Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Methoxybenzolderivaten der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 für Wasserstoff oder Methyl, R2 für Alkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für den Rest
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steht, wobei Z den Rest Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt, m die Zahl 5 oder 6 und X die Reste
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oder -COR3 bedeuten, wobei R3 Hydroxy, niederes Alkoxy oder die Aminogruppe darstellt.
Die Verbindungen der Formel I, worin X den Rest -COOH bedeutet, können in pharmakologisch akzeptable Salze übergeführt werden. Pharmakologisch akzeptable Salze sind solche mit pharmakologisch akzeptablen Metallkationen, Ammonium- und Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit einem Phosphoniumsalz der Formel III, worin m obige Bedeutung besitzt und X' die Reste
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oder -COOH bedeutet und Y für C1-, Br oder J- steht, umsetzt, das so erhaltene Kondensat katalytisch hydriert, und gegebenenfalls im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel, worin X den Rest -COR3 bedeutet, wobei R3 niederes Alkoxy oder die Aminogruppe darstellt, Verbindungen der Formel I', worin R1, R2 und m obige Bedeutung besitzen und X' den Rest -CO OH bedeutet,
nach an sich bekannten Methoden verestert oder in die Amidgruppe überführt und gegebenenfalls im Falle der Herstellung von pharmazeutisch akzeptablen Salzen von Verbindungen der Formel I, worin X den Rest -COOH bedeutet, mit anorganischen oder organischen Basen behandelt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit einem Phosphoniumsalz der Formel III erfolgt nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Wittig-Reaktion, vorzugsweise in Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 10 und 50 C, die Hydrierung des so erhaltenen Kondensates erfolgt vorzugsweise katalytisch mit Palladium auf Kohle oder Bariumkarbonat bei Temperaturen zwischen 10 und 50 C und bei 1 bis 10 atü.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formel II werden hergestellt, indem man 6-Methoxy-1-tetra
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lon (Formel IV) mit einer Verbindung der Formel V, worin R2 obige Bedeutung besitzt, und A für Jod, Brom, Chlor, -O- Tosyl oder O-Mesyl steht, umsetzt. Hierbei wird zuerst mit Cyclohexylamin in siedendem Xylol das Imid hergestellt, letzteres wird in Tetrahydrofuran zuerst mit Lithiumdiisopropylamid, dann mit 1,0 bis 1,3 Mol einer Verbindung der Formel V umgesetzt und das entstandene Produkt mit .wässriger Essigsäure hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel VI entsteht. Letzteres wird mit einem komplexen Hydrid, vorzugsweise Natriumborhydrid in Methylenchlorid/Äthanol bei einer Temperatur von 0 bis 60 C reduziert, wobei eine Verbindung der Formel VII entsteht.
Letzteres wird unter saurer Katalyse zu Verbindungen der Formel III umgesetzt. Besonders eignet sich die Anwendung katalytischer Mengen von Triphenylphosphinhydrobromid in einer Lösung von Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen 0 und 28 C. Die Verbindungen der Formel VIII werden hierauf einer Ozonspaltung unterworfen. Hierzu werden sie in einer Lösung von Methylenchlorid bei Temperaturen von -80 bis -60" C mit ozonhaltigem (1-7 %) Sauerstoff behandelt, bis 1 Mol Ozon aufgenommen ist. Nachher wird Zink und Essigsäure zugegeben, das Gemisch unter Rühren auf 25" C gebracht, wobei Verbindungen der Formel IX entstehen.
Letztere werden im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel II' bei einer Temperatur von -80 und 150 C in Diglym, Tetrahydrofuran oder Äther als Lösungsmittel mit 1 Mol Lithium-tri-t-butoxyaluminiumhydrid umgesetzt, im Falle der Herstellung von Verbindungen der Formel II" unter den obigen Bedingungen mit 1 Mol Methyllithium oder Methylmagnesiumhalid umgesetzt.
Die neuen aromatischen Verbindungen der Formel I sind äusserst wirksam in der Erzeugung verschiedener biologischer Reaktionen und eignen sich daher für pharmakologische Zwecke. Einige dieser Reaktionen sind beispielsweise folgende: eine Uterus-stimulierende Wirkung sowie eine Blutdrucksenkung.
Die neuen aromatischen Verbindungen der Formel I waren am Uterus in vitro in Dosen von 1 bis 10 mg/l wirksam, am Uterus in situ in Dosen von 40 bis 2000 LLg/kg uteroton und blutdrucksenkend und am Rattenmagenstreifen und Colon in Dosen von 1 bis 100,g wirksam.
Die neuen aromatischen Verbindungen eignen sich vor allem zur Behandlung der essentiellen Hypertonie, zur Einleitung der Geburt, zur Elimination eines verhaltenen Abortes, zur Schwangerschaftsunterbrechung und zur Mensesinduktion.
Die zu verabreichenden Mengen liegen bei grösseren Säugetieren und beim Menschen in Dosen von 10-500 mg pro Tag je nach Applikationsart.
Die neuen Verbindungen können in verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, beispielsweise oral in Form von Tabletten, Kapseln oder Flüssigkeiten, rektal in Form von Suppositorien oder subkutan, intramuskulär oder intravenös.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1 d,l- 1 -6'-Carboxyhexyl-2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzol
Zu einer Natrium-methylsulfinyllösung, hergestellt aus 9,3 g Natriumhydrid und 300 ml Dimethylsulfoxid, wird 85 g 6-Carboxyhexyl-triphenylphosphoniumbromid gegeben. Die so erhaltene rote Ylidlösung wird bei 10-15" zu einer Lösung von 21,40 g 2-3'-Hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyd in 20 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Nach 2 l/2 Stunden bei 22 werden 1,3 Liter Äther und 2 Liter Wasser zugefügt, die Ätherschicht nach Ansäuerung mit 2n Salzsäure getrennt und aufgearbeitet. Das Zwischenprodukt (cis/trans ungesättigten Säuren) wird in 250 ml Eisessig gelöst und in Anwesenheit von 3 g Palladium/Kohle bei 50 und einem Wasserstoffdruck von etwa 3 atü hydriert.
Nach Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff wird filtriert und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt: Rf= 0,465 (MN Polygramo Kieselgelplatte, neutral, Toluol/ Aceton/Eisessig 75 :24,5:0,5).
Das 100 mc NMR-Spektrum (CDCls) zeigte, 3 H bei 6,6-7,1(m); 3 Hbeiö 3,77 (s); 6 H bei ö 2,2-2,9 (m); 18 H bei Ï 1,1-2,0 (m) und 3 H bei 6 0,9 (m).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-3'-Hydroxyoctyl4-methoxybenzaldehyd wird wie folgt hergestellt: a) 6-Methoxy-2-pentyl- 1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalin- 1 -on
Ein Gemisch von 100 g 6-Methoxy-1-tetralon und 120 g Cyclohexylamin in 500 ml Xylol wird unter einem Wasserabscheider gekocht. Nach 22 Stunden wird das Xylol im Vakuum abgedampft. Der kristalline Rückstand wird in 450 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 20 zu einer aus 87,3 g Diisopropylamin, 434 ml 2m n-Butyllithium/Hexan und 1500 ml Tetrahydrofuran hergestellten Lithium-diisopropylaminlösung gegeben. Jetzt wird noch 130 g 1-Brompentan zugegeben und das Gemisch 90 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Nach Kühlung auf 5" wird vorsichtig ein Gemisch von 500 g Natriumacetat, 1 Liter Eisessig und 1 Liter Wasser zugegeben und nochmals 90 Minuten gekocht. Es wird mit Benzol extrahiert, die benzolschen Schichten werden mit in Salzsäure und Wasser gewaschen. Das durch Abdampfen des Benzols erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie von einer kleinen Menge unreagiertem Ausgangsmaterial befreit und aus Petroläther kristallisiert. Smp. 49-40.
b) 6-Methoxy-2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- 1-ol
Eine Lösung von 77,7 g des Produktes (Beispiel la) in 800 ml Methylenchlorid wird unter Rühren zu 22,7 g Natriumborhydrid in 800 ml Äthanol gegeben und das Gemisch 8 Stunden gekocht. Nach Abkühlung wird eine 10% Natriumbitartarat-Lösung zugetropft und auf die übliche Art aufgearbeitet. Das ölige Produkt wird weiterverwendet.
c) 6-Methoxy-2-pentyl-3 ,4-dihydronaphthalin
Zu einer Lösung von 30,5 g des Produktes (Beispiel lb) in 150 ml Methylenchlorid wird bei 20 0,06 g Triphenylphosphin-hydrobromid zugegeben. Nach 2 Stunden wird die Lösung vom ausgeschiedenen Wasser getrennt, gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Abdampfen des Methylenchlorids erhaltene Rohprodukt wird im Hochvakuum (Badtemperatur 85-90") destilliert und sofort weiterverwendet.
d) 2-3'-Ketooctyl-4-methoxybenzaldehyd
In eine Lösung des Produktes aus dem Beispiel 1c (26,7 g) in 600 ml Methylenchlorid wird bei -75" so lange ein 3,6 % Ozon enthaltender Sauerstoffstrom geleitet, bis die blaue Farbe des Ozonüberschusses merkbar wird. Dann wird die kalte Lösung zu einem Gemisch von 50 g Zink und 150 ml Eisessig gegeben und unter Rühren auf Raumtemperatur gebracht. Nach Filtrierung wird die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei das Titelprodukt als Ö1 erhalten wird.
e) 2-3'-Hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyd
Eine Lösung des Produktes aus Beispiel 1d (27,4 g) in 400 ml Tetrahydrofuran wird bei -70" mit 18,25 g Lithiumtri-t-butoxyaluminiumhydrid versetzt und nach 2 Stunden Rühren bei dieser Temperatur langsam (8 Stunden) auf Zimmertemperatur gebracht. Nach Zugabe von 6 ml Wasser und 25 g Natriumsulfat werden die Festsubstanzen entfernt und die organische Lösung zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei das ölige Produkt mit Benzol in reiner Form eluiert werden kann.
Beispiel 2 1-6' -Carboxyhexyl-2-5 -p-fluorphenyl-3 -hydroxypentyl-
4' -methoxybenzol
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Fluorphenäthyl 6-methoxy- 1,2,3 ,4-tetrahydronaphthalin-1-on wird analog Beispiel la hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Fluorphenäthyl 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on wird analog Beispiel 1b hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-p-Fluorphenäthyl6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin wird analog Beispiel 1c hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-3'-Keto-5'-p fluorphenylpentyl-4-methoxybenzaldehyd wird analog Beispiel 1d hergestellt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-3'-Hydroxy-5 p-fluorphenylpentyl-4-methoxybenzaldehyd wird analog Beispiel le hergestellt.
Beispiel 3 d,l- 1-5'-5"-Tetrazolylpentyl-2-3'-hydroxy-3' methyloctyl-4-methoxybenzol
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 hergestellt.
The invention relates to a process for the preparation of new methoxybenzene derivatives of the formula I (see formula sheet), in which R1 is hydrogen or methyl, R2 is alkyl having 5 to 8 carbon atoms or the remainder
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where Z represents the radical hydrogen, fluorine or chlorine, m the number 5 or 6 and X the radicals
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or -COR3, where R3 is hydroxy, lower alkoxy or the amino group.
The compounds of the formula I in which X is the radical -COOH can be converted into pharmacologically acceptable salts. Pharmacologically acceptable salts are those with pharmacologically acceptable metal cations, ammonium and amine cations or quaternary ammonium cations.
According to the invention, compounds of the formula I are obtained by combining compounds of the formula II in which R1 and R2 have the above meaning with a phosphonium salt of the formula III in which m has the above meaning and X 'is the radicals
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or -COOH and Y is C1-, Br or J-, is converted, the condensate thus obtained is catalytically hydrogenated, and optionally in the case of the preparation of compounds of the formula in which X is the radical -COR3, where R3 is lower alkoxy or the Represents amino group, compounds of the formula I ', in which R1, R2 and m have the above meaning and X' denotes the radical -CO OH,
esterified by methods known per se or converted into the amide group and, if appropriate, treated with inorganic or organic bases in the case of the preparation of pharmaceutically acceptable salts of compounds of the formula I in which X is the radical -COOH.
The reaction of compounds of the formula II with a phosphonium salt of the formula III takes place according to methods known per se, for example by Wittig reaction, preferably in dimethyl sulfoxide at temperatures between 10 and 50 ° C., the hydrogenation of the condensate thus obtained is preferably carried out catalytically with palladium on carbon or barium carbonate at temperatures between 10 and 50 C and at 1 to 10 atm.
The compounds of formula II used as starting material are prepared by adding 6-methoxy-1-tetra
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ion (formula IV) with a compound of formula V in which R2 has the above meaning and A represents iodine, bromine, chlorine, -O-tosyl or O-mesyl. Here, the imide is first prepared with cyclohexylamine in boiling xylene, the latter is first reacted in tetrahydrofuran with lithium diisopropylamide, then with 1.0 to 1.3 mol of a compound of the formula V and the product formed is hydrolyzed with .aqueous acetic acid, a compound of the Formula VI is created. The latter is reduced with a complex hydride, preferably sodium borohydride in methylene chloride / ethanol at a temperature of 0 to 60 ° C., a compound of the formula VII being formed.
The latter is converted to compounds of the formula III under acid catalysis. The use of catalytic amounts of triphenylphosphine hydrobromide in a solution of methylene chloride at temperatures between 0 and 28 C. The compounds of the formula VIII are then subjected to ozone splitting. To do this, they are treated with ozone-containing (1-7%) oxygen in a solution of methylene chloride at temperatures of -80 to -60 "C until 1 mole of ozone has been absorbed. Zinc and acetic acid are then added, the mixture to 25" C brought, whereby compounds of the formula IX arise.
In the case of the preparation of compounds of the formula II ', the latter are reacted with 1 mol of lithium tri-t-butoxyaluminum hydride at a temperature of -80 and 150 ° C. in diglyme, tetrahydrofuran or ether as the solvent, in the case of the preparation of compounds of the formula II "reacted under the above conditions with 1 mol of methyllithium or methylmagnesium halide.
The new aromatic compounds of the formula I are extremely effective in generating various biological reactions and are therefore suitable for pharmacological purposes. Some of these reactions are, for example, a uterus-stimulating effect and a decrease in blood pressure.
The new aromatic compounds of formula I were effective on the uterus in vitro in doses of 1 to 10 mg / l, on the uterus in situ in doses of 40 to 2000 LLg / kg uterotonic and antihypertensive and on the rat stomach strip and colon in doses of 1 to 100 , g effective.
The new aromatic compounds are particularly suitable for the treatment of essential hypertension, for inducing childbirth, for eliminating a restrained abortion, for interrupting pregnancy and for inducing menses.
The amounts to be administered are in larger mammals and in humans in doses of 10-500 mg per day depending on the type of application.
The new compounds can be administered in various dosage forms, for example orally in the form of tablets, capsules or liquids, rectally in the form of suppositories or subcutaneously, intramuscularly or intravenously.
The new compounds can be administered as medicaments in a suitable drug form with pharmacologically inert adjuvants.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius.
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Example 1 d, 1-16'-carboxyhexyl-2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzene
85 g of 6-carboxyhexyl triphenylphosphonium bromide are added to a sodium methylsulfinyl solution prepared from 9.3 g of sodium hydride and 300 ml of dimethyl sulfoxide. The red ylide solution thus obtained is added at 10-15 "to a solution of 21.40 g of 2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyde in 20 ml of dimethyl sulfoxide. After 2 1/2 hours at 22, 1.3 liters of ether and 2 liters of water are added, the ether layer is separated after acidification with 2N hydrochloric acid and worked up. The intermediate product (cis / trans unsaturated acids) is dissolved in 250 ml of glacial acetic acid and hydrogenated in the presence of 3 g of palladium / carbon at 50 and a hydrogen pressure of about 3 atmospheres .
After taking up one equivalent of hydrogen, it is filtered and evaporated. The crude product thus obtained is purified by silica gel chromatography: Rf = 0.465 (MN Polygramo silica gel plate, neutral, toluene / acetone / glacial acetic acid 75: 24.5: 0.5).
The 100 mc NMR spectrum (CDCls) showed 3 H at 6.6-7.1 (m); 3 Hbeiö 3.77 (s); 6 H at δ 2.2-2.9 (m); 18 H at Ï 1.1-2.0 (m) and 3 H at 6 0.9 (m).
The 2-3'-hydroxyoctyl4-methoxybenzaldehyde used as starting material is prepared as follows: a) 6-methoxy-2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-one
A mixture of 100 g of 6-methoxy-1-tetralone and 120 g of cyclohexylamine in 500 ml of xylene is boiled under a water separator. After 22 hours the xylene is evaporated off in vacuo. The crystalline residue is dissolved in 450 ml of tetrahydrofuran and added at 20 to a lithium diisopropylamine solution prepared from 87.3 g of diisopropylamine, 434 ml of 2M n-butyllithium / hexane and 1500 ml of tetrahydrofuran. 130 g of 1-bromopentane are now added and the mixture is refluxed for 90 minutes.
After cooling to 5 ", a mixture of 500 g of sodium acetate, 1 liter of glacial acetic acid and 1 liter of water is carefully added and the mixture is boiled for another 90 minutes. It is extracted with benzene, the benzene layers are washed with hydrochloric acid and water. This is done by evaporating the benzene The crude product obtained is freed from a small amount of unreacted starting material by column chromatography and crystallized from petroleum ether, mp 49-40.
b) 6-methoxy-2-pentyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol
A solution of 77.7 g of the product (Example la) in 800 ml of methylene chloride is added with stirring to 22.7 g of sodium borohydride in 800 ml of ethanol and the mixture is boiled for 8 hours. After cooling, a 10% sodium bitartarate solution is added dropwise and worked up in the usual way. The oily product is used further.
c) 6-methoxy-2-pentyl-3, 4-dihydronaphthalene
To a solution of 30.5 g of the product (Example Ib) in 150 ml of methylene chloride, 0.06 g of triphenylphosphine hydrobromide is added at 20. After 2 hours the solution is separated from the precipitated water, washed and dried over sodium sulfate. The crude product obtained after evaporation of the methylene chloride is distilled in a high vacuum (bath temperature 85-90 ") and used immediately.
d) 2-3'-ketooctyl-4-methoxybenzaldehyde
A stream of oxygen containing 3.6% ozone is passed into a solution of the product from Example 1c (26.7 g) in 600 ml of methylene chloride at -75 "until the blue color of the excess ozone is noticeable. Then the cold solution added to a mixture of 50 g of zinc and 150 ml of glacial acetic acid and brought to room temperature with stirring.After filtration, the solution is washed with water, dried and evaporated to give the title product as an oil.
e) 2-3'-hydroxyoctyl-4-methoxybenzaldehyde
A solution of the product from Example 1d (27.4 g) in 400 ml of tetrahydrofuran is mixed with 18.25 g of lithium tri-t-butoxyaluminum hydride at -70 "and, after stirring for 2 hours at this temperature, slowly (8 hours) brought to room temperature. After adding 6 ml of water and 25 g of sodium sulfate, the solid substances are removed, the organic solution is evaporated to dryness and the residue is chromatographed on a silica gel column, whereby the oily product can be eluted in pure form with benzene.
Example 2 1-6 '-carboxyhexyl-2-5 -p-fluorophenyl-3-hydroxypentyl-
4'-methoxybenzene
The title compound is prepared analogously to Example 1.
The 2-p-fluorophenethyl 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-one used as starting material is prepared analogously to Example 1a.
The 2-p-fluorophenethyl 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-one used as starting material is prepared analogously to Example 1b.
The 2-p-fluorophenethyl6-methoxy-3,4-dihydronaphthalene used as the starting material is prepared analogously to Example 1c.
The 2-3'-keto-5'-p fluorophenylpentyl-4-methoxybenzaldehyde used as starting material is prepared analogously to Example 1d.
The 2-3'-hydroxy-5-p-fluorophenylpentyl-4-methoxybenzaldehyde used as starting material is prepared analogously to Example le.
Example 3 d, 1-5'-5 "-Tetrazolylpentyl-2-3'-hydroxy-3 'methyloctyl-4-methoxybenzene
The title compound is prepared analogously to Example 1.