Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Salicylalkohol-Derivaten der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 für Wasserstoff oder Methyl, R2 für Alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für den Rest
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steht, wobei Z den Rest Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt, m die Zahl 5 oder 6, X die Reste
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oder -COR3 bedeuten, wobei Rs Hydroxy, niederes Alkoxy oder die Aminogruppe darstellt, und R4 für Wasserstoff oder die Gruppe -CH20H steht.
Die Verbindungen der Formel I, worin X den Rest -COOH bedeutet, können in pharmakologisch akzeptable Salze übergeführt werden. Pharmakologisch akzeptable Salze sind solche mit pharmakologisch akzeptablen Metallkationen, Ammonium- und Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und m obige Bedeutung besitzen und X' die Reste
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oder -COOH bedeutet, der Hydroxymethylierung unterwirft, die dabei entstandenen Verbindungen der Formel ra und rb worin Rr, R2, m und X' obige Bedeutung besitzen, voneinander trennt und a) gegebenenfalls im Falle der Herstellung von Verbindung gen der Formel I, worin X den Rest -COR3 bedeutet, wobei R5 niederes Alkoxy oder die Aminogruppe darstellt, Verbindungen der Formel I', worin X' -COOH bedeutet, nach an sich bekannten Methoden verestert oder in die Amidgruppe überführt oder b) gegebenenfalls im Falle der Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Verbindungen der Formel I,
worin X den Rest -COOH bedeutet, Verbindungen der Formel r, worin X' -COOH bedeutet, mit anorganischen oder organischen Basen behandelt.
Die Hydroxymethylierung erfolgt nach bei der Durchführung einer solchen Reaktion an einem Phenol bekannten Methoden, z. B. in einer Lösung von Verbindungen der Formel II, in wässrigem Alkali bei einem pH-Wert von 6,5 bis 9, gegebenenfalls in Anwesenheit von Natriumborat, wird bei Temperaturen von 0 bis 450 Formaldehyd, vorzugsweise in Form einer 37 /0 wässrigen Lösung, zugegeben. Die Reaktion wird mit Hilfe analytischer Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die entstandenen Verbindungen der Formel ra und I'b werden nach beendeter Reaktion nach an sich bekannten Methoden, z.
B. durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule, getrennt
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II werden hergestellt, indem man 6-Methoxy-ltetralon (Formel III) mit einer Verbindung der Formel 1V, worin R2 obige Bedeutung besitzt und A für Jod, Brom, Chlor, -O-Tosyl oder O-Mesyl steht, umsetzt. Hierbei wird zuerst mit Cyclohexylamin in siedendem Xylol das Imid hergestellt, letzteres wird in Tetrahydrofuran zuerst mit Lithiumdiisopropylamid, dann mit 1,0 bis 1,3 Mol einer Verbindung der Formel IV umgesetzt und das entstandene Produkt mit wässeriger Essigsäure hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel V entsteht. Letzteres wird mit einem komplexen Hydrid, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in Methylenchlorid/Äthanol bei Temperaturen von 0 bis 600 reduziert, wobei eine Verbindung der Formel VI entsteht.
Letzteres wird unter saurer Katalyse zu Verbindungen der Formel VII umgesetzt. Besonders eignet sich die Anwendung katalytischer Mengen von Triphenylphospliinhydrobromid in einer Lösung von Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0 und 280. Die Verbindungen der Formel VII werden hierauf einer Ozonspaltung unterworfen. Hierzu werden sie in einer Lösung von Methylenchlorid bei Temperaturen von - 800 bis - 600 mit ozonhaltigem (1-7 O/o) Sauerstoff behandelt, bis 1 Mol Ozon aufgenommen ist. Nachher wird Zink und Essigsäure zugegeben, das Gemisch unter Rühren auf 250 gebracht, wobei Verbindungen der Formel VIII entstehen.
Letztere werden im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel IX' bei einer Temperatur von - 80 und - 150 in Diglym, Tetrahydrofuran oder Äther als Lösungsmittel mit 1 Mol Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid umgesetzt, im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel IX" unter den obigen Bedingungen mit 1 Mol Methyllithium oder Methylmagnesiumhalid umgesetzt.
Die Verbindungen der Formeln M' und M" werden hierauf mit einem Phosphoniumsalz der Formel X, worin m und X' obige Bedeutung besitzen und Yt für C, Bff oder r steht, umgesetzt, das auf diese Weise erhaltene Kondensat katalytisch hydriert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel XI der Ätherspaltung mit einem Bortrihalogenid unterworfen.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind äusserst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke. Einige dieser Reaktionen sind beispielsweise folgende: eine Uterusstimulierende Wirkung sowie eine Blutdrucksenkung.
Die neuen Verbindungen der Formel I waren am Uterus in vitro in Dosen von 1 bis 10 mg/l wirksam, am Uterus in situ in Dosen von 40 bis 2000 g/kg uteroton und blutdrucksenkend und am Rattenmagenstreifen und Colon in Dosen von 1 bis 100 ,ag wirksam.
Die neuen Verbindungen eignen sich vor allem zur Behandlung der essentiellen Hypertonie, zur Einleitung der Geburt, zur Elimination eines verhaltenen Abortes, zur Schwangerschaftsunterbrechung und zur Mensesinduktion.
Die zu verabreichenden Mengen liegen bei grösseren Säugetieren und beim Menschen in Dosen von 10-500 mg pro Tag je nach Applikationsart.
Die neuen Verbindungen können in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien oder subkutan, intramuskulär oder intravenös.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1 d,1-4-6'-Carboxyhexyl-2-hydroxymethyl-5 3'-hydroxyoctylphçnol
393 mg d, 1-4,6'-Carbohexyl-3,3 -hydroxyoctyl-phenol werden in 2,0 ml 1 N Natronlauge gelöst, mit 0,20 ml 40 0/o Formalin versetzt und 2 Tage unter Stickstoff bei 220 aufbewahrt. Nach Ansäuerung (pH 3,5) mit 1 N Salzsäure wird das Rohprodukt mit Essigester extrahiert. Das durch präparative Schichtchromatographie (Kieselgel, CHCls 95 o/o, CHsOH 3 /0, ACOH 2 /0, HO 1 O/o) erhaltene Titelprodukt hatte 0,59 mal den Rf-Wert des Ausgangsmaterials.
Das 100-mc NMR (CDCls) zeigt 1 H bei 8 6,8 (s); 1 H bei 8 6,6 (s; 2 H ba 8 468 (s); 1 H bei lHbeid4,0 (m); 24 H bei < 3 1,Q3,0 (m); 3 H bei 8 0,9 (m).
Beispiel 2 d, l-2,6-Bis-hydroxymethyl-4,6'7carbohexyl-
5-3'-hydroxyoctylphenol
Aus dem in Beispiel 1 beschriebenen Chromatogramm wird die Titelverbindung mit einem Rf-Wert 0,36 mal Ausgangsmaterial erhalten.
Das 90-mc NMR (CDCl3) zeigt 1 H bei a 6,8 (s); 2 H bei 8 4,86 (s); 2 H bei 8 4,70 (s); 1 H bei 8 4,08 (m); 6 H bei < 32,1-3,0 (m); 18 H bei d 1,Q2,1 (m) und 3 H bei d 0,9 (m).
Das als Ausgangsmaterial verwendete d,1-4,6'-Carbohexyl-3,3-hydroxyoctyl-phenol wird wie folgt hergestellt: a) 6.Methoxy-2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on
Ein Gemisch von 100 g 6-Methoxy-1-tetralon und 120 g Cyclohexylamin in 500 ml Xylol wird unter einem Wasserabscheider gekocht. Nach 22 Stunden wird das Xylol im Vaknum abgedampft. Der kristalline Rückstand wird in 450 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 200 zu einer aus 87,3 g Diisopropylamin, 434 ml 2 M n-Butyllithium/Hexan und 1500 ml Tetrahydrofuran hergestellten Lithium-diisopropylaminlösung gegeben. Jetzt wird noch 130 g 1-Brompentan zugegeben und das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Nach Kühlung auf 50 wird vorsichtig ein Gemisch von 500 g Natriumacetat, 1 Liter Eisessig und .1 Liter Wasser zugegeben und nochmals 90 Minuten gekocht. Es wird mit Benzol extrahiert, die benzolschen Schichten werden- mit 1 N Salzsäure und Wasser gewaschen. Das durch Abdampfen des Benzols erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie von einer kleinen Menge unreagiertem Ausgangsmaterial befreit und aus Petroräther kristallisiert. Smp.
39-400.
b) 6-Methoxy-2-pentyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ol
Eine Lösung von 77,7 g des Produktes (Beispiel la) in 800 ml Methylenchlorid wird unter Rühren zu 22,7 g Natriumborhydrid in 800 ml Äthanol gegeben und das Gemisch 8 Stunden gekocht. Nach Abkühlung wird eine 10 /0 Natriumbitartrat-Lösung zugetropft und auf die übliche Art aufgearbeitet. Das ölige Produkt wird weiterverwendet.
c) 6-Methoxy-2-pentyl-3,4-dihydronaphthalin
Zu einer Lösung von 30,5 g des Produktes (Beispiel lb) in 150 ml Methylenchlorid wird bei 200 0,06 g Triphenylphosphin-hydrobromid zugegeben. Nach 2 Stunden wird die Lösung vom ausgeschiedenen Wasser getrennt, gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Abdampfen des Methylenchlorids erhaltene Rohprodukt wird im Hochva kuum (Badtemperatur 85-900) destilliert und sofort weiterverwendet.
d) 2-3'-Ketooctyl-4-methoxybenzaldehyd
In eine Lösung des Produktes aus dem Beispiel 1c (26,7 g) in 600 ml Methylenchlorid wird bei - 750 so lange ein 3,6 0/0 Ozon enthaltender Sauerstoffstrom geleitet, bis die blaue Farbe des Ozonüberschusses merkbar wird. Dann wird die kalte Lösung zu einem Gemisch von 50 g Zink und 150 ml Eisessig gegeben und unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht. Nach Filtrierung wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getroeknet und eingedampft, wobei das Titelprodukt als öl erhalten wird.
e) 2-3'-Hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyd
Eine Lösung des Produktes aus Beispiel 1d (27,4 g) in
400 ml Tetrahydrofuran wird bei - 700 mit 18,25 g Lithium tri-t-butoxyaluminiumhydrid versetzt und nach 2 Stunden
Rühren bei dieser Temperatur langsam (8 Stunden) auf Zim mertemperatur gebracht. Nach Zugabe von 6 ml Wasser und
25 g Natriumsulfat werden die Festsubstanzen entfernt und die organische Lösung zur Trockne gedampft. Der Rück stand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei das ölige Produkt mit Benzol in reiner Form eluiert werden kann.
f) d, 1-1-6'-Carboxyhexyl-2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzol
Zu einer Natrium-methylsulfinyllösung, hergestellt aus
9,3 g Natriumhydrid und 300 ml Dimethylsulfoxid, wird 85 g 6-Carboxyhexyl-triphenylphosphoniumbromid gegeben.
Die so erhaltene rote Ylidlösung wird bei 10-150 zu einer
Lösung von 21,40 g 2-3'-Hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyd in 20 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Nach 2t/2 Stunden bei
220 werden 1,3 Liter Äther und 2 Liter Wasser zugefügt, die Ätherschicht nach Ansäuerung mit 2 N Salzsäure getrennt und aufgearbeitet. Das Zwischenprodukt (cis/trans ungesättigten
Säuren) wird in 250 ml Eisessig gelöst und in Anwesenheit von 3 g Palladium/Kohle bei 500 und einem Wasserstoffdruck von etwa 3 atü hydriert. Nach Aufnahme von einem Squi- valent des Wasserstoffes wird filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatogra phie gereinigt.
g) d,1-4-6'-Carbohexyl-3-3'-hydroxyoctyl-phenol
Zu einer Lösung von 2,32 g d,1-1-6'-Carbohexyl-2,3' hydroxyoctyl-4-methoxybenzol in 80 ml Methylenchlorid wird bei - 700 2,0 ml Bortribromid in 25 ml Methylenchlorid gegeben; dann wurde die Temperatur innerhalb 2 Stunden allmählich auf 0 erhöht. Eis wurde nun zugegeben, die or ganische Schicht gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das so erhaltene Rohprodukt wird an einer Kieselgelsäule gereinigt.
Beispiel 3 d,1-4-6'-Carboxyhexyl-2-hydroxymethyl-5-3'-p-fluorphe nyl-3'-hydroxypentyl-phenol und d,1-2,6-Bis-hydroxyme- thyl-4-6'-carboxyhexyl-5-3'-p-fluorphenyl-3'-hydroxypen tylphenol
Die Titelverbindungen werden analog Beispiel 1 und 2 hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Fluorphen äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on wird ana log Beispiel la hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Fluorphen äthyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin1on wird ana log Beispiel 1b hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Fluorphen äthyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin wird analog Beispiel
1c hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-3'-Keto-5'-p nuorphenylpentyl-4-methoxybenzaldehyd wird analog Bei spiel 1d hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-3'-Hydroxy 5 -p-fluorphenylpentyl-4-methoxybenzaldehyd wird analog Beispiel le hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete d,1-4-6'-Carboxy hexyl-2-5'-p-fluorphenyl-3'-hydroxypentyl-4'-methoxybenzol wird analog Beispiel 1f hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete d,1-4-6'-Carboxyphenyl-3-5'-p-fluorphenyl-3'-hydroxypentyl-phenol wird analog Beispiel 1g hergestellt.
The invention relates to a process for the preparation of new salicyl alcohol derivatives of the formula I (see formula sheet), in which R1 is hydrogen or methyl, R2 is alkyl having 5 to 8 carbon atoms or the remainder
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where Z represents the radical hydrogen, fluorine or chlorine, m the number 5 or 6, X the radicals
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or -COR3, where Rs is hydroxy, lower alkoxy or the amino group, and R4 is hydrogen or the group -CH20H.
The compounds of the formula I in which X is the radical -COOH can be converted into pharmacologically acceptable salts. Pharmacologically acceptable salts are those with pharmacologically acceptable metal cations, ammonium and amine cations or quaternary ammonium cations.
According to the invention, compounds of the formula I are obtained by adding compounds of the formula II in which R1, R2 and m are as defined above and X 'is the radicals
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or -COOH, which subjects to hydroxymethylation, separates the resulting compounds of the formula ra and rb in which Rr, R2, m and X 'have the above meaning and a) optionally in the case of the preparation of compounds of the formula I in which X denotes the radical -COR3, where R5 denotes lower alkoxy or the amino group, compounds of the formula I 'in which X' denotes -COOH, esterified according to methods known per se or converted into the amide group or b) optionally in the case of the preparation of pharmaceutically acceptable ones Salts of compounds of formula I,
in which X is the radical -COOH, compounds of the formula r in which X 'is -COOH, treated with inorganic or organic bases.
The hydroxymethylation is carried out according to methods known in carrying out such a reaction on a phenol, e.g. B. in a solution of compounds of the formula II, in aqueous alkali at a pH of 6.5 to 9, optionally in the presence of sodium borate, formaldehyde is used at temperatures of 0 to 450, preferably in the form of a 37/0 aqueous solution , admitted. The reaction is followed with the aid of analytical thin-layer chromatography. The resulting compounds of the formula ra and I'b are after the reaction has ended by methods known per se, for.
B. separated by chromatography on a silica gel column
The compounds of the formula II used as starting material are prepared by reacting 6-methoxy-tetralone (formula III) with a compound of the formula IV, in which R2 has the above meaning and A stands for iodine, bromine, chlorine, -O-tosyl or O- Mesyl stands, implements. Here, the imide is first prepared with cyclohexylamine in boiling xylene, the latter is first reacted in tetrahydrofuran with lithium diisopropylamide, then with 1.0 to 1.3 mol of a compound of the formula IV and the resulting product is hydrolyzed with aqueous acetic acid, a compound of the formula V arises. The latter is reduced with a complex hydride, preferably with sodium borohydride in methylene chloride / ethanol at temperatures from 0 to 600, a compound of the formula VI being formed.
The latter is converted to compounds of the formula VII under acid catalysis. The use of catalytic amounts of triphenylphosphine hydrobromide in a solution of methylene chloride at temperatures between 0 and 280 is particularly suitable. The compounds of the formula VII are then subjected to ozone decomposition. For this purpose, they are treated with ozone-containing (1-7 O / o) oxygen in a solution of methylene chloride at temperatures of -800 to -600 until 1 mole of ozone is absorbed. Then zinc and acetic acid are added and the mixture is brought to 250 with stirring, forming compounds of the formula VIII.
In the case of the preparation of compounds of the formula IX ', the latter are reacted with 1 mol of lithium tri-t-butoxyaluminum hydride at a temperature of - 80 and - 150 in diglyme, tetrahydrofuran or ether as the solvent, in the case of the preparation of compounds of the formula IX "reacted under the above conditions with 1 mol of methyllithium or methylmagnesium halide.
The compounds of the formulas M 'and M "are then reacted with a phosphonium salt of the formula X, in which m and X' have the above meaning and Yt is C, Bff or r, and the condensate obtained in this way is catalytically hydrogenated and the condensate thus obtained Compounds of the formula XI are subjected to ether cleavage with a boron trihalide.
The new compounds of the formula I are extremely effective in generating various biological reactions and are therefore suitable for pharmacological purposes. Some of these reactions are, for example: a uterine-stimulating effect and a decrease in blood pressure.
The new compounds of formula I were effective on the uterus in vitro in doses of 1 to 10 mg / l, on the uterus in situ in doses of 40 to 2000 g / kg uterotonic and hypotensive and on the rat stomach strip and colon in doses of 1 to 100, ag effective.
The new compounds are particularly suitable for the treatment of essential hypertension, for inducing childbirth, for eliminating a restrained abortion, for interrupting pregnancy and for inducing menses.
The amounts to be administered are in larger mammals and in humans in doses of 10-500 mg per day depending on the type of application.
The new compounds can be administered in various dosage forms, for example orally in the form of tablets, capsules or liquids, rectally in the form of suppositories or subcutaneously, intramuscularly or intravenously.
The new compounds can be administered as medicaments in a suitable drug form with pharmacologically inert adjuvants.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
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Example 1 d, 1-4-6'-Carboxyhexyl-2-hydroxymethyl-5 3'-hydroxyoctylphenol
393 mg of d, 1-4,6'-carbohexyl-3,3-hydroxyoctyl-phenol are dissolved in 2.0 ml of 1N sodium hydroxide solution, 0.20 ml of 40% formalin are added and the mixture is stored under nitrogen at 220 for 2 days . After acidification (pH 3.5) with 1 N hydrochloric acid, the crude product is extracted with ethyl acetate. The title product obtained by preparative layer chromatography (silica gel, CHCls 95 o / o, CHsOH 3/0, ACOH 2/0, HO 1 O / o) had 0.59 times the Rf value of the starting material.
The 100 mc NMR (CDCls) shows 1 H at 8 6.8 (s); 1 H at 8 6.6 (s; 2 H ba 8 468 (s); 1 H at 1H both 4.0 (m); 24 H at <3 1, Q3.0 (m); 3 H at 8 0.9 (m).
Example 2 d, l-2,6-bis-hydroxymethyl-4,6'7carbohexyl-
5-3'-hydroxyoctylphenol
From the chromatogram described in Example 1, the title compound is obtained with an Rf value of 0.36 times the starting material.
The 90-mc NMR (CDCl3) shows 1 H at a 6.8 (s); 2 H at 8 4.86 (s); 2H at 8 4.70 (s); 1 H at 8 4.08 (m); 6 H at <32.1-3.0 (m); 18 H for d 1, Q2.1 (m) and 3 H for d 0.9 (m).
The d, 1-4,6'-carbohexyl-3,3-hydroxyoctyl-phenol used as starting material is prepared as follows: a) 6.Methoxy-2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-one
A mixture of 100 g of 6-methoxy-1-tetralone and 120 g of cyclohexylamine in 500 ml of xylene is boiled under a water separator. After 22 hours the xylene is evaporated in vacuo. The crystalline residue is dissolved in 450 ml of tetrahydrofuran and added at 200 to a lithium diisopropylamine solution prepared from 87.3 g of diisopropylamine, 434 ml of 2M n-butyllithium / hexane and 1500 ml of tetrahydrofuran. 130 g of 1-bromopentane are now added and the mixture is refluxed for 90 minutes.
After cooling to 50, a mixture of 500 g of sodium acetate, 1 liter of glacial acetic acid and 1 liter of water is carefully added and the mixture is boiled for another 90 minutes. It is extracted with benzene, the benzene layers are washed with 1N hydrochloric acid and water. The crude product obtained by evaporating off the benzene is freed from a small amount of unreacted starting material by column chromatography and crystallized from petroleum ether. M.p.
39-400.
b) 6-methoxy-2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol
A solution of 77.7 g of the product (Example la) in 800 ml of methylene chloride is added with stirring to 22.7 g of sodium borohydride in 800 ml of ethanol and the mixture is boiled for 8 hours. After cooling, a 10/0 sodium bitartrate solution is added dropwise and worked up in the usual way. The oily product is used further.
c) 6-methoxy-2-pentyl-3,4-dihydronaphthalene
To a solution of 30.5 g of the product (Example Ib) in 150 ml of methylene chloride, 0.06 g of triphenylphosphine hydrobromide is added at 200. After 2 hours the solution is separated from the precipitated water, washed and dried over sodium sulfate. The crude product obtained after evaporation of the methylene chloride is distilled in a high vacuum (bath temperature 85-900) and used immediately.
d) 2-3'-ketooctyl-4-methoxybenzaldehyde
In a solution of the product from Example 1c (26.7 g) in 600 ml of methylene chloride, an oxygen stream containing 3.6% of ozone is passed at -750 until the blue color of the excess ozone is noticeable. The cold solution is then added to a mixture of 50 g of zinc and 150 ml of glacial acetic acid and brought to room temperature with stirring. After filtration, the solution is washed with water, dried and evaporated to give the title product as an oil.
e) 2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyde
A solution of the product from Example 1d (27.4 g) in
400 ml of tetrahydrofuran are mixed with 18.25 g of lithium tri-t-butoxyaluminum hydride at - 700 and after 2 hours
Stir at this temperature slowly (8 hours) brought to room temperature. After adding 6 ml of water and
The solid substances are removed from 25 g of sodium sulfate and the organic solution is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on a silica gel column, and the oily product can be eluted in pure form with benzene.
f) d, 1-1-6'-carboxyhexyl-2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzene
To a sodium methylsulfinyl solution made from
9.3 g of sodium hydride and 300 ml of dimethyl sulfoxide, 85 g of 6-carboxyhexyl triphenylphosphonium bromide are added.
The red ylide solution thus obtained becomes one at 10-150
Given a solution of 21.40 g of 2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyde in 20 ml of dimethyl sulfoxide. After 2t / 2 hours at
220 1.3 liters of ether and 2 liters of water are added, the ether layer separated after acidification with 2N hydrochloric acid and worked up. The intermediate (cis / trans unsaturated
Acids) is dissolved in 250 ml of glacial acetic acid and hydrogenated in the presence of 3 g of palladium / carbon at 500 and a hydrogen pressure of about 3 atm. After taking up one equivalent of the hydrogen, it is filtered and evaporated. The crude product obtained in this way is purified by silica gel chromatography.
g) d, 1-4-6'-carbohexyl-3-3'-hydroxyoctyl-phenol
To a solution of 2.32 g of d, 1-1-6'-carbohexyl-2,3 'hydroxyoctyl-4-methoxybenzene in 80 ml of methylene chloride, 2.0 ml of boron tribromide in 25 ml of methylene chloride is added at - 700; then the temperature was gradually increased to 0 over 2 hours. Ice was then added, the organic layer washed, dried and evaporated.
The crude product obtained in this way is purified on a silica gel column.
Example 3 d, 1-4-6'-carboxyhexyl-2-hydroxymethyl-5-3'-p-fluorophenyl-3'-hydroxypentyl-phenol and d, 1-2,6-bis-hydroxymethyl-4- 6'-carboxyhexyl-5-3'-p-fluorophenyl-3'-hydroxyphenol
The title compounds are prepared analogously to Examples 1 and 2.
The 2-p-fluorophen used as starting material ethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-one is prepared analogously to Example la.
The 2-p-fluorophen used as starting material ethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin1on is prepared analogously to Example 1b.
The 2-p-fluorophen used as starting material ethyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalene is analogous to the example
1c produced.
The 2-3'-keto-5'-p-nuophenylpentyl-4-methoxybenzaldehyde used as starting material is prepared analogously to Example 1d.
The 2-3'-hydroxy 5-p-fluorophenylpentyl-4-methoxybenzaldehyde used as starting material is prepared analogously to Example le.
The d, 1-4-6'-carboxyhexyl-2-5'-p-fluorophenyl-3'-hydroxypentyl-4'-methoxybenzene used as starting material is prepared analogously to Example 1f.
The d, 1-4-6'-carboxyphenyl-3-5'-p-fluorophenyl-3'-hydroxypentyl-phenol used as starting material is prepared analogously to Example 1g.