Claims (1)
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 C, 1-Alkyl oder C23 Alkenyl und R3 Ci- Alkyl bedeuten, Z ein an eines der Ringstickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom darstellt und n=O oder 1 ist, und von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.
The present invention relates to a process for the preparation of new benzylpyrimidines of the general formula
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where R1 and R2 are C1-alkyl or C23-alkenyl and R3 are C1-alkyl, Z is an oxygen atom bonded to one of the ring nitrogen atoms and n = O or 1, and of acid addition salts of such compounds.
Beispiele von Cl-Alkylresten, die geradkettig oder verzweigt sein können, sind Methyl, Äthyl und Propyl. Allyl ist ein Beisniel für eine C, -Alkenvlprunne.
Examples of C1-alkyl radicals, which can be straight-chain or branched, are methyl, ethyl and propyl. Allyl is an example of a C, alkene nucleus.
Eine im Rahmen der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, in denen R1 und R2 Alkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, darstellen.
A subgroup of compounds of the formula I which is particularly preferred in the context of the present invention are those in which R1 and R2 are alkyl, in particular methyl or ethyl.
Die Benzylpyrimidine der Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der Formel
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in der R1, R2, Z und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, die Carbonylgruppe zur Hydroxymethylengruppe reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
The benzylpyrimidines of the formula I and their salts are obtained according to the invention by adding a compound of the formula
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in which R1, R2, Z and n have the meanings given above, the carbonyl group is reduced to the hydroxymethylene group and a base obtained is optionally converted into an acid addition salt.
Die Reduktion der Carbonylgruppe kann mittels komplexer Metallhydnde, wie NaB, in wässrigem Alkanol erfolgen.
The reduction of the carbonyl group can be carried out using complex metal hydrates, such as NaB, in aqueous alkanol.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder m folgenden beschrieben sind, in Analogie zu den nachstehend angegebenen Methoden hergestellt werden.
Unless they are known or are described below, the starting materials can be prepared in analogy to the methods given below.
Für die Herstellung von Säureadditionssalzen, insbesondere von in pharmazeutischen Präparaten brauchbaren Salzen, kommen die üblicherweise für diesen Zweck verwendeten anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Methanolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., in Betracht.
For the production of acid addition salts, especially salts that can be used in pharmaceutical preparations, the inorganic acids usually used for this purpose, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., or organic acids, such as formic acid, acetic acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, maleic acid, Fumaric acid, tartaric acid, methanol sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., into consideration.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind antibakteriell wirksam. Sie hemmen die bakterielle Dihydrofolat Reduktase und potenzieren die antibakterielle Wirkung von Sulfonamiden, wie z. B. Sulfisoxazol, Sulfadimethoxin, Sulfamethoxazol, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin, 2 Sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidin oder Sulfachinoxalin, Sulfadiazin, Sulfamonomethoxin, Isosulfisoxazol und anderen Inhibitoren für Enzyme, die an der Folsäurebiosynthese beteiligt sind, wie z. B. Pteridinderivate.
The compounds of the formula I and their salts have an antibacterial effect. They inhibit the bacterial dihydrofolate reductase and potentiate the antibacterial effect of sulfonamides, such as B. sulfisoxazole, sulfadimethoxine, sulfamethoxazole, 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidine, 2 sulfanilamido-4,5-dimethyl-pyrimidine or sulfachinoxaline, sulfadiazine, sulfamonomethoxine, isosulfisoxazole and other inhibitors of enzymes involved in folic acid synthesis such as B. pteridine derivatives.
Für solche Kombinationen einer oder mehrerer der erfindungsgemässen Verbindungen I mit Sulfonamiden kommen in der Humanmedizin orale, rectale und parenterale Applikationen in Frage. Das Verhältnis von Verbindung I zu Sulfonamid kann innerhalb eines weiten Bereiches variieren; es beträgt z. B. zwischen 1 :40 (Gewichtsteile) und 5:1 (Gewichtsteile); bevorzugte Verhältnisse sind 1:1 bis 1:5.
For such combinations of one or more of the compounds I according to the invention with sulfonamides, oral, rectal and parenteral applications are possible in human medicine. The ratio of compound I to sulfonamide can vary within a wide range; it is z. B. between 1:40 (parts by weight) and 5: 1 (parts by weight); preferred ratios are 1: 1 to 1: 5.
So kann z. B. eine Tablette 80 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 400 mg Sulfamethoxazol, eine Kindertablette 20 mg einer erfindungsgemässen Verbindung I und 100 mg Sulfamethoxazol; Sirup (pro 5 ml) 40 mg Verbindung I und 200 mg Sulfamethoxazol enthalten.
So z. B. a tablet 80 mg of a compound I according to the invention and 400 mg sulfamethoxazole, a children's tablet 20 mg of a compound I according to the invention and 100 mg sulfamethoxazole; Syrup (per 5 ml) contain 40 mg of compound I and 200 mg of sulfamethoxazole.
Beispiel
Eine Lösung von 302 mg 4'-[(2,4-Diamino-5-pyrimidinyl)methyl]-2',6'-dimethoxyacetophenon in 30 ml Methanol wurde mit 6 ml Wasser verdünnt und 1 Tropfen 1n NaOH zugesetzt.
example
A solution of 302 mg of 4 '- [(2,4-diamino-5-pyrimidinyl) methyl] -2', 6'-dimethoxyacetophenone in 30 ml of methanol was diluted with 6 ml of water and 1 drop of 1N NaOH was added.
Danach wurden bei 40O während 3 Std. in 50-mg-Portionen insgesamt 200 mg NaB zugegeben. Etwa die Hälfte des Lösungsmittels wurde in Vakuum abdestilliert. Der ausgefallene 4-[(2,4-Diamino-5 -pyrimidinyl)-methyl]-2,6-dimethoxy- a-methylbenzylalkohol wurde abgenutscht und anschliessend aus Methanol umkristallisiert. Smp. 280-285 (Zers.).
A total of 200 mg of NaB were then added at 40 ° over 3 hours in 50 mg portions. About half of the solvent was distilled off in vacuo. The precipitated 4 - [(2,4-diamino-5-pyrimidinyl) methyl] -2,6-dimethoxy-α-methylbenzyl alcohol was filtered off with suction and then recrystallized from methanol. M.p. 280-285 (dec.).
PATENTANSPRUCH
PATENT CLAIM
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R1 und R2 C14-Alkyl oder Cw-Alkenyl und R3 C1- Alkyl bedeuten, Z ein an eines der Ringstickstoffatome gebundenes Sauerstoffatom darstellt und n=O oder 1 ist, und von Säureadditionssalzen solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
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die Carbonylgruppe zur Hydroxymethylengruppe reduziert und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Process for the preparation of compounds of the general formula
EMI1.3
wherein R1 and R2 are C14-alkyl or Cw-alkenyl and R3 are C1- alkyl, Z is an oxygen atom bonded to one of the ring nitrogen atoms and n = O or 1, and of acid addition salts of such compounds, characterized in that one in a compound of formula
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the carbonyl group is reduced to the hydroxymethylene group and, if appropriate, a base obtained is converted into an acid addition salt.
UNTERANSPRUCH
Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, in denen R1 und R2 Methyl darstellen.
SUBClaim
Process according to claim, characterized in that one starts from compounds in which R1 and R2 represent methyl.