DE2250856C3 - N high 1 -p-Chlorophenyl-N high 5- (1-alkyl-2-pyrrolidinylmethyl) biguanide - Google Patents
N high 1 -p-Chlorophenyl-N high 5- (1-alkyl-2-pyrrolidinylmethyl) biguanideInfo
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Description
j + H2N-C-NH-C = N
NHj + H 2 NC-NH-C = N
NH
=N — NH—C —NH-CN= N-NH-C-NH-CN
!I! I
NHNH
= N —NH-C —NH-CN= N-NH-C-NH-CN
IlIl
NH
+ HCINH
+ HCI
1—C-NH-C=N1-C-NH-C = N
NHNH
Die Erfindung betrifft N'-p-Ch]orphenyI-N5-(l-alkyI-2-pyrroIidinyImethyl)-biguanide der allgemeinen Formel 1The invention relates to N'-p-Ch] orphenyI-N 5 - (1-alkyI-2-pyrrolidinyimethyl) -biguanide of the general formula 1
NHNH
NHNH
N RNO
4040
(I)(I)
in der R eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einer der vorgenannten Verbindungen und üblichen Hilfs- und/oder Tragerstoffen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Biguanide.in which R is an alkyl group with up to 3 carbon atoms means their salts with pharmaceutically acceptable acids and pharmaceutical compositions, consisting of one of the aforementioned compounds and customary auxiliaries and / or carriers. The invention also relates to a method for producing the biguanides according to the invention.
Die erfindungsgemäßen Biguanide werden in an sich bekannter Weise erhalten, indem man die Diazovcrbindung des p-Chloranilins mit Dicyandiamid behandelt. The biguanides according to the invention are obtained in a manner known per se by the diazo bond of p-chloroaniline treated with dicyandiamide.
Die so erhaltene Verbindung wird mit den entsprechenden N-Aikylaminomethylpyrrolidinen behandelt.The compound obtained in this way is treated with the corresponding N-alkylaminomethylpyrrolidines.
HN-C-NH-C =HN-C-NH-C =
NO2Na + HClNO 2 Na + HCl
5555
6060
HN-C-NH-C-NH-CH2 HN-C-NH-C-NH-CH 2
NHNH
NHNH
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im folgenden an Hand von Ausfuhrungsbeispielen näher erläutert.The preparation of the compounds according to the invention is described below using exemplary embodiments explained in more detail.
Nl-p-Chlorphen\l-N5-(l-äthyl-2-pyrrolidinylmcthyD-biguanid N l -p-chlorophen \ lN 5 - (l-ethyl-2-pyrrolidinylmcthyD-biguanid
Stufe A
p-ChlorphenyldicyandiamidLevel a
p-chlorophenyl dicyandiamide
In einen 2-l-Kolbcn mit Rührer und Rückflußkühler gibt man 200 ml Wasser und 115 g p-Chloranilin. Unter fortgesetztem Rühren fügt man langsam 370ml konzentrierte Salzsäure Ul = 1.19) hinzu. Während man die Temperatur zwischen +10 und +15 C hält, gibt man dazu 70 g Natriumnitrit. Man setzt das200 ml of water and 115 g of p-chloroaniline are placed in a 2 liter flask equipped with a stirrer and reflux condenser. With continued stirring, 370 ml of concentrated hydrochloric acid Ul = 1.19) are slowly added. While keeping the temperature between +10 and +15 C, add 70 g of sodium nitrite. You set that
Rühren ! Stunde lang fort und erhält das p-Chlorbenzoldiazoniumchlorid in Lösung. In einen 5-1-Kolben mit Rührer und Tropftrichtcr gibt man 90 g Dicyandiamid in Wasser.Stir! Continue for hour and receive the p-chlorobenzene diazonium chloride in solution. 90 g of dicyandiamide are placed in a 5 l flask equipped with a stirrer and dropping funnel in water.
Unter fortgesetztem Rühren und Erwärmen der erhaltenen Lösung auf dem Wasserbad setzt man die Lösung des p-ChlorbenzoIdiazoniumchlorids hinzu. Man stellt den pH-Wert mittels gepulvertem Natriumcarbonat auf 10 ein. Das ausgefallene p-Chlorphenylazodicyandiamid wird abgesaugt und zweimal mit Wasser gewaschen.With continued stirring and warming of the resulting solution on the water bath, the Add solution of p-ChlorbenzoIdiazoniumchlorids. The pH is adjusted to 10 using powdered sodium carbonate. The precipitated p-chlorophenylazodicyandiamide is suctioned off and washed twice with water.
In einen 4-1-Kolben mit Rührer und Thermometer gibt man 900 ml eines technischen Äthylenglycoläthergemisches und 130 ml 36%iger Salzsäure. Dazu gibt mar. unter fortgesetztem Rühren das vorstehend erhaltene p-Chlorphenylazodicyandiamid. Man hält die Temperatur bei 30 C, bis die Freisetzung des Stickstoffs beendet ist. Dann fügt man 700 ml Wasser zu der erhaltenen Lösung und stellt mittels 110 g kristallisiertem Natriumacetat einen pH-Wert von 4 ein.In a 4-1 flask with a stirrer and thermometer 900 ml of a technical ethylene glycol ether mixture and 130 ml of 36% hydrochloric acid are added. In addition there mar. with continued stirring, the p-chlorophenylazodicyandiamide obtained above. One holds the temperature at 30 C until the release of nitrogen has ended. Then add 700 ml of water to the solution obtained and adjusts a pH value of 4 using 110 g of crystallized sodium acetate one.
Zu der erhaltenen Mischung fügt man 1500 ml Wasser unter fortgesetztem Rühren. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, zweimal mit Wasser gewaschen und dann in der Wärme (75 C) mit 850 ml einer 5%igen Natriumhydroxyd-Lösung behandelt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Produkt mit Hilfe von etwa 200 ml 90%iger Essigsäure ausgefällt. Nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen bei 70 C erhält man 97,5 g p-Chlorphenyldicyandiamid. Schmelzpunkt 207 C, Ausbeute 50 bis 60%.1500 ml of water are added to the mixture obtained with continued stirring. The educated Precipitate is filtered off with suction, washed twice with water and then in the heat (75 C) with 850 ml treated with a 5% sodium hydroxide solution. After cooling to room temperature, the Product precipitated with the help of about 200 ml of 90% acetic acid. After vacuuming, washing and Drying at 70 ° C. gives 97.5 g of p-chlorophenyldicyandiamide. Melting point 207 C, yield 50 to 60%.
Stufe BLevel B.
N'-p-Chlorphenyl-N5-(l-äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-biguanid N'-p-Chlorophenyl-N 5 - (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) biguanide
3535
In einen 1-1-Kolben mit abgedichtetem Rührer und ansteigendem Rückflußkühler gibt man 97,5 g p-Chlorphenyl-dicyandiamid, 140 ml absoluten Aikohol. 33 g l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und 60 ml einer 20%igen Kupfersulfat-Lösung. Das Gemisch wird 2 Stunden lang unter fortgesetztem Rühren am Rückfluß gekocht. Danach gibt man 300 ml Wasser in den Kolben. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und danach in Salzsäure aufgenommen. Der unlösliche Rückstand wird abfiltriert. Das Fillrat wird mit einer Lösung von 50 g Natriumsulfat in 100 ml Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag von Kupfersulfat wird abgesaugt. Danach wird das Filtrat mit Hilfe von 150 ml einer Natriumhydroxyd-Lösung (36 B) alkalisch gemacht. Das so erhaltene Produkt wird nach Waschen mil Wasser und Absaugen mit Hilfe von absolutem Äthanol umkristallisiert.Into a 1-1 flask with a sealed stirrer and rising reflux condenser are given 97.5 g of p-chlorophenyl-dicyandiamide, 140 ml of absolute alcohol. 33 g of l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine and 60 ml a 20% copper sulfate solution. The mixture is stirred for 2 hours Refluxed. Then add 300 ml of water to the flask. The precipitate obtained is suctioned off, washed with water and then taken up in hydrochloric acid. The insoluble residue is filtered off. The Fillrat is mixed with a solution of 50 g Sodium sulfate is added to 100 ml of water. The copper sulphate precipitate formed is filtered off with suction. The filtrate is then made alkaline with the aid of 150 ml of a sodium hydroxide solution (36 B). The product thus obtained is washed with water and filtered off with suction with the aid of absolute ethanol recrystallized.
Nach dem Trocknen erhält man 54g N'-p-Chlorphenyl-N5-(l-äthyl-2-pyrrolidinylmcthyl)-biguanid. Schmelzpunkt 167 C, Ausbeute 33%.After drying, 54 g of N'-p-chlorophenyl-N 5 - (1-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) biguanide are obtained. Melting point 167 ° C, yield 33%.
N1 -p-Chlorophenyl-Ns-( 1 -propyl-2-pyrrolidinyI-melhyl)-biguanid N 1 -p-chlorophenyl-N s - (1-propyl-2-pyrrolidinyI-methyl) biguanide
Das Beispiel 1 wird genau wiederholt, wobei in Stufe B die angegebenen 33 g l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin durch 36 g l-Propyl-2-aminomethyl-pyrrolidin ersetzt werden.Example 1 is repeated exactly, with the specified 33 g of l-ethyl-2-aminomethylpyrrolidine in step B with 36 g of l-propyl-2-aminomethyl-pyrrolidine be replaced.
Man erhält nach Reinigung durch Kristallisation 46,8 g (28,9%) N1 - ρ - Chlorphenyl - N5 - (1 - propyl-2-pyrrolidinylmethyl)-biguanid mit einem Schmelzpunkt von 158 C.After purification by crystallization, 46.8 g (28.9%) of N 1 - ρ - chlorophenyl - N 5 - (1 - propyl-2-pyrrolidinylmethyl) biguanide with a melting point of 158 ° C. are obtained.
Die Biguanide der Erfindung zeigen pharmazeutisch wertvolle antiinflammatorische und analgetische Wirkungen. Bezüglich der Inhibierung des Carrageenin-Ödems weisen sie im Vergleich zu Phenylbutazon überlegene Eigenschaften auf, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht.The biguanides of the invention show pharmaceutically valuable anti-inflammatory and analgesic Effects. With regard to the inhibition of carrageenin edema, they show compared to phenylbutazone superior properties as shown in the table below.
Der in dieser Tabelle angegebene Ulcerisationsindex wird bestimmt, indem man je 10 Ratten mit dem zu untersuchenden Produkt behandelt und danach die Mägen der getöteten Tiere untersucht. Der Zustand der Mägen wird nach der folgenden Bezifferung beurteilt:The ulcerization index given in this table is determined by testing 10 rats with the to examined product treated and then examined the stomachs of the killed animals. The state the stomachs are assessed according to the following figures:
0 -= Keine Läsionen.0 - = no lesions.
1 = Rötung.1 = redness.
2 = 1 bis 5 Geschwüre mit weniger als 3 mm 0.2 = 1 to 5 ulcers less than 3 mm in diameter.
3 = Mehr als 5 Geschwüre mit weniger als3 = More than 5 ulcers with less than
3 mm 0 oder ein großes Geschwür.3 mm 0 or a large ulcer.
4 = Mehrere große Geschwüre.4 = Several large ulcers.
5 = Magenperforation.5 = gastric perforation.
Die bei der Gruppe von 10 Ratten erhaltenen Ziffern von 0 bis 5 werden addiert und anschließend durch 10 dividiert, wobei man den mittleren »Ulcerationsindex« erhält.The digits from 0 to 5 obtained from the group of 10 rats are added and then added divided by 10, giving the mean "ulceration index".
Demgemäß besagt z. B. ein Ulcerationsindex von 0,1, daß von den 10 behandelten Ratten eine eine Magenrötung aufwies, während bei den 9 anderen Ratten keinerlei Veränderung festgestellt werden konnte.Accordingly, z. B. an ulceration index of 0.1 that of the 10 treated rats one Had gastric reddening, while no change was found in the 9 other rats could.
Inhibierung des Carrageenin-ÖdemsInhibition of carrageenin edema
Ver- DU11 lnhi- UlceralionsindexVer DU 11 lnhi- ulceralion index
bindung bierungbond bond
ÖdemsEdema
(Maus) 2(X) mg KH) mg 200 mg(Mouse) 2 (X) mg KH) mg 200 mg
1 877 63% 6Std.—»0,1 6Std.-»0,I 1085 24Std.-*0 24Std.-»01 877 63% 6h - »0.1 6h -» 0, I 1085 24h - * 0 24h - »0
2 1150 29% 6Std.—0,4 6Std.—02 1150 29% 6h-0.4 6h-0
24Std.-»0,2 24Sld.-»()24 hours - »0.2 24 hours -» ()
Phenyl- 540 43% 6Std.—1,85 6Std. —2,8Phenyl- 540 43% 6h-1.85 6h. -2.8
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