Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin Het einen Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridylrest darstellt, der mindestens einen Substituenten ausgewählt aus Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkoxy und Niederalkenyloxy mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkyl-, Niederalkoxy bzw. Niederalkenylteile aufweist und der daneben noch weitere Substituenten enthalten kann, R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Carboxyniederalkyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl bedeuten, ihren N-Oxiden und Salzen dieser Verbindungen.
Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher Rest mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen verstanden.
Niederalkylreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Ato Wen, vor allem bis zu 4 C-Atomen und sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.
Gegebenenfalls substituierte Phenylniederalkylreste sind Niederalkylreste mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen, die in beliebiger Stelle durch gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen substituiert sind. Als Phenylsubstituenten kommen vor allem Niederalkyl-, Niederalkoxygruppen, der Trifluormethylrest und Halogenatome in Frage. Als Beispiele sind 3-Phenyl-n-propyl oder vor allem Benzyl und 2-Phenyläthyl zu nennen.
Carboxyniederalkylreste sind Niederalkylreste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, die in beliebiger Stelle durch Carboxy substituiert sind, wie z. B. 3-Carboxy-n-propyl, 4-Carboxy-n-butyl und vor allem Carboxymethyl und 2-Carboxyäthyl.
Funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist z. B.
verestertes Carboxyniederalkyl, amidiertes Carboxyniederalkyl oder Cyanoniederalkyl.
Verestertes Carboxyniederalkyl ist z. B. mit einem aliphatischen Alkohol verestertes Carboxyniederalkyl. Der Niederalkylteil des veresterten Carboxyniederalkyls hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Aliphatische Alkohole sind solche, in denen die Hydroxylgruppe an ein C-Atom gebunden ist, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Geeignete aliphatische Alkohole sind z. B.
Cycloalkanole, wie solche mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, z. B. Cyclopropanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol und Cycloheptanol, Cycloalkylniederalkanole, die z. B. obige Cycloalkylteile enthalten, wie Cyclopentyl-methanol, Cyclohexylmethanol, 2-Cyclohexyl-äthanol und Cycloheptyl-methanol, Phenylniederalkanole, wie 2-Phenyläthanol und Benzylalkohol, wobei Phenylreste auch durch Halogen, Niederalkyl und oder Niederalkoxy, wie die oben genannten substituiert sein können, und insbesondere Niederalkanole, wie n-Propanol, iso-Propanol, geradkettiges oder verzweigtes Butanol, Pentanol, Hexanol oder Heptanol, und insbesondere Methanol oder Äthanol. Verestertes Carboxyniederalkyl ist vor allem Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxyearbonyl-äthyl, Äthoxycarbonylmethyl und 2-Äthoxyearbonyläthyl.
Amidiertes Carboxyniederalkyl ist substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoylniederalkyl. Der Niederalkylteil des amidierten Carboxyniederalkyls hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Substituiertes Carbamoyl hat z. B. die Formel -CONR5R6, worin R5 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R5 Niederalkyl ist oder R5 und R6 zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen oder Azaniederalkylen ist. Niederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen mit insbesondere 3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Oxaniederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradekttiges Oxanideralkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette. Thianiederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette.
Azaniederalkylen ist verzweigtes oder geradkettiges Azaniederalkylen mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette. Amidiertes Carboxyniederalkyl ist demnach vor allem Carbamoylmethyl, 2-Carbamoyläthyl, N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyltäthyl, N,N-Diäthylcarbamoylmethyl, 2AN,N-Diäthylcarbamoyl)-äthyl, Pyrrolidinocarbonylmethyl, 2-Pyrrolidinocarbonyl-äthyl, Piperidinocarbonylmethyl, 2-Piperidinocarbonyläthyl, Morpholinocarbonylmethyl, 2-Morpholinocarbonyläthyl, Thiomorpholinocarbonylmethyl, 2-Thiomorpholinocarbonyläthyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylmethyl, 242',6'-Dimethylthiomorpholinocarbo- nyltäthyl, Piperazinocarbonylmethyl, 2-Piperazinocarbonyläthyl, N'-Methylpiperazinocarbonylmethyl,
2-(N'-Methylpiperazino)-carbonyläthyl, N'4ss-Hydroxy-äthyl);piperazinocarbonyl- methyl oder 2wN'-(ss-Hydroxyäthyl)-piperazino]-carbonyl-äthyl.
Cyanoniederalkyl hat im Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.
3-Cyano-n-propyl, 4-Cyano-n-butyl, 5.Cyano-n-pentyl und vor allem 2-Cyanoäthyl und Cyanomethyl.
Het ist substituiertes Pyrazinyl der Formel
EMI1.2
oder substituiertes Pyrimidinyl der Formel
EMI1.3
oder substituiertes Pvridazinyl der Formel
EMI1.4
worin jeweils R3 Wasserstoff, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Acylamino, Acylaminoniederalkyl oder Acylaminoniederalkenyl und R4 Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy oder Niederalkylthio mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile oder Niederalkenyloxy mit bis zu 7 C-Atomen bedeuten, oder substituiertes Pyridyl der Formel
EMI1.5
worin R7 Cyano, Nitro, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio,
Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylenimino oder Hydroxyniederalkylenimino mit 3 bis 7 C-Atomen, Oxaniederalkylenimino oder Thianiederalkylenimino mit jeweils 4 bis 5 C-Atomen, Azaniederalkylenimino mit 2 bis 6 C-Atomen, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist und n gleich 1, 2 oder 3 ist, wobei mindestens einer der Reste R7 Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy oder Niederalkylthio mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile oder Niederalkylenoxy mit bis 7 C-Atomen bedeutet
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
Die Hauptwirkung der substituierten
Pyridine, Pyrazine und Pyrimidine besteht in einer Blockade adrenergischer ss-Rezeptoren, die sich z. B. als Hemmwirkung gegenüber Effekten von bekannten ss-Rezeptoren-Stimu- latoren in verschiedenen Organen nachweisen lässt: Hem mung der Isoproterenol-Tachykardie am isolierten Meer schweinchenherzen und der Isoproterenol-Relaxation an der isolierten Meerschweinchentrachea bei Konzentrationen von 0,001 bis 3 llg/ml, Hemmung der Isoproterenol-Tachykar die und -Vasodilatation an der narkotisierten Katze bei intra venöser Gabe von 0,01 bis 30 mg/kg i.v.
Die genannten Ver bindungen gehören entweder der Klasse der nicht cardiose lektiven ss-Rezeptorenblocker an, d. h. sie blockieren die ss-Re- zeptoren an den Gefässen bzw. in der Trachea in ähnlichen oder sogar kleineren Dosen bzw. Konzentrationen, als die ss-Rezeptoren im Herzen, oder sie gehören der Klasse der so genannten cardioselektiven ss-Rezeptorenblocker an, d. h. sie blockieren die ss-Rezeptoren des Herzens schon in einem Do sen- bzw. Konzentrationsbereich, welcher noch keine Blok kade der ss-Rezeptoren in den Gefässen bzw. in der Trachea bewirkt.
Als zusätzliche Eigenschaft besitzt ein Teil dieser
Verbindungen eine sogenannte intrinsic sympathominetic ac tivity (ISA) , das heisst, diese Verbindungen bewirken neben der ss-Blockade (= Hauptwirkung) eine partielle ss-Stimula- tion.
Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwen det werden. Die ss-Rezeptorenblocker können z. B. zur Thera pie von Angina pectoris, Hypertonie und Herzrhythmusstö rungen Anwendung finden. Die cardioselektiven Präparate bringen gegenüber den nicht cardioselektiven den Vorteil, dass in den Dosen, welche für eine Blockade der ss-Rezepto ren des Herzens benötigt werden, noch keine Blockade von ss-Rezeptoren in anderen Organen zu erwarten ist. Das Ri siko, unerwünschte Nebenwirkungen, wie z. B. einen Broncho spasmus auszulösen, ist demnach sehr gering. Im Gegensatz zu den cardioselektiven blockieren die nicht cardioselekti ven Präparate entweder die ss-Rezeptoren in allen Organen etwa gleich stark oder in bestimmten Organen (wie z. B. in den Gefässen) bevorzugt.
Hydroxyniederalkyl hat im Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.
3-Hydroxy-propyl, 2-Hydroxy-propyl, 1 -Methyl-2-hydroxyät- hyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebunde nes oder verzweigtes Hydroxybutyl, Hydroxypentyl, Hydroxy hexyl, Hydroxyheptyl und vor allem Hydroxymethyl und
2-Hydroxyäthyl.
Niederalkenyl hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome, wie Vinyl, 2-Methylvinyl, Methallyl und besonders Allyl.
Geeignete Substituenten für gegebenenfalls substituiertes Phenyl sind Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxymethyl, Niederalkoxy und Niederalkenyloxy. Gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist somit vor allem Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphenyl, Tolyl, Methoxymethylphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl und Allyloxyphenyl.
Niederalkoxyreste haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome vor allem bis zu 4 C-Atome, wie z. B. Athoxy, Propoxy, i-Propoxy, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptyloxy oder vor allem Methoxy.
Niederalkoxyniederalkyl hat im Niederalkylteil des Niederalkoxyteils bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie iso- oder n-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders Äthyl und vor allem Methyl. Der den Niederalkoxyteil tragende Niederalkylteil hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Beispielsweise ist Niederalkoxyniederalkyl Methoxymethyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Methoxy-n-propyl, 3-Athoxy-n-propyl, 4-Methoxy-n-butyl oder vor allem 2-Methoxyäthyl und Äthoxymethyl.
Niederalkoxyniederalkenyl sind Niederalkenylreste mit be vorzugt bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen, die an beliebiger Stelle durch Niederalkoxy substituiert sind. Niederalkoxy hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome. Niederalkoxyniederalkenyl ist somit bevorzugt 2-Methoxyvinyl, 2-Äthoxyvinyl und vor allem 3-Methoxyallyl und 3-Äthoxyallyl.
Niederalkenyloxyreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atome, insbesondere mit 3 oder 4 C-Atome, wie der Methallyloxy- oder vor allem Allyloxyrest.
Niederalkoxyniederalkoxy hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.
Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy, 2-Methoxy-äthoxy, 4-Met- hoxy-n-butoxy und insbesondere 3-Methoxy-n-propoxy.
Niederalkylthioreste haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie z. B. Äthylthio, n-Propylthio, n-Butylthio, i-Propylthio oder insbesondere Methylthio.
Niederalkylthioniederalkyl hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.
Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, 3-Methylthiopropyl, 4-Methylthiobutyl und insbesondere 2-Methylthioäthyl, 2-Ät- hylthioäthyl oder 2-(n-Propylthio)-äthyl.
Niederalkylthioniederalkoxyreste haben in den beiden Niederalkylteilen bevorzugt je bis zu 7 C-Atome, vor allem je bis zu 4 C-Atome, wie z. B. Methylthiomethoxy, Äthylthiomethoxy, Propylthiomethoxy, 3-Methylthiopropoxy, 3-Äthylthiopropoxy, 3-Propylthiopropoxy und vor allem 2-Methylthio äthoxy, 2-Athylthioäthoxy und 2-Propylthiopropoxy.
Niederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie z. B. Äthyl-, Propyl-, i-Propyl-, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylamino oder vor allem Methylamino.
Diniederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile. Die beiden Niederalkylreste sind voneinander unabhängig und bilden zusammen mit dem Stickstoffatom Reste wie z. B. Diäthyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-, Dipropyl-, Dibutylamino oder insbesondere Dimethylamino.
Niederalkyleniminoreste sind Reste mit z. B. 4 bis 8 Ringgliedern, wobei der Niederalkylenteil verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen ist mit insbesondere 3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Beispiele sind Pyrrolidino oder Piperidino.
Hydroxyniederalkyleniminoreste sind Reste mit z. B. 4-8 Ringgliedern, wobei der Hydroxysubstituierte Niederalkylenteil verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen ist, mit insbesondere 3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Beispiele sind CHydroxypiperidino oder 3-Hydroxypyrrolidino.
Oxaniederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxanideralkylenimino mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette. Als Beispiel ist insbesondere Morpholino zu nennen.
Thianiederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylenimino mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette. Als Beispiele sind insbesondere Thiomorpholino und 2,6-Dimethylthiomorpholino zu nennen.
Azaniederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Azaniederalkylenimino mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette. Beispiele sind Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'-(ss-Hydro- xyäthyl)-piperazino.
Acylamino ist z. B. niederes Alkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino.
Niedere Alkanoylaminoreste sind z. B. n-Propionylamino, n-Butyrylamino, n-Valerylamino, n-Hexanoylamino, n-Heptanoylamino oder vor allem Acetylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z. B. Benzoylamino oder Niederalkoxybenzoylamino, wie n-Propoxybenzoylamino und vor allem Methoxy- und Äthoxybenzoylamino, oder Niederalkylbenzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylbenzoylamino und vor allem Methyl- und Äthylbenzoylamino, oder Trifluormethylbenzoylamino oder Halobenzoylamino, wie Fluor-, Brom- und ganz besonders Chlorbenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylaminoreste sind Niederalkanoylaminoreste, die an beliebi ger Stelle des Niederalkylteils z. B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen tragen.
Die Phenylgruppen können die gleichen Substituenten tragen, wie oben für gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste erwähnt. Als Beispiele für gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino sind vor allem Phenylacetylamino, 3-Phenyl-n-propionylamino, 4-Phenyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und Bromphenyl acetylamino zu nennen. Niederalkoxycarbonylamino hat im Niederalkylteil von Niederalkoxy vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B. n-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, tert-Butoxycarbonylamino und vor allem Methoxycarbonylamino und Athoxycarbonylamino.
Acylaminoniederalkylreste sind Niederalkylreste mit vorzugsweise bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Ato-men, die in beliebiger Stelle durch Acylaminoreste substituiert sind. Acylamino ist z. B. niederes Alkanolylamino mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino.
Niedere Alkanoylaminoreste sind z. B. n-Propionylamino, n-Butyrylamino, n-Valerylamino, n-Hexanoylamino, n-Heptanoylamino oder vor allem Acetylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z. B. Benzoylamino oder Niederalkoxybenzoylamino, wie n-Propoxybenzyolamino und vor allem Methoxy- und Äthoxybenzoylamino, oder Niederalkylbenzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylbenzoylamino und vor allem Methyl- und Äthylbenzoylamino, oder Trifluormethylbenzoylamino oder Halobenzoylamino, wie Fluor-, Brom- und ganz besonders Chlorbenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylaminoreste sind Niederalkanoylaminoreste, die an beliebiger Stelle des Niederalkylteils z. B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen tragen.
Die Phenylgruppen können die gleichen Substituenten tragen, wie oben für gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste erwähnt. Als Beispiele für gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino sind vor allem Phenylacetylamino, 3-Phenyl-n-propionylamino, 4-Phenyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und Bromphenylacetylamino zu nennen. Niederalkoxycarbonylamino hat im Niederalkylteil von Niederalkoxy vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B. n-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino und vor allem Methoxycarbonylamino und Athoxycarbonylamino.
Als Beispiele für Acylaminoniederalkylreste sind demnach vor allem Acetylaminomethyl, 2-Acetylamino-äthyl, Benzoylaminomethyl, 2-Benzoylaminoäthyl, Methoxybenzoylaminomethyl, 27Methoxyben- zoylaminoäthyl, Athoxybenzoylaminomethyl, 2-Athoxybenzoy- laminoäthyl, Methylbenzoylaminomethyl, 2-Methylbenzoylaminoäthyl, Äthylbenzoylaminomethyl, 2-Äthylbenzoylaminoäthyl, Chlorbenzoylaminomethyl, 2-Chlorbenzoylaminoäthyl, Phenylacetylaminomethyl, 2-Phenylacetylaminoäthyl, Chlorphenylacetylaminomethyl, 2-Chlorphenylacetylaminoäthyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Athoxycarbonylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylaminoäthyl, 2-Äthoxycarbonylaminoäthyl, 3-Acetylaminopropyl und 3-Methoxycarbonylaminopropyl zu nennen.
Acylaminoniederalkenyl trägt im Niederalkenylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome, während Acylamino z. B. Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonyl amino ist. Als Beispiele für Acylaminoniederalkenyl sind vor allem 2-Acetylaminovinyl, Benzolyaminovinyl, Phenylacetylaminovinyl, 3-Acetylaminoallyl, 3-Benzoylaminoallyl, 3-Phenylacetylaminoallyl und 3-Methoxycarbonylaminoallyl zu nennen.
Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist, z. B. Carbamoyl, N-Niederalkylaminoorbonyl mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkyleniminocarbonyl mit bevorzugt 4 bis 8 Ringgliedern, vor allem mit 3-7 Ringgliedern, Hydroxyniederalkyleniminocarbonyl mit bevorzugt 4-8 Ringgliedern, vor allem mit 3-7 Ringgliedern, Oxaniederalkyleniminocarbonyl mit bevorzugt 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette, Thianiederalkyleniminocarbonyl mit bevorzugt 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette, Azaniederalkyleniminocarbonyl mit 4 oder 5 C-Atomen in der Azaalkylenkette.
Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist demnach vor allem Carbamoyl, Methylaminocarbonyl, Äthylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diäthylaminocarbonyl, N,N-(Di-n-propylami noScarbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, 4-Hydroxypiperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, N'-Methylpiperazinocarbonyl oder N'K'3-Hydroxyät- hyltpiperazino-carbonyl.
Halogen ist Fluor, Brom und ganz besonders Chlor.
Für Verbindungen der Formel 1, worin Het substituiertes Pyrazinyl ist, stellt Formel I z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI4.1
und die entsprechenden N-Oxide dar, worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutungen haben.
Für Verbindungen der Formel 1, worin Het substituiertes Pyridazinyl ist, stellt Formel I z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI4.2
und die entsprechenden N-Oxide dar, worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutungen haben.
Für Verbindungen der Formel I worin Het substituiertes Pyrimidinyl ist, stellt Formel I z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
EMI4.3
und die entsprechenden N-Oxide dar, worin R1, R2, R3 und R4 obige Bedeutungen haben.
Für Verbindungen der Formel I, worin Het substituiertes Pyridyl ist, stellt Formel I z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel Id
EMI4.4
und die entsprechenden N-Oxide dar, worin R1, R2, R7 und n obige Bedeutungen haben.
Von den Verbindungen des Typs la sind Pyrazine der For
EMI4.5
und ihre entsprechenden Pyrazin-N-Oxide hervorzuheben, worin R1 und R3 obige Bedeutungen haben, R2a Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halobenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkylbenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxybenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Carboxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Diniederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidinocarbonylniederalkyl, Piperazinocarbonylniederalkyl, N t -Methylpiperazinocarbo nylniederalkyl,
N ' -(ss -Hydroxyäthyl)-piperazino carbonyl- niederalkyl, Morpholinocarbonylniederalkyl, Thiomorpholinocarbonylniederalkyl, 2,6-Dimethylthiomorpholoinocarbonyl niederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Cyanoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, und R4a Niederalkoxy, Niederalkylthio oder Niederalkylthioniederalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, oder Niederalkoxyniederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile oder Niederalkenyloxy mit bis zu 7 C-Atomen bedeutet.
Besonders sind zu nenen: 243'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxyS3-äthylthio-pyrazin, 2(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy-l '-propyloxy)-3-methylthiopyra- zin, und 243'-tert.-Butylamino-2'-hydroxy-1 '-propyloxy)-3-äthylthiopyra- zin.
Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man eine der Formel I entsprechende Verbindung, die am heterocyclischen Rest anstelle des bzw. der aufgezählten Substituenten mindestens ein Halogenatom als Substituenten aufweist und die am heterocyclischen Rest noch weitere inerte Substituenten aufweisen kann, bzw. ein N-Oxid oder ein Salz einer solchen Verbindung, mit einem entsprechenden Niederalkanol, Niederalkoxyniederalkanol, Niederalkanthiol, Niederalkylthioniederalkanol oder Niederalkenol umsetzt, und eine erhaltene Verbindung der Formel I oder ein N-Oxid davon in ein Salz oder ein erhaltenes Salz oder ein N-Oxid davon in die freie Verbindung überführt.
So kann man in einer Verbindung der Formel IIa oder in einem entsprechenden Pyrazin-N-Oxid
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bzw. der Formel IIb, oder in einem entsprechenden Pyridazin N-Oxid
EMI5.2
bzw. der Formel llc, oder in einem entsprechenden Pyrimidin-N-Oxid
EMI5.3
worin R1, R2 und R3 obige Bedeutungen haben, bzw. der For
EMI5.4
worin Rl, R2, R7 und n obige Bedeutungen haben, wobei mindestens einer der Reste R7 für Halogen steht, die Halogengruppe(n) durch einen der Bedeutung von R4 bzw. R7 entsprechenden Rest eines Niederalkanols, Niederalkoxyniederalkanols, Niederalkylthioniederalkanols, Niederalkenols oder Niederalkanthiols ersetzen.
Zweckmässigerweise verwendet man bei dieser Umsetzung ein basisches Kondensationsmittel, wie z. B. Stickstoffbasen, Alkalihydride, Alkalicarbonate und Alkalialkoholate, wie z. B. Pyridin, Triäthylamin, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat, Kaliummethylat, Natriumäthylat oder Kaliumäthylat.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono; Sesqui oder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureaddi tionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekann ter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B.
mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder lonenaustauschern.
Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organi schen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstel lung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche
Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch ver wendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien bei spielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäu ren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphati sche, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-,
Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-,
Fumar- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, An thranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicylsäure, Embonsäure, Met hansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon säure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon säure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den
Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Bezie hungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen der Ausgangsstoff in Form eines Salzes vorliegt.
Die neuen Verbindungen können je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische
Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Verbindungen der Formeln IIa, Ilb, llc oder lld können z. B. erhalten werden, wenn man (R3)(R4)-Pyrazinole, bzw. -Pyridazinole, bzw. -Pyrimidinole, bzw. (R7)n-Pyridinole mit Epichlorhydrin umsetzt, und anschliessend das erhaltene Reaktions produkt der Formel
EMI6.1
mit einem Amin der Formel
EMI6.2
worinR1,R2, R3 R4 R7 und n obige Bedeutung haben, reagieren lässt.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremes oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elexier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw.
oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die tägliche Dosis beträgt etwa 40-150 mg im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
13,0 g 3-Chlor-2-(3-tert-butylamino-2-hydroxy- 1 -propyloxy)- pyrazin, 4,65 g Äthylmercaptan und 4,05 g Natriummethylat in 250 ml Methanol werden 30 Stunden unter Rückfluss gekocht, das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne verdampft, der Rückstand mit 80 ml Wasser versetzt, mit 10 ml 2-n. Natronlauge alkalisch gestellt und dann mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der ölige Rückstand wird in 35 ml Methanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man erhält das 3-Athylthio-243'-tert.-butylamino-2'-hy- droxy-1'-propyloxySpyrazin-hydrochlorid, welches aus Methanol-Ather umkristallisiert wird; Smp. 147-148 .
Beispiel 2
13,0 g 3-Chlor-2-(3-tert-butylamino-2-hydroxy-1 -propyloxyY pyrazin, 3,6 g Methylmercaptan und 4,05 g Natriummethylat im 850 ml Methanol werden 30 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Aufarbeiten entsprechend Beispiel 1 erhält man 11,9 g rohe Base und daraus mit der berechneten Menge Fumarsäure das 3-Methylthio-243'-tert.-butylamino-2'- hydroxy-1'-propyloxySpyrazin-fumarat (2 :1), welches aus Isopropanol umkristallisiert wird; Smp. 184-185 .
Beispiel 3
7,5 g 3-Chlor-2(3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxyYpy- razin und 3,2 g Natriummethylat werden in 150 ml Methanol 10 Stunden am Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 2-n. Salzsäure und Äther verteilt.
Die suare, wässrige Phase wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Man erhält so die rohe Base und daraus mit ätherischer Salzsäure in Methanol das 3-Methoxy-2-(3'-isopropylamino-2'-hy- droxy-propoxySpyrazin-hydrochlorid, Smp. 152-1530.
Beispiel 4
In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, erhält man aus 7,5 g (0,03 Mol) 3-Chlor-2-(3'-isopropylamino-2'-hydro- xy- propyloxy)-pyrazin, 2,8 g (0,045 Mol) Äthylmercaptan und 2,4 g (0,04 Mol) Natriummethylat in 150 ml Methanol nach 30 Stunden Rückfluss die rohe Base und daraus mit 1,74 g Fumarsäure 3-Äthylthio-2-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy- propyloxySpyrazin-fumarat, Smp. 158-160 , kristallisiert aus Methanol-Ather.
Beispiel 5
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-4 beschrieben lassen sich auch folgende Verbindungen herstellen:
1) 2(3,-IsopropyIamino-2'-hydroxy-propoxy)-3.(2'.methoxy äthoxytpyrazin, 2) 3-Äthoxy-243'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridin 3) 3(3'4sopropylamino-2-hydroxy-propoxy > 6-methoxypyrida zin, Smp. 115-116 .
The invention relates to a process for the preparation of heterocyclic compounds of the formula
EMI1.1
wherein Het is a pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridyl radical which has at least one substituent selected from lower alkoxy, lower alkoxy lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkylthio lower alkoxy and lower alkenyloxy with up to 7 carbon atoms in each of the lower alkyl, lower alkoxy or lower alkenyl parts and the can also contain further substituents, R1 is hydrogen or methyl and R2 is lower alkyl, optionally substituted phenyl-lower alkyl, carboxy-lower alkyl or functionally modified carboxy-lower alkyl, their N-oxides and salts of these compounds.
Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, such a radical with up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and are, for. B. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or unbranched or bound or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl at any point.
Optionally substituted phenyl lower alkyl radicals are lower alkyl radicals with up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, which are substituted in any position by optionally substituted phenyl groups. Particularly suitable phenyl substituents are lower alkyl, lower alkoxy groups, the trifluoromethyl radical and halogen atoms. Examples are 3-phenyl-n-propyl or, above all, benzyl and 2-phenylethyl.
Carboxyniederalkylreste are lower alkyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, which are substituted in any place by carboxy, such as. B. 3-carboxy-n-propyl, 4-carboxy-n-butyl and especially carboxymethyl and 2-carboxyethyl.
Functionally modified carboxy-lower alkyl is e.g. B.
esterified carboxy-lower alkyl, amidated carboxy-lower alkyl or cyano-lower alkyl.
Esterified carboxy-lower alkyl is e.g. B. carboxy-lower alkyl esterified with an aliphatic alcohol. The lower alkyl part of the esterified carboxy-lower alkyl preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms. Aliphatic alcohols are those in which the hydroxyl group is bonded to a carbon atom that is not a member of an aromatic system. Suitable aliphatic alcohols are, for. B.
Cycloalkanols, such as those with 3-7, especially 5-7 ring members, e.g. B. cyclopropanol, cyclopentanol, cyclohexanol and cycloheptanol, cycloalkyl lower alkanols, the z. B. contain the above cycloalkyl parts, such as cyclopentyl methanol, cyclohexyl methanol, 2-cyclohexyl ethanol and cycloheptyl methanol, phenyl lower alkanols such as 2-phenyl ethanol and benzyl alcohol, with phenyl radicals also being substituted by halogen, lower alkyl and or lower alkoxy, such as those mentioned above , and in particular lower alkanols, such as n-propanol, iso-propanol, straight-chain or branched butanol, pentanol, hexanol or heptanol, and in particular methanol or ethanol. Esterified carboxy-lower alkyl is primarily methoxycarbonylmethyl, 2-methoxyearbonylethyl, ethoxycarbonylmethyl and 2-ethoxy carbonylethyl.
Amidated carboxy-lower alkyl is substituted or unsubstituted carbamoyl-lower alkyl. The lower alkyl part of the amidated carboxy-lower alkyl preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms. Substituted carbamoyl has e.g. B. the formula -CONR5R6, where R5 is hydrogen or lower alkyl, R5 is lower alkyl or R5 and R6 together are lower alkylene, oxane-lower alkylene, thi-lower alkylene or aza-lower alkylene. Lower alkylene is branched or, in particular, straight-chain lower alkylene with in particular 3-7, especially 4-6, carbon atoms in the alkylene chain. Oxane-lower alkylene is branched or, in particular, straight-line oxane-lower alkylene with, in particular, 4 or 5 carbon atoms in the oxaalkylene chain. Thian lower alkylene is branched or, in particular, straight-chain thian lower alkylene with in particular 4 or 5 carbon atoms in the thiaalkylene chain.
Aza-lower alkylene is branched or straight-chain aza-lower alkylene with in particular 2-6, especially 4-6, carbon atoms in the azaalkylene chain. Amidated carboxy-lower alkyl is therefore primarily carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, 2- (N, N-dimethylcarbamoyltethyl, N, N-diethylcarbamoylmethyl, 2AN, N-diethylcarbamoyl) -ethyl, pyrrolidinocarbonylmethyl, Piperidinocarbonylmethyl, 2-Piperidinocarbonyläthyl, Morpholinocarbonylmethyl, 2-Morpholinocarbonyläthyl, Thiomorpholinocarbonylmethyl, 2-Thiomorpholinocarbonyläthyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylmethyl, 242 ', 6'-Dimethylthiomyltocarbonyliperethyl, N'-2'-dimethylthiomorpholinyltocarboazine, P'-n'-methylthiomorpholinylmiperethyl, N'-carbonocethylthiomyltociperyl, P'-n'-P'-norpholinocarbonylmethyl, P'-n'-morpholino-piperyl, P'-n'-norpholinocarbonylmethyl, p'-n'-morpholino-piperyl, n'-n'-morpholinocarbonyl-ethyl
2- (N'-methylpiperazino) carbonylethyl, N'4ss-hydroxyethyl); piperazinocarbonylmethyl or 2wN '- (ss-hydroxyethyl) -piperazino] carbonylethyl.
Cyanoniederalkyl has preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part and is z. B.
3-cyano-n-propyl, 4-cyano-n-butyl, 5th cyano-n-pentyl and especially 2-cyanoethyl and cyanomethyl.
Het is substituted pyrazinyl of the formula
EMI1.2
or substituted pyrimidinyl of the formula
EMI1.3
or substituted pvridazinyl of the formula
EMI1.4
where in each case R3 is hydrogen, cyano, lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkenyl, acylamino, acylamino-lower alkyl or acylamino-lower alkenyl and R4 is lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkylthio-lower alkoxy or lower alkylthio with up to 7 carbon atoms in each of the lower alkyl parts or lower alkenyloxy, or with up to 7 C substituted pyridyl of the formula
EMI1.5
wherein R7 is cyano, nitro, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted phenyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkenyl, lower alkoxy lower alkoxy, lower alkylthio lower alkyl, lower alkenyloxy, lower alkylthio,
Lower alkylthio-lower alkoxy, lower alkylenimino or hydroxy-lower alkylenimino with 3 to 7 carbon atoms, oxaniederalkylenimino or thio-lower alkylenimino with 4 to 5 carbon atoms each, aza-lower alkylenimino with 2 to 6 carbon atoms, lower alkylamino or di-lower alkylamino with up to 7 carbon atoms in each of the lower alkyl moieties , Acylamino-lower alkyl, acylamino-lower alkenyl or optionally substituted carbamoyl and n is 1, 2 or 3, where at least one of the radicals R7 is lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkylthio-lower alkoxy or lower alkylthio with up to 7 carbon atoms in each of the lower alkyl parts or lower alkyleneoxy with up to 7 C- Atoms means
The new compounds have valuable pharmacological properties.
The main effect of the substituted
Pyridine, Pyrazine and Pyrimidine consists in a blockade of adrenergic ss receptors, which z. B. can be demonstrated as an inhibitory effect on the effects of known SS receptor stimulators in various organs: inhibition of isoproterenol tachycardia in isolated guinea pig hearts and isoproterenol relaxation in isolated guinea pig trachea at concentrations of 0.001 to 3 μg / ml, Inhibition of isoproterenol tachycar and vasodilation in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.01 to 30 mg / kg iv
The compounds mentioned belong either to the class of non-cardiosis selective SS-receptor blockers, d. H. they block the ß-receptors on the vessels or in the trachea in similar or even smaller doses or concentrations than the ß-receptors in the heart, or they belong to the class of so-called cardioselective ß-receptor blockers, ie. H. they block the ss receptors of the heart in a dose or concentration range which does not yet cause a blockage of the ss receptors in the vessels or in the trachea.
Some of them have this as an additional property
Connections a so-called intrinsic sympathominetic activity (ISA), that is, these connections cause, in addition to the ss blockade (= main effect), a partial ss stimulation.
The new compounds can therefore be used for the treatment of diseases of the cardiovascular system. The SS-receptor blockers can e.g. B. to Thera pie of angina pectoris, hypertension and cardiac arrhythmias are used. The cardioselective preparations have the advantage over the non-cardioselective preparations that in the doses required to block the ß-receptors of the heart, no blockage of ß-receptors in other organs is to be expected. The risk of unwanted side effects, such as B. to trigger a broncho spasm is therefore very low. In contrast to the cardioselective preparations, the non-cardioselective preparations either block the SS receptors approximately equally in all organs or preferentially in certain organs (such as in the blood vessels).
Hydroxynoweralkyl has in the lower alkyl part preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.
3-hydroxy-propyl, 2-hydroxy-propyl, 1-methyl-2-hydroxyät- hyl or unbranched or bound at any point or branched hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxy hexyl, hydroxyheptyl and especially hydroxymethyl and
2-hydroxyethyl.
Lower alkenyl preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, such as vinyl, 2-methylvinyl, methallyl and especially allyl.
Suitable substituents for optionally substituted phenyl are halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxymethyl, lower alkoxy and lower alkenyloxy. Optionally substituted phenyl is thus primarily phenyl, chlorophenyl, bromophenyl, trifluoromethylphenyl, tolyl, methoxymethylphenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl and allyloxyphenyl.
Lower alkoxy radicals preferably have up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as. B. ethoxy, propoxy, i-propoxy, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyloxy or especially methoxy bonded at any point.
Lower alkoxy lower alkyl has in the lower alkyl part of the lower alkoxy part preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as iso- or n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl, especially ethyl, and bound in any position especially methyl. The lower alkyl part carrying the lower alkoxy part preferably has up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms. For example, lower alkoxy-lower alkyl is methoxymethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxy-n-propyl, 3-ethoxy-n-propyl, 4-methoxy-n-butyl or especially 2-methoxyethyl and ethoxymethyl.
Niederalkoxyniederalkenyl are lower alkenyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, which are substituted at any point by lower alkoxy. Lower alkoxy preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part. Lower alkoxy-lower alkenyl is thus preferably 2-methoxyvinyl, 2-ethoxyvinyl and especially 3-methoxyallyl and 3-ethoxyallyl.
Lower alkenyloxy radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular with 3 or 4 carbon atoms, such as the methallyloxy or, above all, allyloxy radical.
Niederalkoxyniederalkoxy has in each of the lower alkyl parts up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.
Methoxymethoxy, ethoxymethoxy, 2-methoxy-ethoxy, 4-methoxy-n-butoxy and especially 3-methoxy-n-propoxy.
Lower alkylthio radicals preferably have up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as. B. ethylthio, n-propylthio, n-butylthio, i-propylthio or especially methylthio.
Lower alkylthio lower alkyl has in each of the lower alkyl parts up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.
Methylthiomethyl, ethylthiomethyl, 3-methylthiopropyl, 4-methylthiobutyl and especially 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl or 2- (n-propylthio) ethyl.
Lower alkylthio lower alkoxy radicals preferably each have up to 7 carbon atoms in the two lower alkyl parts, especially up to 4 carbon atoms each, such as. B. methylthiomethoxy, ethylthiomethoxy, propylthiomethoxy, 3-methylthiopropoxy, 3-ethylthiopropoxy, 3-propylthiopropoxy and especially 2-methylthio ethoxy, 2-ethylthioethoxy and 2-propylthiopropoxy.
Lower alkylamino radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms, such as. B. ethyl, propyl, i-propyl, straight or branched, butyl, pentyl, hexyl or heptylamino or especially methylamino attached at any point.
Di-lower alkylamino radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms in each of the lower alkyl moieties. The two lower alkyl radicals are independent of one another and together with the nitrogen atom form radicals such as. B. diethyl, methylethyl, diethyl, dipropyl, dibutylamino or especially dimethylamino.
Niederalkyleniminoreste are radicals with z. B. 4 to 8 ring members, the lower alkylene part being branched or in particular straight-chain lower alkylene with in particular 3-7, especially 4-6 carbon atoms in the alkylene chain. Examples are pyrrolidino or piperidino.
Hydroxyniederalkyleniminoreste are radicals with z. B. 4-8 ring members, wherein the hydroxy-substituted lower alkylene part is branched or in particular straight-chain lower alkylene, with in particular 3-7, especially 4-6 carbon atoms in the alkylene chain. Examples are CHydroxypiperidino or 3-hydroxypyrrolidino.
Oxaniederalkylenimino is branched or in particular straight-chain oxanideralkylenimino with in particular 4 or 5 carbon atoms in the oxaalkylene chain. Morpholino, in particular, should be mentioned as an example.
Thianiederalkylenimino is branched or in particular straight-chain thianiederalkylenimino with in particular 4 or 5 carbon atoms in the thiaalkylene chain. Examples are in particular thiomorpholino and 2,6-dimethylthiomorpholino.
Aza-lower alkyleneimino is branched or, in particular, straight-chain aza-lower alkyleneimino with in particular 2-6, especially 4-6, carbon atoms in the azaalkylene chain. Examples are piperazino, N'-methylpiperazino or N '- (ss-hydroxyethyl) -piperazino.
Acylamino is e.g. B. lower alkanoylamino with up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part or optionally substituted aroylamino, such as optionally substituted benzoylamino or optionally substituted aryl lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino.
Lower alkanoylamino radicals are e.g. B. n-propionylamino, n-butyrylamino, n-valerylamino, n-hexanoylamino, n-heptanoylamino or especially acetylamino. Optionally substituted benzoylamino radicals are, for. B. Benzoylamino or lower alkoxybenzoylamino, such as n-propoxybenzoylamino and especially methoxy and ethoxybenzoylamino, or lower alkylbenzoylamino, such as n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylbenzoylamino and especially methyl and ethylbenzoylamino, or trifluoromethylbenzoylamino or halobenzoylamino, such as fluoro-, bromo- and very particularly chlorobenzoylamino. Optionally substituted Arylniederalkanoylaminoreste are Niederalkanoylaminoreste, the at any point of the lower alkyl z. B. carry optionally substituted phenyl groups.
The phenyl groups can have the same substituents as mentioned above for optionally substituted benzoylamino radicals. Examples of optionally substituted aryl-lower alkanoylamino are, in particular, phenylacetylamino, 3-phenyl-n-propionylamino, 4-phenyl-n-butyrylamino, chlorophenylacetylamino and bromophenyl acetylamino. Lower alkoxycarbonylamino preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part of lower alkoxy and is, for. B. n-propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, i-propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and especially methoxycarbonylamino and ethoxycarbonylamino.
Acylamino lower alkyl radicals are lower alkyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, which are substituted in any position by acylamino radicals. Acylamino is e.g. B. lower alkanolylamino with up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part or optionally substituted aroylamino, such as optionally substituted benzoylamino or optionally substituted aryl lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino.
Lower alkanoylamino radicals are e.g. B. n-propionylamino, n-butyrylamino, n-valerylamino, n-hexanoylamino, n-heptanoylamino or especially acetylamino. Optionally substituted benzoylamino radicals are, for. B. benzoylamino or lower alkoxybenzoylamino, such as n-propoxybenzyolamino and especially methoxy and ethoxybenzoylamino, or lower alkylbenzoylamino, such as n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylbenzoylamino and especially methyl and ethylbenzoylamino, or trifluoromethylbenzoylamino or halobenzoylamino, such as fluoro-, bromo- and very particularly chlorobenzoylamino. Optionally substituted aryl lower alkanoylamino radicals are lower alkanoylamino radicals, which can be found at any point in the lower alkyl part z. B. carry optionally substituted phenyl groups.
The phenyl groups can have the same substituents as mentioned above for optionally substituted benzoylamino radicals. Examples of optionally substituted aryl-lower alkanoylamino are, in particular, phenylacetylamino, 3-phenyl-n-propionylamino, 4-phenyl-n-butyrylamino, chlorophenylacetylamino and bromophenylacetylamino. Lower alkoxycarbonylamino preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part of lower alkoxy and is, for. B. n-propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, i-propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and especially methoxycarbonylamino and ethoxycarbonylamino.
Examples of Acylaminoniederalkylreste are therefore especially acetylamino-methyl, 2-acetylamino-ethyl, benzoylaminomethyl, 2-Benzoylaminoäthyl, Methoxybenzoylaminomethyl, 27Methoxyben- zoylaminoäthyl, Athoxybenzoylaminomethyl, 2-Athoxybenzoy- laminoäthyl, Methylbenzoylaminomethyl, 2-Methylbenzoylaminoäthyl, Äthylbenzoylaminomethyl, 2-Äthylbenzoylaminoäthyl, Chlorbenzoylaminomethyl, 2-chlorobenzoylaminoethyl, phenylacetylaminomethyl, 2-phenylacetylaminoethyl, chlorophenylacetylaminomethyl, 2-chlorophenylacetylaminoethyl, methoxycarbonylaminomethyl, ethoxycarbonylaminomethyl, 2-methoxycarbonylaminoethyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl, 3-ethoxycarbonylamino-3-acetylaminoethyl, 3-ethoxycarbonylaminopropylaminoethyl and 3-ethoxycarbonylamino-propylaminoethyl, 3-ethoxycarbonylaminopropylaminoethyl and 3-ethoxycarbonylamino-3-acetylaminoethylamine.
Acylaminoniederalkenyl carries in the lower alkenyl part preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, while acylamino z. B. lower alkanoylamino, optionally substituted benzoylamino or optionally substituted phenyl-lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonyl amino. Examples of acylamino-lower alkenyl are, in particular, 2-acetylaminovinyl, benzolyaminovinyl, phenylacetylaminovinyl, 3-acetylaminoallyl, 3-benzoylaminoallyl, 3-phenylacetylaminoallyl and 3-methoxycarbonylaminoallyl.
Optionally substituted carbamoyl, e.g. B. carbamoyl, N-lower alkylaminoorbonyl with preferably up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part, especially with up to 4 carbon atoms, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl with preferably up to 7 carbon atoms in each of the lower alkyl parts, especially with up to to 4 carbon atoms in each of the lower alkyl parts, lower alkyleneiminocarbonyl with preferably 4 to 8 ring members, especially with 3-7 ring members, hydroxy lower alkyleneiminocarbonyl with preferably 4-8 ring members, especially with 3-7 ring members, oxaniederalkyleniminocarbonyl with preferably 4 or 5 C Atoms in the oxaalkylene chain, thianiederalkyleniminocarbonyl with preferably 4 or 5 carbon atoms in the thiaalkylene chain, aza-lower alkyleneiminocarbonyl with 4 or 5 carbon atoms in the azaalkylene chain.
Optionally substituted carbamoyl is accordingly above all carbamoyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N, N- (di-n-propylami no Pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, 4-hydroxypiperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 2,6-dimethylthiomorpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl, N'-methylpiperazinocarbonyl or N'K'3-hydroxyät- hyltpiperazino-carbonyl.
Halogen is fluorine, bromine and especially chlorine.
For compounds of formula 1 wherein Het is substituted pyrazinyl, formula I represents e.g. B. Compounds of the general formula
EMI4.1
and the corresponding N-oxides in which R1, R2, R3 and R4 have the above meanings.
For compounds of formula 1 wherein Het is substituted pyridazinyl, formula I represents e.g. B. Compounds of the general formula
EMI4.2
and the corresponding N-oxides in which R1, R2, R3 and R4 have the above meanings.
For compounds of formula I wherein Het is substituted pyrimidinyl, formula I represents e.g. B. Compounds of the general formula Ic
EMI4.3
and the corresponding N-oxides in which R1, R2, R3 and R4 have the above meanings.
For compounds of formula I wherein Het is substituted pyridyl, formula I represents e.g. B. Compounds of the general formula Id
EMI4.4
and the corresponding N-oxides in which R1, R2, R7 and n have the above meanings.
Of the compounds of type la, pyrazines are of For
EMI4.5
and to highlight their corresponding pyrazine-N-oxides, in which R1 and R3 have the above meanings, R2a lower alkyl with up to 4 carbon atoms, benzyl, halobenzyl, trifluoromethylbenzyl, lower alkylbenzyl with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part, lower alkoxybenzyl with up to 7 C-atoms in the lower alkyl part, carboxy-lower alkyl with up to 4 C-atoms in the lower alkyl part, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl with up to 4 C-atoms each in the lower alkyl parts, carbamoyl-lower alkyl with up to 4 C-atoms in the lower alkyl part, lower alkylaminocarbonyl-lower alkyl with up to 4 C-atoms each in the lower alkyl parts, di-lower alkylaminocarbonyl lower alkyl with up to 4 carbon atoms each in the lower alkyl parts, pyrrolidinocarbonyl lower alkyl, piperazinocarbonyl lower alkyl, N t -methylpiperazinocarbonyl lower alkyl,
N '- (ss -Hydroxyäthyl) -piperazino carbonyl- lower alkyl, morpholinocarbonyl lower alkyl, thiomorpholinocarbonyl lower alkyl, 2,6-dimethylthiomorpholoinocarbonyl lower alkyl with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part or cyano-lower alkyl with up to 4 Calk atoms in the lower alkyl part, and R4a lower alkyl or lower alkylthio-lower alkoxy with up to 7 carbon atoms in each of the lower alkyl parts, or lower alkoxy-lower alkoxy with up to 4 carbon atoms in each of the lower alkyl parts or lower alkenyloxy with up to 7 carbon atoms.
Particularly noteworthy are: 243'-Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxyS3-ethylthio-pyrazine, 2 (3'-tert-butylamino-2'-hydroxy-l'-propyloxy) -3-methylthiopyrazine, and 243 ' -tert-butylamino-2'-hydroxy-1 '-propyloxy) -3-ethylthiopyrazine.
The new compounds are prepared in a manner known per se by adding a compound corresponding to the formula I which has at least one halogen atom as a substituent on the heterocyclic radical instead of the substituent or substituents listed and which may have further inert substituents on the heterocyclic radical, or . an N-oxide or a salt of such a compound is reacted with a corresponding lower alkanol, lower alkoxy-lower alkanol, lower alkanethiol, lower alkylthio-lower alkanol or lower alkenol, and a compound of the formula I or an N-oxide thereof obtained is converted into a salt or a salt or an N- Oxide thereof converted into the free compound.
So you can in a compound of formula IIa or in a corresponding pyrazine-N-oxide
EMI5.1
or of the formula IIb, or in a corresponding pyridazine N-oxide
EMI5.2
or of the formula IIc, or in a corresponding pyrimidine-N-oxide
EMI5.3
wherein R1, R2 and R3 have the above meanings, or the For
EMI5.4
wherein Rl, R2, R7 and n have the above meanings, where at least one of the radicals R7 is halogen, replacing the halogen group (s) with a radical of a lower alkanol, lower alkoxy lower alkanol, lower alkylthio lower alkanol, lower alkenol or lower alkanethiol corresponding to the meaning of R4 or R7.
Conveniently, a basic condensing agent is used in this reaction, such as. B. nitrogen bases, alkali hydrides, alkali carbonates and alkali alcoholates, such as. B. pyridine, triethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate, potassium methylate, sodium ethylate or potassium ethylate.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono; Sesqui or polyhydrates thereof. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, eg. B.
with basic agents such as alkalis or ion exchangers.
On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the production of acid addition salts are in particular those
Acids used that are suitable for the formation of therapeutically ver usable salts. Examples of such acids are:
Hydrogen halides, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic,
Glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic,
Fumaric or pyruvic acid; Phenyl acetic, benzoic, an thranil, p-hydroxybenzoic, salicylic acid, emboxylic acid, Met hansulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, ethylene sulfonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid, sulfanilic acid or cyclohexylaminesulfonic acid.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates or perchlorates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and removing them from the
Salting in turn releases the bases. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient to understand, if appropriate, also the corresponding salts. The invention also relates to those embodiments of the method in which the starting material is in the form of a salt.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods, as optical antipodes or racemates or, provided they are at least two asymmetric
Carbon atoms also exist as mixtures of isomers (mixtures of racemates).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials can be obtained by methods known per se.
Compounds of the formulas IIa, IIb, IIc or III can, for. B. obtained if (R3) (R4) -Pyrazinole, or -Pyridazinole, or -Pyrimidinole, or (R7) n-Pyridinole is reacted with epichlorohydrin, and then the resulting reaction product of the formula
EMI6.1
with an amine of the formula
EMI6.2
wherein R1, R2, R3, R4, R7 and n have the above meaning, can react.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, find use, which they or their salts in mixture with a z. B. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g. B. as tablets, dragees, capsules, suppositories, ointments, creams or in liquid form as solutions (z. B. as elixir or syrup), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or
or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations, which can also be used in veterinary medicine, are obtained using conventional methods.
The daily dose is about 40-150 mg in the case of a warm-blooded animal weighing about 75 kg.
The following examples illustrate the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
13.0 g of 3-chloro-2- (3-tert-butylamino-2-hydroxy-1-propyloxy) pyrazine, 4.65 g of ethyl mercaptan and 4.05 g of sodium methylate in 250 ml of methanol are refluxed for 30 hours, the reaction mixture is then evaporated to dryness under reduced pressure, 80 ml of water are added to the residue, with 10 ml of 2-n. Sodium hydroxide solution made alkaline and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The oily residue is dissolved in 35 ml of methanol and ethereal hydrochloric acid is added. 3-Ethylthio-243'-tert-butylamino-2'-hydroxy-1'-propyloxy-spyrazine hydrochloride is obtained, which is recrystallized from methanol ether; 147-148.
Example 2
13.0 g of 3-chloro-2- (3-tert-butylamino-2-hydroxy-1-propyloxyY pyrazine, 3.6 g of methyl mercaptan and 4.05 g of sodium methylate in 850 ml of methanol are refluxed for 30 hours Working up as in Example 1 gives 11.9 g of crude base and, with the calculated amount of fumaric acid, 3-methylthio-243'-tert.-butylamino-2'-hydroxy-1'-propyloxy-spyrazine fumarate (2: 1), which is recrystallized from isopropanol; m.p. 184-185.
Example 3
7.5 g of 3-chloro-2 (3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy-pyrazine and 3.2 g of sodium methylate are refluxed in 150 ml of methanol for 10 hours. The reaction mixture is then evaporated in a water-jet vacuum. The residue is distributed between 2N hydrochloric acid and ether.
The suare, aqueous phase is made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in a water jet vacuum.
The crude base is obtained in this way and, with ethereal hydrochloric acid in methanol, 3-methoxy-2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy-spyrazine hydrochloride, melting point 152-1530) is obtained.
Example 4
In a manner analogous to that described in Example 3, 2.8 g are obtained from 7.5 g (0.03 mol) of 3-chloro-2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropyloxy) pyrazine (0.045 mol) of ethyl mercaptan and 2.4 g (0.04 mol) of sodium methylate in 150 ml of methanol after 30 hours of reflux the crude base and from it 3-ethylthio-2- (3'-isopropylamino-2 'with 1.74 g of fumaric acid) -hydroxy-propyloxy-spyrazine fumarate, melting point 158-160, crystallized from methanol-ether.
Example 5
The following compounds can also be prepared in a manner analogous to that described in Examples 1-4:
1) 2 (3, -Isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -3. (2'.methoxy ethoxytpyrazine, 2) 3-ethoxy-243'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -pyridine 3) 3 ( 3,4sopropylamino-2-hydroxypropoxy> 6-methoxypyridazin, m.p. 115-116.