Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Het eine substituierte Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, welche eine bis drei Acylaminogruppen aufweist, wobei die Acylaminogruppen abgeleitet sind von Niederalkan- oder Niederalkoxycarbonsäuren mit bis zu 7 C-Atomen, oder von gegebenenfalls im Phenylteil durch Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen, Trifluormethyl oder Halogen substituierten Phenylalkancarbonsäuren mit bis zu 7 C-Atomen im Alkancarbonsäureteil oder von durch die gleichen Substituenten substituierten Benzoesäure, R, Wasserstoff oder Methyl ist und R2 Niederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkyl, Carboxyniederalkyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist,
ihren N-Oxiden und Salzen aus diesen Verbindungen.
Vor und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher Rest mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen verstanden.
Niederalkylreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen und sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.
Gegebenenfalls substituierte Phenylniederalkylreste sind Niederalkylreste mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen, die in beliebiger Stelle durch gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen substituiert sind. Als Phenylsubstituenten kommen vor allem Niederalkyl-, Niederalkoxygruppen, der Trifluormethylrest und Halogenatome in Frage. Als Beispiele sind 3-Phenyl-n-propyl oder vor allem Benzyl und 2-Phenyläthyl zu nennen.
Carboxyniederalkylreste sind Niederalkylreste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, die in beliebiger Stelle durch Carboxy subsituiert sind, wie z. B. 3-Carboxy-n-propyl, 4-Carboxy-n-butyl und vor allem Carboxymethyl und 2-Carboxyäthyl.
Funktionell abgewandeltes Carboxyniederalkyl ist z. B. verestertes Carboxyniederalkyl, amidiertes Carboxyniederalkyl oder Cyanoniederalkyl.
Verestertes Carboxyniederalkyl ist z. B. mit einem aliphatischen Alkohol verestertes Carboxyniederalkyl. Der Niederalkylteil des veresterten Carboxyniederalkyls hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Aliphatische Alkohole sind solche, in denen die Hydroxylgruppe an ein C-Atom gebunden ist, welches nicht Glied eines aromatischen Systems ist. Geeignete aliphatische Alkohole sind z. B.
Cycloalkanole, wie solche mit 3-7, insbesondere 5-7 Ringgliedern, z. B. Cyclopropanol, Cyclopentanol, Cyclohexanol und Cycloheptanol, Cycloalkylniederalkanole, die z. B. obige Cycloalkylteile enthalten, wie Cyclopentyl-methanol, Cyclohexylmethanol, 2-Cyclohexyl-äthanol und Cycloheptyl-methanol, Phenylniederalkanole, wie 2-Phenyläthanol und Benzylalkohol, wobei Phenylreste auch durch Halogen, Niederalkyl und oder Niederalkoxy, wie die oben genannten substituiert sein können, und insbesondere Niederalkanole, wie n-Propanol, iso-Propanol, geradkettiges oder verzweigtes Butanol, Pentanol, Hexanol oder Heptanol, und insbesondere Methanol oder Äthanol. Verestertes Carboxyniederalkyl ist vor allem Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyl-äthyl, Äthoxycarbonylmethyl und 2-Athoxycarbonyläthyl.
Amidiertes Carboxyniederalkyl ist substituiertes oder unsubstituiertes Carbamoylniederalkyl. Der Niederalkylteil des amidierten Carboxyniederalkyls hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Substituiertes Carbamoyl hat z. B. die Formel -CONRsR6, worin R5 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, R6 Niederalkyl ist oder R5 und R6 zusammen Niederalkylen, Oxaniederalkylen, Thianiederalkylen oder Azaniederalkylen ist. Niederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen mit insbesondere 3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Oxaniederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette.
Thianiederalkylen ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylen mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette. Azaniederalkylen ist verzweigtes oder geradkettiges Azaniederalkylen mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette. Amidiertes Carboxyniederalkyl ist demnach vor allem Carbamoylmethyl, 2-Carbamoyläthyl, N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-äthyl, N,N-Diäthylcarbamoylmethyl, 2-(N,N-Diäthylcarbamoyl)-äthyl, Pyrrolidinocarbonylmethyl, 2-Pyrrolidinocarbonyl-äthyl, Piperidinocarbonylmethyl, 2-Piperidinocarbonyläthyl, Morpholinocarbonylmethyl, 2-Morpholinocarbonyläthyl, Thiomorpholinocarbonylmethyl, 2-Thiomorpholinocarbonyläthyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylmethyl, 2-(2',6'-Dimethylthiomorpholino.
carbonyl)-äthyl, Piperazinocarbonylmethyl, 2-Piperazinocarbonyläthyl, N'-Methylpiperazinocarbonylmethyl, 2-(N'-Methylpiperazino)-carbonyläthyl, N'4ss-Hydroxy-äthyl)-piperazinocar- bonylmethyl oder 2-[N'-(p-Hydroxyäthyl)-piperazino]-carbonyl- äthyl.
Cyanoniederalkyl hat im Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.
3-Cyano-n-propyl, 4-Cyano-n-butyl, 5-Cyano-n-pentyl und vor allem 2-Cyanoäthyl und Cyanomethyl.
Het ist substituiertes Pyrazinyl der Formel
EMI1.2
oder substituiertes Pyrimidinyl der Formel
EMI1.3
oder substituiertes Pyridazinyl der Formel
EMI1.4
worin R3 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl ist und R4 Wasser stoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylenimino, Hydroxyniederalkylenimino, Oxaniederalkylenimino, Thianiederalkylenamino, Azaniederalkyle nimino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Acylamino ist, wobei mindestens eine der Gruppen R3 und R4 eine Acylaminogruppe darstellt oder enthält,
oder gleich substituiertes Pyridyl der Formel
EMI2.1
worin R5 Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylenimino, Hydroxyniederalkylenimino, Oxaniederalkylenimino, Thianiederalkylenimino, Azaniederalkylenimino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino, Acylaminoniederalkyl Arylaminoniederalkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist und n gleich 1, 2 oder 3 ist, wobei mindestens einer der Reste R5 eine Acylaminogruppe derstellt oder enthält.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Die Hauptwirkung der substituierten Pyridine, Pyrazine und Pyrimidine besteht in einer Blockade adrenergischer ss-Rezeptoren, die sich z. B. als Hemmwirkung gegenüber Effekten von bekannten ss-Rezeptoren-Stimulatoren in verschiedenen Organen nachweisen lässt:
: Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie am isolierten Meerschweinchenherzen und der Isoproterenol-Relaxation an der isolierten Meerschweinchentrachea bei Konzentrationen von 0,001 bis 3 ug/ml, Hemmung der Isoproterenol-Tachykardie und -Vasodilatation an der narkotisierten Katze bei intravenöser Gabe von 0,01 bis 30 mg/kg i.v., Die genannten Verbindungen gehören entweder der Klasse der nicht cardioselektiven ss-Rezeptorenblocker an, d. h. sie blockieren die ss-Rezeptoren an den Gefässen bzw. in der Trachea in ähnlichen oder sogar kleineren Dosen bzw. Konzentrationen, als die ss-Rezeptoren im Herzen, oder sie gehören der Klasse der sogenannten cardioselektiven ss-Rezeptorenblocker an, d. h sie blockieren die ss-Rezeptoren des Herzens schon in einem Dosen- bzw.
Konzentrationsbereich, welcher noch keine Blokkade der ss-Rezeptoren in den Gefässen bzw. in der Trachea bewirkt. Als zusätzliche Eigenschaft besitzt ein Teil dieser Verbindungen eine sogenannte intrinsic sympathomimetic activity (ISA) , das heisst, diese Verbindungen bewirken neben der 13-Blockade (= Hauptwirkung) eine partielle ss-Stimulation.
Die neuen Verbindungen können daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz- und Kreislaufsystems verwendet werden. Die ss-Rezeptorenblocker können z. B. zur Therapie von Angina pectoris, Hypertonie und Herzrhythmusstörungen Anwendung finden. Die cardioselektiven Präparate bringen gegenüber den nicht cardioselektiven den Vorteil, dass in den Dosen, welche für ein Blockade der ss-Rezepto- ren des Herzens benötigt werden, noch keine Blockade von ss-Rezeptoren in anderen Organen zu erwarten ist. Das Risiko, unerwünschte Nebenwirkungen, wie z. B. einen Broncho spasmus auszulösen, ist demnach sehr gering. Im Gegensatz zu den cardioselektiven blockieren die nicht cardioselektiven Präparate entweder die ss-Rezeptoren in allen Organen etwa gleich stark oder in bestimmten Organen (wie z. B. in den Gefässen) bevorzugt.
Die ss-Rezeptorenstimulatoren können als Cardiotonika zur Behandlung der Herzmuskel-Insuffizienz (allein oder in Kombination mit anderen Präparaten, wie z. B. Herzglycosiden) Anwendung finden. Gegenüber bekannten ss-Rezeptoren stimulatoren weisen diese Verbindungen folgende Vorteile auf: Auf Grund der pharmakologisch nachgewiesenen Cardio selektivität kann erwartet werden, dass die myocardiale Kontraktionskraft gesteigert wird, ohne dass es gleichzeitig zu einer unerwünschten Blutdrucksenkung kommt. Ferner ist nur mit einem unwesentlichen Anstieg der Herzfrequenz zu rechnen, weil die, als Folge einer Blutdrucksenkung, auftretende reflektorische Tachykardie wegfällt. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen verwendet werden.
Für Verbindungen der Formel I, worin Het substituiertes Pyrazinyl ist, stellt Formel I z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia
EMI2.2
und die entsprechenden N-Oxide dar, worin R1 und R2 die gleichen Bedeutungen haben wie oben, R3 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl ist und R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylenimino, Hydroxyniederalkylanimino, Oxaniederalkylenimino, Thianiederalkylenimino, Azaniederalkylenimino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Acylamino ist,
wobei mindestens eine der Gruppen R3 und R4 eine Acylaminogruppe derstellt oder enthält.
Vor und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher Rest mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen verstanden.
Niederalkylreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen und sind z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl oder unverzweigtes oder an beliebi ger Stelle gebundenes oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.
Hydroxyniederalkyl hat im Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.
3-Hydroxy-propyl, 2-Hydroxy-propyl, I-Methyl-2-hydroxyät hyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebunde nes oder verzweigtes Hydroxybutyl, Hydroxypentyl, Hydroxy hexyl, Hydroxyheptyl und vor allem Hydroxymethyl und
2-Hydroxyäthyl.
Niederalkenyl hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome, wie Vinyl, 2-Methylvinyl, Methallyl und besonders Allyl.
Geeignete Substituenten für gegebenenfalls substituiertes
Phenyl sind Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalke nyl, Niederalkoxymethyl, Niederalkoxy und Niederalkeny loxy. Gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist somit vor allem Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphe nyl, Tolyl, Methoxymethylphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphe nyl und Allyloxyphenyl.
Niederalkoxyreste haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome vor allem bis zu 4 C-Atome, wie z. B. Athoxy, Propoxy, i-Pro poxy, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebunde nes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptyloxy oder vor allem
Methoxy.
Niederalkoxyniederalkyl hat im Niederalkylteil des
Niederalkoxyteils bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie iso- oder n-Propyl, gerades oder verzweig tes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder
Heptyl, besonders Äthyl und vor allem Methyl. Der den
Niederalkoxyteil tragende Niederalkylteil hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Beispielsweise ist
Niederalkoxyniederalkyl Methoxymethyl, 2-Äthoxyäthyl,
3-Methoxy-n-propyl, 3-Athoxy-n-propyl, 4-Methoxy-n-butyl oder vor allem 2-Methoxyäthyl und Äthoxymethyl.
Niederalkoxyniederalkenyl sind Niederalkenylreste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Ato men, die an beliebiger Stelle durch Niederalkoxy substituiert sind. Niederalkoxy hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome. Niederalkoxyniederalkenyl ist somit bevorzugt 2-Methoxyvinyl, 2-Athoxyvinyl und vor allem 3-Methoxyallyl und 3-Äthoxyallyl.
Niederalkenyloxyreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atome, insbesondere mit 3 oder 4 C-Atome, wie der Methallyloxy- oder vor allem Allyloxyrest.
Niederalkoxyniederalkoxy hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.
Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy, 2-Methoxy-äthoxy, 4-Methoxy-n-butoxy und insbesondere 3-Methoxy-n-propoxy
Niederalkylthioreste haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie z. B. Äthylthio, n Propyl- thio, n-Butylthio, i-Propylthio oder insbesondere Methylthio.
Niederalkylthioniederalkoxyreste haben in den beiden Niederalkylteilen bevorzugt je bis zu 7 C-Atome, vor allem je bis zu 4 C-Atome, wie z. B. Methylthiomethoxy, Äthylthiomethoxy, Propylthiomethoxy, 3-Methylthiopropoxy, 3-Äthylthiopropoxy, 3-Propylthiopropoxy und vor allem 2-Methylthio äthoxy, 2-Athylthioäthoxy und 2-Propylthiopropoxy.
Niederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie z. B. Äthyl; Propyl; i-Propyl-, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylamino oder vor allem Methylamino.
Diniederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile. Die beiden Niederalkylreste sind voneinander unabhängig und bilden zusammen mit dem Stickstoffatom Reste wie z. B. Diäthyl-, Methyläthyl; Diäthyl-, Dipropyl; Dibutylamino oder insbesondere Dimethylamino.
Niederalkyleniminoreste sind Reste mit z. B. 4 bis 8 Ring gliedern, wobei der Niederalkylenteil verzweigtes oder insbe sondere geradkettiges Niederalkylen ist mit insbesondere
3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Beispiele sind Pyrrolidino oder Piperidino.
Hydroxyniederalkyleniminoreste sind Reste mit z. B. 4-8
Ringgliedern, wobei der hydroxysubstituierte Niederalkylen teil verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalky len ist, mit insbesondere 3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der
Alkylenkette. Beispiele sind 4-Hydroxypiperidino oder 3-Hydroxypyrrolidino.
Oxaniederalkylenimino ist verzweigtes oder insbeson dere geradkettiges Oxaniederalkylenimino mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette. Als Beispiel ist insbesondere Morpholino zu nennen.
Thianiederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylenimino mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette. Als Beispiele sind insbesondere Thiomorpholino und 2,6-Dimethylthiomorpholino zu nennen.
Azaniederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Azaniederalkylenimino mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette. Bei spiele sind Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'4ss-Hydro- xyäthyl)-piperazino.
Acylamino ist z. B. niederes Alkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino.
Niedere Alkanoylaminoreste sind z. B. n-Propionylamino, n-Butyrylamino, n-Valerylamino, n-Hexanoylamino, n-Heptanoylamino oder vor allem Acetylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z. B. Benzoylamino oder Niederalkoxybenzoylamino, wie n-Propoxybenzoylamino und vor allem Methoxy- und Äthoxybenzoylamino, oder Niederalkylbenzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylbenzoylamino und vor allem Methyl- und Äthylbenzoylamino, oder Trifluormethylbenzoylamino oder Halobenzoylamino, wie Fluor; Brom- und ganz besonders Chlorbenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylaminoreste sind Niederalkanoylaminoreste, die an beliebiger Stelle des Niederalkylteils z.
B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen tragen. Die Phenylgruppen können die gleichen Substituenten tragen, wie oben für gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste erwähnt. Als Beispiele für gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino sind vor allem Phenylacetylamino, 3-Phenyl-n-propionylamino, 4-Phenyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und Bromphenylacetylamino zu nennen. Niederalkoxycarbonylamino hat im Niederalkylteil von Niederalkoxy vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B. n-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino und vor allem Methoxycarbonylamino und Äthoxycarbonylamino.
Acylaminoniederalkylreste sind Niederalkylreste mit vorzugsweise bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen, die in beliebiger Stelle durch Acylaminoreste substituiert sind. Acylamino ist z. B. niederes Alkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino.
Niedere Alkanoylaminoreste sind z. B. n-Propionylamino, n-Butyrylamino, n-Valerylamino, n-Hexanoylamino, n-Hepta noylamino oder vor allem Acetylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z. B. Benzoylamino oder Niederalkoxybenzoylamino, wie n-Propoxybenzoylamino und vor allem Methoxy- und Äthoxybenzoylamino, oder Niederalkylbenzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl, Hexyl- oder Heptylbenzoylamino und vor allem Methyl- und Äthylbenzoylamino, oder Trifluormethylbenzoylamino oder Halobenzoylamino, wie Fluor-, Brom- und ganz besonders Chlorbenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylaminoreste sind Niederalkanoylaminoreste, die an beliebi ger Stelle des Niederalkylteils z. B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen tragen.
Die Phenylgruppen können die gleichen Substituenten tragen, wie oben für gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste erwähnt. Als Beispiele für ge gebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino sind vor allem Phenylacetylamino, 3-Phenyl-n-propionylamino, 4-Phe nyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und Brompheny lacetylamino zu nennen. Niederalkoxycarbonylamino hat im
Niederalkylteil von Niederalkoxy vorzugsweise bis zu 7
C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B. n-Pro poxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Propoxycarbo nylamino, tert.-Butoxycarbonylamino und vor allem Methoxy carbonylamino und Äthoxycarbonylamino.
Als Beispiele für
Acylaminoniederalkylreste sind demnach vor allem Acetylaminomethyl, 2-Acetylamino-äthyl, Benzoylaminomethyl, 2-Ben- zoylaminoäthyl, Methoxybenzoylaminomethyl, 2-Methoxybenzoylaminoäthyl, Äthoxybenzoylaminomethyl, 2-Äthoxybenzoylaminoäthyl, Methylbenzoylaminomethyl, 2-Methylbenzoylaminoäthyl, Athylbenzoylaminomethyl, 2-Athylbenzoylaminoat- hyl, Chlorbenzoylaminomethyl, 2-Chlorbenzoylaminoathyl, Phenylacetylaminomethyl, 2-PhenylacetylaminoaJthyl, Chlorphenylacetylaminomethyl, 2-Chlorphenylacetylaminoäthyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Athoxycarbonylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylaminoäthyl, 2-Athoxycarbonylaminoäthyl, 3-Acetylaminopropyl und 3-Methoxycarbonylaminopropyl zu nennen.
Acylaminoniederalkenyl trägt im Niederalkenylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome, während Acylamino z. B. Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino ist. Als Beispiele für Acylaminoniederalkenyl sind vor allem 2-Acetylaminovinyl, Benzoylaminovinyl, Phenylacetylaminovinyl, 3-Acetylaminoallyl, 3-Benzoylaminoallyl, 3-Phenylacetylaminoallyl und 3-Methoxycarbonylaminoallyl zu nennen.
Halogen ist Fluor, Brom und ganz besonders Chlor.
Für Verbindungen der Formel Iworin Het substituiertes Pyridazinyl ist, stellt Formel I z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
EMI4.1
und die entsprechenden N-Oxide dar, worin R1, R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie oben haben, wobei mindestens eine der Gruppen R3 und R4 eine Acylaminogruppe darstellt oder enthält.
Für Verbindungen der Formel I worin Het substituiertes Pyrimidinyl ist, stellt Formel I z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
EMI4.2
und die entsprechenden N-Oxide dar, worin R1, R2, R3 und R4 die gleichen Bedeutungen wie oben haben, wobei mindestens eine der Gruppen R3 und R4 eine Acylaminogruppe darstellt oder enthält.
Für Verbindungen der Formel I, worin Het substituiertes Pyridyl ist, stellt Formel I z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel Id
EMI4.3
und die entsprechenden N-Oxide dar, worin R, und R2 obige Bedeutungen haben, R5 Halogen, Cyano, Nitro, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy' Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkyl, Niederalkylenimino, Hydroxyniederalkylenimino, Oxaniederalkylenimino, Thianiederalky lenimino, Azaniederalkylenimino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist und n gleich 1, 2 oder 3 ist,
wobei mindestens eine der Gruppen R5 eine Acylaminogruppe darstellt oder enthält.
Vor und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher Rest mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem bis zu 4 C-Atomen verstanden.
Niederalkylreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Ato men, vor allem bis zu 4 C-Atomen und sind z. B. Methyl, Methyl, n-Propyl, i-Propyl oder unverzweigtes oder an beliebi- ger Stelle gebundenes oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl.
Hydroxyniederalkyl hat im Niederalkylteil vorzugsweise bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.
3-Hydroxy-propyl, 2-Hydroxy-propyl, 1 -Methyl-2-hydroxyät- hyl oder unverzweigtes oder an beliebiger Stelle gebundenes oder verzweigtes Hydroxybutyl, Hydroxypentyl, Hydroxyhexyl, Hydroxyheptyl und vor allem Hydroxymethyl und 2-Hydroxyäthyl.
Niederalkenyl hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome, wie Vinyl, 2-Methylvinyl, Methallyl und besonders Allyl.
Geeignete Substituenten für gegebenenfalls substituiertes Phenyl sind Halogen, Trifluormethyl, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxymethyl, Niederalkoxy und Niederalkenyloxy. Gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist somit vor allem Phenyl, Chlorphenyl, Bromphenyl, Trifluormethylphenyl, Tolyl, Methoxymethylphenyl, Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl und Allyloxyphenyl.
Niederalkoxyreste haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie z. B. Äthoxy, Propoxy, i-Propoxy, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptyloxy oder vor allem Methoxy.
Niederalkoxyniederalkyl hat im Niederalkylteil des Niederalkoxyteils bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie iso- oder n-Propyl, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, besonders Äthyl und vor allem Methyl. Der den Niederalkoxyteil tragende Niederalkylteil hat bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome. Beispielsweise ist Niederalkoxyniederalkyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, 3-Methoxy-n-propyl, 3-Athoxy-n-propyl, 4-Methoxy-n-butyl oder vor allem 2-Methoxyäthyl und 2-Äthoxyäthyl.
Niederalkoxyniederalkenyl sind Niederalkenylreste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen, die an beliebiger Stelle durch Niederalkoxy substituiert sind. Niederalkoxy hat im Niederalkylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome. Niederalkoxyniederalkenyl ist somit bevorzugt 2-Methoxyvinyl, 2-Äthoxyvinyl und vor allem 3-Methoxyallyl und 3-Äthoxyallyl.
Niederalkenyloxyreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atome, insbesondere mit 3 oder 4 C-Atome, wie der Methallyloxy- oder vor allem Allyloxyrest.
Niederalkoxyniederalkoxy hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.
Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy, 3-Methoxy-äthoxy, 4-Methoxy-n-butoxy und insbesondere 2-Methylthioäthoxy, 2-Äthylthioäthoxy oder 2-(n-Propylthiotäthoxy.
Niederalkylthioreste haben bevorzugt bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome, wie z. B. Athylthio, n-Propylthio, n-Butylthio, i-Propylthio oder insbesondere Methylthio.
Niederalkylthioniederalkyl hat in den Niederalkylteilen je bis zu 7 C-Atome, vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B.
Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, 3-Methylthiopropyl, 4-Methylthiobutyl und insbesondere 2-Methylthioäthyl, 2-Ät- hylthioäthyl oder 24n-Propylthiopäthyl.
Niederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen, wie z. B. Athyl-, Propyl-, i-Propyl-, gerades oder verzweigtes, an beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylamino oder vor allem Methylamino
Diniederalkylaminoreste sind Reste mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile. Die beiden Niederalkylreste sind voneinander unabhängig und bilden zusammen mit dem Stickstoffatom Reste wie z. B. Diäthyl-, Methyläthyl-, Dipropyl-, Dubutylamino oder insbesondere Dimethylamino.
Niederalkyleniminoreste sind Reste mit z. B. 4 bis 8 Ringgliedern, wobei der Niederalkylenteil verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen ist mit insbesondere 3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Beispiele sind Pyrrolidino oder Piperidino.
Hydroxyniederalkyleniminoreste sind Reste mit z. B. 4-8 Ringgliedern, wobei der hydroxysubstituierte Niederalkylenteil verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Niederalkylen, ist mit insbesondere 3-7, vor allem 4-6 C-Atomen in der Alkylenkette. Beispiele sind 4-Hydroxypiperidino oder 3-Hydroxypyrrolidino.
Oxaniederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Oxaniederalkylenimino mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette. Als Beispiel ist insbesondere Morpholino zu nennen.
Thianiederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Thianiederalkylenimino mit insbesondere 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette. Als Beispiele sind insbesondere Thiomorpholino und 2,6-Dimethylthiomorpholino zu nennen.
Azaniederalkylenimino ist verzweigtes oder insbesondere geradkettiges Azaniederalkylenimino mit insbesondere 2-6, vor allem 4-6 C-Atomen in der Azaalkylenkette. Beispiele sind Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'-(13-Hydro- xyäthyl > piperazino.
Acylamino ist z. B. niederes Alkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino.
Niedere Alkanoylaminoreste sind z. B. n-Propionylamino, n-Butyrylamino, n-Valerylamino, n-Hexanoylamino, n-Heptanoylamino oder vor allem Acetylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z. B. Benzoylamino oder Niederalkoxybenzoylamino, wie n-Propoxybenzoylamino und vor allem Methoxy- und Äthoxybenzoylamino, oder Niederalkylbenzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylbenzoylamino und vor allem Methyl- und Äthylbenzoylamino, oder Trifluormethylbenzoylamino oder Halobenzoylamino, wie Fluor, Brom- und ganz besonders Chlorbenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylaminoreste sind Niederalkanoylaminoreste, die an beliebiger Stelle des Niederalkylteils z. B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen tragen.
Die Phenylgruppen können die gleichen Substituenten Tragen wie oben für gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste erwähnt. Als Beispiele für ge gebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino sind vor allem Phenylacetylamino, 3-Phenyl-n-propionylamino, 4-Phenyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und Bromphenylacetylamino zu nennen. Niederalkoxycarbonylamino hat im Niederalkylteil von Niederalkoxy vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B. n-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, tert.-Butoxycarbonylamino und vor allem Methoxy carbonylamino und Äthoxycarbonylamino.
Acylaminoniederalkylreste sind Niederalkylreste mit vorzugsweise bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen, die in beliebiger Stelle durch Acylaminoreste substituiert sind. Acylamino ist z. B. niederes Alkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen und vor allem bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil oder gegebenenfalls substituiertes Aroylamino, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino.
Niedere Alkanoylaminoreste sind z. B. n-Propionylamino, n-Butyrylamino, n-Valerylamino, n-Hexanoylamino, n-Heptanoylamino oder vor allem Acetylamino. Gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste sind z. B. -Benzoylamino oder Niederalkoxybenzoylamino, wie n-Propoxybenzoylamino und vor allem Methoxy- und Athoxybenzoylamino, oder Niederalkylbenzoylamino, wie n-Propyl-, gerades oder verzweigtes, in beliebiger Stelle gebundenes Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylbenzoylamino und vor allem Methyl- und Äthylbenzoylamino, oder Trifluormethylbenzoylamino oder Halobenzoylamino, wie Fluor-, Brom- und ganz besonders Chlorbenzoylamino. Gegebenenfalls substituierte Arylniederalkanoylaminoreste sind Niederalkanoylaminoreste, die an beliebiger Stelle des Niederalkylteils z. B. gegebenenfalls substituierte Phenylgruppen tragen.
Die Phenylgruppen können die gleichen Substituenten tragen, wie oben für gegebenenfalls substituierte Benzoylaminoreste erwähnt. Als Beispiele für gegebenenfalls substituiertes Arylniederalkanoylamino sind vor allem Phenylacetylamino, 3-Phenyl-n-propionylamino, 4-Phenyl-n-butyrylamino, Chlorphenylacetylamino und Bromphenylacetylamino zu nennen. Niederalkoxycarbonylamino hat im Niederalkylteil von Niederalkoxy vorzugsweise bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome und ist z. B. n-Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, i-Propoxycarbonylamino, tert-Butoxycarbonylamino und vor allem Methoxycarbonylamino und Athoxycarbonylamino.
Als Beispiele für Acylaminoniederalkylreste sind demnach vor allem Acetylaminomethyl, 2-Acetylamino-äthyl, Benzoylaminomethyl, 2-Benzoylaminoäthyl, Methoxybenzoylaminomethyl, 2-Methoxybenzoylaminoäthyl, Athoxybenzoylaminomethyl, 2-Athoxybenzoylaminoäthyl, Methylbenzoylaminomethyl, 2-Methylbenzoylami- noäthyl, Äthylbenzoylaminomethyl, 2-Äthylbenzoylaminoäthyl, Chlorbenzoylaminomethyl, 2-Chlorbenzoylaminoäthyl, Phenylacetylaminomethyl, 2-Phenylacetylaminoäthyl, 3-Acetylaminopropyl, 3-Methoxycarbonylaminopropyl, Methoxycarbonylaminomethyl, Äthoxycarbonylaminomethyl, 2-Methoxycarbonylaminoäthyl und 2-Äthoxycarbonylaminoäthyl zu nennen.
Acylaminoniederalkenyl trägt im Niederalkenylteil bevorzugt bis zu 7 C-Atome und vor allem bis zu 4 C-Atome, während Acylamino z. B. Niederalkanoylamino, gegebenenfalls substituiertes Benzoylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino ist. Als Beispiele für Acylaminoniederalkenyl sind vor allem 2-Acetylaminovinyl, Benzoylaminovinyl, Phenylacetylaminovinyl, 3-Acetylaminoallyl, 3-Benzoylaminoallyl, 3-Phenylacetylaminoallyl und 3-Methoxycarbonylaminoallyl zu nennen.
Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist, z. B. Carbamoyl, N-Niederalkylaminocarbonyl mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen, N,N-Diniederalkylaminocarbonyl mit bevorzugt bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkyleniminocarbonyl mit bevorzugt 4 bis 8 Ringgliedern, vor allem mit 3-7 Ringgliedern, Hydroxyniederalkyleniminocarbonyl mit bevorzugt 4-8 Ringgliedern, vor allem mit 3-7 Ringgliedern, Oxaniederalkyleniminocarbonyl mit bevorzugt 4 oder 5 C-Atomen in der Oxaalkylenkette, Thianiederalkyleniminocarbonyl mit bevorzugt 4 oder 5 C-Atomen in der Thiaalkylenkette, Azaniederalkyleniminocarbonyl mit 4 oder 5 C-Atomen in der Azaalkylenkette.
Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl ist demnach vor allem Carbamoyl, Methylaminocarbonyl, Äthylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylami nocarbonyl, N,N-Diäthylaminocarbonyl, N,N-(Di-n-propylamino)-carbonyl, Pyrrolidinocarbonyl, Piperidinocarbonyl, 4-Hydroxypiperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, N'-Methylpiperazinocarbonyl oder N'-(ss-Hydroxyät- hyl)-piperazinocarbonyl.
Halogen ist Fluor, Brom und ganz besonders Chlor. Von den Verbindungen der Typs la sind Pyrazine der Formel laa
EMI6.1
und ihre entsprechenden Pyrazin-N-Oxide hervorzuheben, worin R1 und R3 obige Bedeutungen haben, R2a bedeutet Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halobenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkylbenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxybenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Carboxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylniederal- kyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Diniederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Pyrrolidinocarbonylniederalkyl,
Piperazinocarbonylniederalkyl, N'-Methylpiperazinocarbonylniederalkyl, N'(13-Hydroxy- äthylSpiperazinocarbonylniederalkyl, Morpholinocarbonylniederalkyl, Thiomorpholinocarbonylniederalkyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Cyanoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, R4a bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkenyl mit bis zu 7 C-Atomen, Halogen, Niederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen, Diniederalkylamino mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Pyrrolidino, Piperidino, 4-Hydroxypiperidino, Morpholino, Thiomorpholino, 2,6-Dimethylthiomorpholino, Niederalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalke nyloxy mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkoxyniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen,
Niederalkoxyniederalkoxy mit bis zu 4 C-Atomen in jedem der Niederalkylteile, Niederalkylthio mit bis zu 7 C-Atomen, Niederalkylthioniederalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen in jedem der Nieder alkylteile, Niederalkanoylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Niederalkoxycarbonylamino mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, wobei mindestens einer der Reste R3 und R4a eine Acylaminogruppe oder eine Niederalkanoylamino- oder Niederalkoxycarbonylaminogruppe der angegebenen Art darstellt oder enthält.
Von den Verbindungen des Typs 1b sind Pyridazine der Formel Iba
EMI7.1
und ihre entsprechenden Pyridazin-N-Oxide hervorzuheben, worin Rl, R2a, R3 und R4a obige Bedeutungen haben, wobei mindestens einer der Reste R3 und R4a eine Acylaminogruppe oder eine Niederalkanoylamino- oder Niederalkoxycarbonylaminogruppe der angegebenen Art darstellt oder enthält.
Von den Verbindungen des Typs lc sind Pyrimidine der Formel Ica
EMI7.2
und ihre entsprechenden Pyrimidin-N-Oxide hervorzuheben, worin RX, R2a, R3 und R4a obige Bedeutungen haben, wobei mindestens einer der Gruppen R3 und R4a eine Acylaminogruppe bzw. eine Niederalkanoylamino- oder Niederalkoxycarbonylaminogruppe der angegebenen Art darstellt oder enthält.
Von den Verbindungen des Typs Id sind Pyridine der Formel lda
EMI7.3
und ihre entsprechenden Pyridin-N-Oxide hervorzuheben, wobei Rt, R5 und n obige Bedeutungen haben und R2b Niederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Benzyl, Halobenzyl, Trifluormethylbenzyl, Niederalkylbenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxybenzyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil, Carboxyniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkoxycarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Carbamoylniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil, Niederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen, Diniederalkylaminocarbonylniederalkyl mit je bis zu 4 C-Atomen in den Niederalkylteilen,
N'-Methyl-piperazinocarbonylniederalkyl, N'4ss-Hydroxyät- hylfipiperazino-carbonylniederalkyl, Morpholinocarbonylniederalkyl, Thiomorpholinocarbonylniederalkyl, 2,6-Dimethylthiomorpholinocarbonylniederalkyl mit bis zu 7 C-Atomen im Niederalkylteil oder Cyanoniederalkyl mit bis zu 4 C-Atomen im Niederalkylteil bedeutet, wobei mindestens eine der Gruppen R5 eine Acylaminogruppe darstellt oder enthält.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II
EMI7.4
worin Rl und R2 obige Bedeutungen haben, und Het' einen der oben genannten Heterocyclen bedeutet, der anstelle der genannten Acylaminogruppen eine bis drei primäre Aminogruppen aufweist, oder ein N-Oxid davon, durch Umsetzung mit einer entsprechenden Carbonsäure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon in eine Verbindung der Formel I bzw.
ein N-Oxid davon überführt.
So kann man die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IIa oder einem entsprechenden Pyrazin-N-Oxid
EMI8.1
worin X3 eine primäre Aminogruppe oder gleich R3, und X4 eine primäre Aminogruppe oder gleich R4 ist,
R3 Wasserstoff, Halogen, Cyano, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkenyl, Acylamino, Acylaminoniederalkyl, Acylaminoniederalkenyl ist und
R4 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylthio, Niederalkylthioniederalkoxy, Niederalkylenimino, Hydroxyniederalkylenimino, Oxaniederalkylenimino, Thianiederalkylenimino, Azaniederalkylenimino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Acylamino ist,
oder mit einer Verbindung der Formel (alb) oder einem entsprechenden Pyridazin-N-Oxid
EMI8.2
oder mit einer Verbindung der Formel llc oder einem entsprechenden Pyrimidin-N-Oxyd
EMI8.3
worin RI, R2, X3 und X4 jeweils obige Bedeutungen haben, und wobei jeweils mindestens einer der Gruppen X3 und X4 eine primäre Aminogruppe ist, oder mit einer Verbindung der Formel lld oder einem entsprechenden Pyridin-N-Oxyd
EMI8.4
worin R1 und R2 obige Bedeutungen haben, und n 1, 2 oder 3 ist, vornehmen.
Die Umsetzung erfolgt mit einem üblichen Acylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, insbesondere einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure oder einer Niederalkancarbonsäure, z. B. der Essigsäure, oder einer Arylniederalkancarbonsäure, z. B. der Phenylessigsäure. Zur Acylierung geeignet ist insbesondere das Anhydrid oder das Keton einer der genannten Säuren oder das gemischte Anhydrid derselben mit einer starken anorganischen Säure, wie einer Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, oder ein aktiviertes Amid oder ein aktivierter Ester einer der genannten Säuren.
Aktivierte Ester sind z. B. Ester mit elektronenanziehenden Strukturen, wie Ester von Phenol, Thiophenol, p-Nitrophenol, Cyanmethylalkohol und ähnlichen. Aktivierte Amide sind z. B. die N-Acylderivate von Pyrazolen, wie 3,5-Dimethylpyrazol oder Imidazolen, wie Imidazol selbst. Geeignete Acylierungsmittel sind auch aktivierte Ameisensäureester wie z. B. Halogenameisensäureester, insbesondere Chlorameisensäureester. Je nach der Natur der Acylierungskomponente kann die Verwendung eines Kondensationsmittels zweckmässig sein. So begünstigen disubstituierte Carbodiimide die Reaktion der Säuren, Basen, wie tertiäre Amine, z. B. Triniederalkylamine, N,N-Diniederalkylaniline oder aromatische tertiäre Stickstoffbasen, wie Pyridin oder Chinolin, oder anorganische Basen, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbo nate oder -bicarbonate, z. B.
Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd oder Natrium-, Kalium- oder Calcium-(bi)-carbonat, oder Acylationen die Reaktion von Säureanhydriden, Säurehalogeniden und aktivierten Ameisensäureestern.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B.
mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder lonenaustauschern.
Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Fumar- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure, Sulfanilsäure oder Cyclohexylaminsulfonsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate oder Perchlorate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische Antipoden oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschrieben oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Verbindungen der Formeln IIa, IIb, IIc oder IId können z. B. erhalten werden, wenn man ein Amino-Halogenpyrazin, bzw. -Halogenpyridazin, bzw. -Halogenpyrimidin oder ein (H2N)n-Halogenpyridin mit einer Verbindung der Formel III
EMI9.1
umsetzt, worin Rl, R2 und n obige Bedeutung haben und Y Alkylen, Alkyliden, Carbonyl oder Thiocarbonyl bedeutet, und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in
Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, wel che sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate könnerr z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Creme oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegenbenenfalls sind sie sterilisiert und bzw.
oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die tägliche Dosis beträgt etwa 40-150 mg im Falle eines Warmblüters von etwa 75 kg Körpergewicht.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
28,7 g 2-(3'-lsopropylamino-2'-hydroxy-propoxy) -5-nitropyridin werden in 300 ml Methanol gelöst und unter Zusatz von 3 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zur Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird unter Stickstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das so erhaltene, rohe 5-Amino-243'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxy)-pyridin wird in 150 ml Dichlormethan gelöst und tropfenweise unter Rühren mit 14,3 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Dabei erwärmt sich die Lösung bis zum Rückfluss. Nach dem Zutropfen des Anhydrids wird das Reaktionsgemisch noch 20-30 Minuten gerührt. Nach dem Ausschütteln der Lösung mit 90 ml 2-n. Natriumcarbonat-Lösung wird die organische Phase mit total 200 ml 2-n.
Salzsäure extrahiert, der saure, wässrige Extrakt mit Aktivkohle (ca. 10 g) behandelt und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene, dunkle Öl wird in der kleinstnotwendigen Menge Wasser gelöst und mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt. Durch Extraktion mit Dichlorme than isoliert man die rohe Base. Aus Butanon kristallisiert 5-Acetamido-243'-isopropylamino-2'- hydroxy-propoxyfipyri- din vom Smp. 138-141 ". Es bildet ein Hydrochlorid vom Smp. 204-206 (aus Methanol-Aceton)
The invention relates to a process for the preparation of heterocyclic compounds of the general formula
EMI1.1
where Het is a substituted pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridyl group which has one to three acylamino groups, the acylamino groups being derived from lower alkanoic or lower alkoxycarboxylic acids with up to 7 carbon atoms, or from optionally in the phenyl part by alkyl or alkoxy each with up to 7 carbon atoms, trifluoromethyl or halogen-substituted phenylalkanecarboxylic acids with up to 7 carbon atoms in the alkanecarboxylic acid part or of benzoic acid substituted by the same substituents, R is hydrogen or methyl and R2 is lower alkyl, optionally substituted phenyl-lower alkyl, carboxy-lower alkyl or functionally modified Is carboxy-lower alkyl,
their N-oxides and salts from these compounds.
Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, such a radical with up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and are, for. B. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or unbranched or bound or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl at any point.
Optionally substituted phenyl lower alkyl radicals are lower alkyl radicals with up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, which are substituted in any position by optionally substituted phenyl groups. Particularly suitable phenyl substituents are lower alkyl, lower alkoxy groups, the trifluoromethyl radical and halogen atoms. Examples are 3-phenyl-n-propyl or, above all, benzyl and 2-phenylethyl.
Carboxy-lower alkyl radicals are lower alkyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, which are substituted in any place by carboxy, such as. B. 3-carboxy-n-propyl, 4-carboxy-n-butyl and especially carboxymethyl and 2-carboxyethyl.
Functionally modified carboxy-lower alkyl is e.g. B. esterified carboxy-lower alkyl, amidated carboxy-lower alkyl or cyano-lower alkyl.
Esterified carboxy-lower alkyl is e.g. B. carboxy-lower alkyl esterified with an aliphatic alcohol. The lower alkyl part of the esterified carboxy-lower alkyl preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms. Aliphatic alcohols are those in which the hydroxyl group is bonded to a carbon atom that is not a member of an aromatic system. Suitable aliphatic alcohols are, for. B.
Cycloalkanols, such as those with 3-7, especially 5-7 ring members, e.g. B. cyclopropanol, cyclopentanol, cyclohexanol and cycloheptanol, cycloalkyl lower alkanols, the z. B. contain the above cycloalkyl parts, such as cyclopentyl methanol, cyclohexyl methanol, 2-cyclohexyl ethanol and cycloheptyl methanol, phenyl lower alkanols such as 2-phenyl ethanol and benzyl alcohol, with phenyl radicals also being substituted by halogen, lower alkyl and or lower alkoxy, such as those mentioned above , and in particular lower alkanols, such as n-propanol, iso-propanol, straight-chain or branched butanol, pentanol, hexanol or heptanol, and in particular methanol or ethanol. Esterified carboxy-lower alkyl is primarily methoxycarbonylmethyl, 2-methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylmethyl and 2-ethoxycarbonylethyl.
Amidated carboxy-lower alkyl is substituted or unsubstituted carbamoyl-lower alkyl. The lower alkyl part of the amidated carboxy-lower alkyl preferably has up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms. Substituted carbamoyl has e.g. B. the formula -CONRsR6, wherein R5 is hydrogen or lower alkyl, R6 is lower alkyl or R5 and R6 together are lower alkylene, oxane-lower alkylene, thi-lower alkylene or aza-lower alkylene. Lower alkylene is branched or, in particular, straight-chain lower alkylene with in particular 3-7, especially 4-6, carbon atoms in the alkylene chain. Oxane-lower alkylene is branched or, in particular, straight-chain oxane-lower alkylene with in particular 4 or 5 carbon atoms in the oxaalkylene chain.
Thian lower alkylene is branched or, in particular, straight-chain thian lower alkylene with in particular 4 or 5 carbon atoms in the thiaalkylene chain. Aza-lower alkylene is branched or straight-chain aza-lower alkylene with in particular 2-6, especially 4-6, carbon atoms in the azaalkylene chain. Amidated carboxy-lower alkyl is therefore above all carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl, 2- (N, N-dimethylcarbamoyl) ethyl, N, N-diethylcarbamoylmethyl, 2- (N, N-diethylcarbamoyl) ethyl, pyrrolidinocarbonylmethyl, 2-pyrrolidinocarbonylethyl, piperidinocarbonylmethyl, 2-piperidinocarbonylethyl, morpholinocarbonylmethyl, 2-morpholinocarbonylethyl, thiomorpholinocarbonylmethyl, 2-thiomorpholinocarbonylethyl, 2,6-dimethylthiomorpholinocarbonylthiom'-dimorphinoethyl 6, 2- (2 '.
carbonyl) ethyl, piperazinocarbonylmethyl, 2-piperazinocarbonylethyl, N'-methylpiperazinocarbonylmethyl, 2- (N'-methylpiperazino) carbonylethyl, N'4ss-hydroxyethyl) -piperazinocarbonylmethyl or 2- [N '- (p-hydroxyethyl) ) piperazino] carbonyl ethyl.
Cyanoniederalkyl has preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part and is z. B.
3-cyano-n-propyl, 4-cyano-n-butyl, 5-cyano-n-pentyl and especially 2-cyanoethyl and cyanomethyl.
Het is substituted pyrazinyl of the formula
EMI1.2
or substituted pyrimidinyl of the formula
EMI1.3
or substituted pyridazinyl of the formula
EMI1.4
wherein R3 is hydrogen, halogen, cyano, lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkenyl, acylamino, acylamino lower alkyl, acylamino lower alkenyl and R4 is hydrogen, halogen, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted phenyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, acylamino, acylamino lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl , Lower alkylenimino, hydroxy-lower alkylenimino, oxaniederalkylenimino, thianiederalkylenamino, aza-loweralkylenimino, lower alkylamino, di-lower alkylamino or acylamino, where at least one of the groups R3 and R4 represents or contains an acylamino group,
or identical substituted pyridyl of the formula
EMI2.1
wherein R5 is halogen, cyano, nitro, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted phenyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkenyl, lower alkoxy-lower alkoxy, lower-alkylthio-lower alkyl, lower alkenyloxy, lower-alkylthio, lower-alkyl-lower-amino-lower-alkyl, lower-alkyl-lower-amino-alkyl, lower-alkyl-lower-amino-alkyl, lower-alkyl-lower-amino-alkyl, lower-alkyl-lower-amino-alkyl, lower-alkyl-lower-amino-alkyl, lower-alkyl-lower-amino-alkyl, lower-alkyl-lower-amino-alkyl, lower-alkyl-lower-amino-lower-alkyl, lower-alkyl-lower-amino-alkyl, lower-alkylene-lower-alkino, lower-alkyl-lower-alkino, lower-alkyl-lower-amino-alkyl, lower-alkyl-lower-amino-lower-alkyl, lower-alkyl-lower-alkyl, lower-alkylene-lower-alkyl, hydroxy, lower-alkylene-lower-alkyl, hydroxy, lower-alkylene-lower-alkyl, Is acylamino, acylamino-lower alkyl, arylamino-lower alkenyl or optionally substituted carbamoyl and n is 1, 2 or 3, where at least one of the radicals R5 represents or contains an acylamino group.
The new compounds have valuable pharmacological properties. The main effect of the substituted pyridines, pyrazines and pyrimidines consists in a blockade of adrenergic receptors, which z. B. can be demonstrated as an inhibitory effect on the effects of known SS receptor stimulators in various organs:
: Inhibition of isoproterenol tachycardia in the isolated guinea pig heart and of isoproterenol relaxation in the isolated guinea pig trachea at concentrations of 0.001 to 3 ug / ml, inhibition of isoproterenol tachycardia and vasodilation in the anesthetized cat with intravenous administration of 0.01 to 30 mg / kg iv, the compounds mentioned either belong to the class of the non-cardioselective β-receptor blockers, d. H. They block the ß-receptors on the vessels or in the trachea in similar or even smaller doses or concentrations than the ß-receptors in the heart, or they belong to the class of so-called cardioselective ß-receptor blockers, i.e. h they block the ss receptors of the heart in a dose or
Concentration range which does not yet cause blockage of the SS receptors in the vessels or in the trachea. As an additional property, some of these connections have a so-called intrinsic sympathomimetic activity (ISA), that is, these connections cause, in addition to the 13-blockade (= main effect), a partial ss-stimulation.
The new compounds can therefore be used for the treatment of diseases of the cardiovascular system. The SS-receptor blockers can e.g. B. for the therapy of angina pectoris, hypertension and cardiac arrhythmias are used. The cardioselective preparations have the advantage over the non-cardioselective preparations that in the doses required to block the ß-receptors of the heart, no blockage of ß-receptors in other organs is to be expected. The risk of unwanted side effects such as B. to trigger a broncho spasm is therefore very low. In contrast to the cardioselective preparations, the non-cardioselective preparations either block the ß-receptors in all organs to the same degree or preferentially in certain organs (e.g. in the blood vessels).
The SS-receptor stimulators can be used as cardiotonics for the treatment of heart muscle insufficiency (alone or in combination with other preparations such as cardiac glycosides). Compared to known SS receptor stimulators, these compounds have the following advantages: Due to the pharmacologically proven cardio selectivity, it can be expected that the myocardial contraction force will be increased without an undesirable decrease in blood pressure at the same time. Furthermore, only an insignificant increase in the heart rate is to be expected because the reflex tachycardia that occurs as a result of a drop in blood pressure is eliminated. But they can also be used as valuable intermediates for the production of other useful substances, especially pharmaceutically active compounds.
For compounds of formula I wherein Het is substituted pyrazinyl, formula I represents e.g. B. Compounds of the general formula Ia
EMI2.2
and the corresponding N-oxides, wherein R1 and R2 have the same meanings as above, R3 is hydrogen, halogen, cyano, lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkenyl, acylamino, acylamino-lower alkyl, acylamino-lower alkenyl and R4 is hydrogen, halogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted phenyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylthio, lower alkylthio-lower alkoxy, lower alkyleneimino, hydroxy-lower alkylanimino, oxane-lower alkyleneimino, thi-lower alkyleneimino, aza-lower alkyleneimino, lower alkylamino, or, di-lower alkylamino
wherein at least one of the groups R3 and R4 represents or contains an acylamino group.
Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, such a radical with up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and are, for. B. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl or unbranched or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl, bound or branched at any point.
Hydroxynoweralkyl has in the lower alkyl part preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.
3-hydroxy-propyl, 2-hydroxy-propyl, I-methyl-2-hydroxyät hyl or unbranched or any point bound or branched hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxy hexyl, hydroxyheptyl and especially hydroxymethyl and
2-hydroxyethyl.
Lower alkenyl preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, such as vinyl, 2-methylvinyl, methallyl and especially allyl.
Suitable substituents for optionally substituted
Phenyl are halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, Niederalke nyl, lower alkoxymethyl, lower alkoxy and Niederalkeny loxy. Optionally substituted phenyl is thus especially phenyl, chlorophenyl, bromophenyl, trifluoromethylphenyl, tolyl, methoxymethylphenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl and allyloxyphenyl.
Lower alkoxy radicals preferably have up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as. B. ethoxy, propoxy, i-Pro poxy, straight or branched, butyl, pentyl, hexyl or heptyloxy or above all tied at any point
Methoxy.
Lower alkoxy lower alkyl has in the lower alkyl part of
Lower alkoxy part preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as iso- or n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or bonded in any position
Heptyl, especially ethyl and especially methyl. The den
Lower alkyl part bearing lower alkoxy part preferably has up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms. For example is
Lower alkoxy lower alkyl methoxymethyl, 2-ethoxyethyl,
3-methoxy-n-propyl, 3-ethoxy-n-propyl, 4-methoxy-n-butyl or especially 2-methoxyethyl and ethoxymethyl.
Niederalkoxyniederalkenyl are lower alkenyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, which are substituted at any point by lower alkoxy. Lower alkoxy preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part. Lower alkoxy-lower alkenyl is thus preferably 2-methoxyvinyl, 2-ethoxyvinyl and especially 3-methoxyallyl and 3-ethoxyallyl.
Lower alkenyloxy radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular with 3 or 4 carbon atoms, such as the methallyloxy or, above all, allyloxy radical.
Niederalkoxyniederalkoxy has in each of the lower alkyl parts up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.
Methoxymethoxy, ethoxymethoxy, 2-methoxy-ethoxy, 4-methoxy-n-butoxy and especially 3-methoxy-n-propoxy
Lower alkylthio radicals preferably have up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as. B. ethylthio, n propyl thio, n-butylthio, i-propylthio or especially methylthio.
Lower alkylthio lower alkoxy radicals preferably each have up to 7 carbon atoms in the two lower alkyl parts, especially up to 4 carbon atoms each, such as. B. methylthiomethoxy, ethylthiomethoxy, propylthiomethoxy, 3-methylthiopropoxy, 3-ethylthiopropoxy, 3-propylthiopropoxy and especially 2-methylthio ethoxy, 2-ethylthioethoxy and 2-propylthiopropoxy.
Lower alkylamino radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms, such as. B. ethyl; Propyl; i-Propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylamino or especially methylamino attached at any point.
Di-lower alkylamino radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms in each of the lower alkyl moieties. The two lower alkyl radicals are independent of one another and together with the nitrogen atom form radicals such as. B. diethyl, methylethyl; Diethyl, dipropyl; Dibutylamino or especially dimethylamino.
Niederalkyleniminoreste are radicals with z. B. 4 to 8 ring members, wherein the lower alkylene part is branched or in particular special straight-chain lower alkylene with in particular
3-7, especially 4-6 carbon atoms in the alkylene chain. Examples are pyrrolidino or piperidino.
Hydroxyniederalkyleniminoreste are radicals with z. B. 4-8
Ring members, wherein the hydroxy-substituted lower alkylene is partially branched or in particular straight-chain Niederalky len, with in particular 3-7, especially 4-6 carbon atoms in the
Alkylene chain. Examples are 4-hydroxypiperidino or 3-hydroxypyrrolidino.
Oxaniederalkylenimino is branched or in particular straight-chain oxaniederalkylenimino with in particular 4 or 5 carbon atoms in the oxaalkylene chain. Morpholino, in particular, should be mentioned as an example.
Thianiederalkylenimino is branched or in particular straight-chain thianiederalkylenimino with in particular 4 or 5 carbon atoms in the thiaalkylene chain. Examples are in particular thiomorpholino and 2,6-dimethylthiomorpholino.
Aza-lower alkyleneimino is branched or, in particular, straight-chain aza-lower alkyleneimino with in particular 2-6, especially 4-6, carbon atoms in the azaalkylene chain. Examples are piperazino, N'-methylpiperazino or N'4ss-hydroxyethyl) piperazino.
Acylamino is e.g. B. lower alkanoylamino with up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part or optionally substituted aroylamino, such as optionally substituted benzoylamino or optionally substituted aryl lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino.
Lower alkanoylamino radicals are e.g. B. n-propionylamino, n-butyrylamino, n-valerylamino, n-hexanoylamino, n-heptanoylamino or especially acetylamino. Optionally substituted benzoylamino radicals are, for. B. Benzoylamino or lower alkoxybenzoylamino, such as n-propoxybenzoylamino and especially methoxy and ethoxybenzoylamino, or lower alkylbenzoylamino, such as n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylbenzoylamino and especially methyl and ethylbenzoylamino, or trifluoromethylbenzoylamino or halobenzoylamino, such as fluorine; Bromo- and especially chlorobenzoylamino. Optionally substituted aryl lower alkanoylamino radicals are lower alkanoylamino radicals, which can be found at any point in the lower alkyl part z.
B. carry optionally substituted phenyl groups. The phenyl groups can have the same substituents as mentioned above for optionally substituted benzoylamino radicals. Examples of optionally substituted aryl-lower alkanoylamino are, in particular, phenylacetylamino, 3-phenyl-n-propionylamino, 4-phenyl-n-butyrylamino, chlorophenylacetylamino and bromophenylacetylamino. Lower alkoxycarbonylamino preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part of lower alkoxy and is, for. B. n-propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, i-propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and especially methoxycarbonylamino and ethoxycarbonylamino.
Acylamino lower alkyl radicals are lower alkyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, which are substituted in any position by acylamino radicals. Acylamino is e.g. B. lower alkanoylamino with up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part or optionally substituted aroylamino, such as optionally substituted benzoylamino or optionally substituted aryl lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino.
Lower alkanoylamino radicals are e.g. B. n-Propionylamino, n-Butyrylamino, n-Valerylamino, n-Hexanoylamino, n-Hepta noylamino or especially acetylamino. Optionally substituted benzoylamino radicals are, for. B. benzoylamino or lower alkoxybenzoylamino, such as n-propoxybenzoylamino and especially methoxy and ethoxybenzoylamino, or lower alkylbenzoylamino, such as n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylbenzoylamino and especially methyl and Ethylbenzoylamino, or trifluoromethylbenzoylamino or halobenzoylamino, such as fluoro-, bromo- and very particularly chlorobenzoylamino. Optionally substituted Arylniederalkanoylaminoreste are Niederalkanoylaminoreste, the at any point of the lower alkyl z. B. carry optionally substituted phenyl groups.
The phenyl groups can have the same substituents as mentioned above for optionally substituted benzoylamino radicals. Examples of optionally substituted aryl-lower alkanoylamino are especially phenylacetylamino, 3-phenyl-n-propionylamino, 4-phenyl-n-butyrylamino, chlorophenylacetylamino and bromophenylamino. Lower alkoxycarbonylamino has im
Lower alkyl portion of lower alkoxy preferably up to 7
C atoms and especially up to 4 C atoms and is z. B. n-Pro poxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, i-propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and especially methoxy carbonylamino and ethoxycarbonylamino.
As examples of
Acylaminoniederalkylreste are therefore especially acetylaminomethyl, 2-acetylamino-ethyl, benzoylaminomethyl, 2-benzyl zoylaminoäthyl, Methoxybenzoylaminomethyl, 2-Methoxybenzoylaminoäthyl, Äthoxybenzoylaminomethyl, 2-Äthoxybenzoylaminoäthyl, Methylbenzoylaminomethyl, 2-Methylbenzoylaminoäthyl, Athylbenzoylaminomethyl, 2-Athylbenzoylaminoat- hyl, Chlorbenzoylaminomethyl, 2 -Chlorobenzoylaminoethyl, phenylacetylaminomethyl, 2-phenylacetylaminoethyl, chlorophenylacetylaminomethyl, 2-chlorophenylacetylaminoethyl, methoxycarbonylaminomethyl, ethoxycarbonylaminomethyl, 2-methoxycarbonylaminoethyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl, 2-ethoxycarbonylaminoethyl and 3-ethoxycarbonylamino-3-acetylaminoethyl, 3-ethoxycarbonylaminopropylamine and 3-ethoxycarbonylaminetylamine.
Acylaminoniederalkenyl carries in the lower alkenyl part preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, while acylamino z. B. lower alkanoylamino, optionally substituted benzoylamino or optionally substituted phenyl-lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino. Examples of acylamino-lower alkenyl are, in particular, 2-acetylaminovinyl, benzoylaminovinyl, phenylacetylaminovinyl, 3-acetylaminoallyl, 3-benzoylaminoallyl, 3-phenylacetylaminoallyl and 3-methoxycarbonylaminoallyl.
Halogen is fluorine, bromine and especially chlorine.
For compounds of formula I where Het is substituted pyridazinyl, formula I represents e.g. B. Compounds of the general formula Ib
EMI4.1
and the corresponding N-oxides in which R1, R2, R3 and R4 have the same meanings as above, where at least one of the groups R3 and R4 represents or contains an acylamino group.
For compounds of formula I wherein Het is substituted pyrimidinyl, formula I represents e.g. B. Compounds of the general formula Ic
EMI4.2
and the corresponding N-oxides in which R1, R2, R3 and R4 have the same meanings as above, where at least one of the groups R3 and R4 represents or contains an acylamino group.
For compounds of formula I wherein Het is substituted pyridyl, formula I represents e.g. B. Compounds of the general formula Id
EMI4.3
and the corresponding N-oxides, in which R 1 and R 2 have the above meanings, R 5 halogen, cyano, nitro, lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted phenyl, hydroxy lower alkoxy, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkenyl, lower alkoxy lower alkoxy, lower alkylthio lower alkoxy, lower alkenyloxy, Lower alkylthio-lower alkyl, lower alkyleneimino, hydroxy-lower alkyleneimino, oxane-lower alkyleneimino, thianiederalkyleneimino, aza-lower alkyleneimino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, acylamino, acylamino-lower alkyl, acylamino-lower alkenyl or optionally substituted carbamoyl and n is 1, 2 or 3
where at least one of the groups R5 represents or contains an acylamino group.
Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, such a radical with up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms.
Lower alkyl are radicals with preferably up to 7 C atoms, especially up to 4 C atoms and are, for. B. methyl, methyl, n-propyl, i-propyl or unbranched or bound or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl at any point.
Hydroxynoweralkyl has in the lower alkyl part preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.
3-hydroxy-propyl, 2-hydroxy-propyl, 1-methyl-2-hydroxyethyl or unbranched or branched or bonded at any point hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxyhexyl, hydroxyheptyl and especially hydroxymethyl and 2-hydroxyethyl.
Lower alkenyl preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, such as vinyl, 2-methylvinyl, methallyl and especially allyl.
Suitable substituents for optionally substituted phenyl are halogen, trifluoromethyl, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkoxymethyl, lower alkoxy and lower alkenyloxy. Optionally substituted phenyl is thus primarily phenyl, chlorophenyl, bromophenyl, trifluoromethylphenyl, tolyl, methoxymethylphenyl, methoxyphenyl, ethoxyphenyl and allyloxyphenyl.
Lower alkoxy radicals preferably have up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as. B. ethoxy, propoxy, i-propoxy, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyloxy or especially methoxy bonded at any point.
Lower alkoxy lower alkyl has in the lower alkyl part of the lower alkoxy part preferably up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as iso- or n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptyl, especially ethyl, and bound in any position especially methyl. The lower alkyl part carrying the lower alkoxy part preferably has up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms. For example, lower alkoxy-lower alkyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, 3-methoxy-n-propyl, 3-ethoxy-n-propyl, 4-methoxy-n-butyl or especially 2-methoxyethyl and 2-ethoxyethyl.
Lower alkoxy-lower alkenyl are lower alkenyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, which are substituted at any point by lower alkoxy. Lower alkoxy preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part. Lower alkoxy-lower alkenyl is thus preferably 2-methoxyvinyl, 2-ethoxyvinyl and especially 3-methoxyallyl and 3-ethoxyallyl.
Lower alkenyloxy radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular with 3 or 4 carbon atoms, such as the methallyloxy or, above all, allyloxy radical.
Niederalkoxyniederalkoxy has in each of the lower alkyl parts up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.
Methoxymethoxy, ethoxymethoxy, 3-methoxy-ethoxy, 4-methoxy-n-butoxy and especially 2-methylthioethoxy, 2-ethylthioethoxy or 2- (n-propylthioethoxy.
Lower alkylthio radicals preferably have up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms, such as. B. ethylthio, n-propylthio, n-butylthio, i-propylthio or especially methylthio.
Lower alkylthio lower alkyl has in each of the lower alkyl parts up to 7 carbon atoms, especially up to 4 carbon atoms and is z. B.
Methylthiomethyl, ethylthiomethyl, 3-methylthiopropyl, 4-methylthiobutyl and especially 2-methylthioethyl, 2-ethylthioethyl or 24n-propylthioethyl.
Lower alkylamino radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms, such as. B. ethyl, propyl, i-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylamino or especially methylamino attached at any point
Di-lower alkylamino radicals are radicals with preferably up to 7 carbon atoms, in particular up to 4 carbon atoms in each of the lower alkyl moieties. The two lower alkyl radicals are independent of one another and together with the nitrogen atom form radicals such as. B. diethyl, methylethyl, dipropyl, dubutylamino or especially dimethylamino.
Niederalkyleniminoreste are radicals with z. B. 4 to 8 ring members, the lower alkylene part being branched or in particular straight-chain lower alkylene with in particular 3-7, especially 4-6 carbon atoms in the alkylene chain. Examples are pyrrolidino or piperidino.
Hydroxyniederalkyleniminoreste are radicals with z. B. 4-8 ring members, wherein the hydroxy-substituted lower alkylene part is branched or, in particular, straight-chain lower alkylene, with in particular 3-7, especially 4-6, carbon atoms in the alkylene chain. Examples are 4-hydroxypiperidino or 3-hydroxypyrrolidino.
Oxane-lower alkyleneimino is branched or, in particular, straight-chain oxane-lower alkyleneimino with, in particular, 4 or 5 carbon atoms in the oxaalkylene chain. Morpholino, in particular, should be mentioned as an example.
Thianiederalkylenimino is branched or in particular straight-chain thianiederalkylenimino with in particular 4 or 5 carbon atoms in the thiaalkylene chain. Examples are in particular thiomorpholino and 2,6-dimethylthiomorpholino.
Aza-lower alkyleneimino is branched or, in particular, straight-chain aza-lower alkyleneimino with in particular 2-6, especially 4-6, carbon atoms in the azaalkylene chain. Examples are piperazino, N'-methylpiperazino or N '- (13-hydroxyethyl> piperazino.
Acylamino is e.g. B. lower alkanoylamino with up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part or optionally substituted aroylamino, such as optionally substituted benzoylamino or optionally substituted aryl lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino.
Lower alkanoylamino radicals are e.g. B. n-propionylamino, n-butyrylamino, n-valerylamino, n-hexanoylamino, n-heptanoylamino or especially acetylamino. Optionally substituted benzoylamino radicals are, for. B. Benzoylamino or lower alkoxybenzoylamino, such as n-propoxybenzoylamino and especially methoxy and ethoxybenzoylamino, or lower alkylbenzoylamino, such as n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylbenzoylamino and especially methyl and ethylbenzoylamino, or trifluoromethylbenzoylamino or halobenzoylamino, such as fluorine, bromo- and very particularly chlorobenzoylamino. Optionally substituted aryl lower alkanoylamino radicals are lower alkanoylamino radicals, which can be found at any point in the lower alkyl part z. B. carry optionally substituted phenyl groups.
The phenyl groups can have the same substituents as mentioned above for optionally substituted benzoylamino radicals. Examples of optionally substituted aryl-lower alkanoylamino are especially phenylacetylamino, 3-phenyl-n-propionylamino, 4-phenyl-n-butyrylamino, chlorophenylacetylamino and bromophenylacetylamino. Lower alkoxycarbonylamino preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part of lower alkoxy and is, for. B. n-propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, i-propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and especially methoxy carbonylamino and ethoxycarbonylamino.
Acylamino lower alkyl radicals are lower alkyl radicals with preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, which are substituted in any position by acylamino radicals. Acylamino is e.g. B. lower alkanoylamino with up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part or optionally substituted aroylamino, such as optionally substituted benzoylamino or optionally substituted aryl lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino.
Lower alkanoylamino radicals are e.g. B. n-propionylamino, n-butyrylamino, n-valerylamino, n-hexanoylamino, n-heptanoylamino or especially acetylamino. Optionally substituted benzoylamino radicals are, for. B. -Benzoylamino or lower alkoxybenzoylamino, such as n-propoxybenzoylamino and especially methoxy and ethoxybenzoylamino, or lower alkylbenzoylamino, such as n-propyl, straight or branched butyl, pentyl, hexyl or heptylbenzoylamino and especially methyl - and Äthylbenzoylamino, or trifluoromethylbenzoylamino or halobenzoylamino, such as fluoro-, bromo- and especially chlorobenzoylamino. Optionally substituted aryl lower alkanoylamino radicals are lower alkanoylamino radicals, which can be found at any point in the lower alkyl part z. B. carry optionally substituted phenyl groups.
The phenyl groups can have the same substituents as mentioned above for optionally substituted benzoylamino radicals. Examples of optionally substituted aryl-lower alkanoylamino are, in particular, phenylacetylamino, 3-phenyl-n-propionylamino, 4-phenyl-n-butyrylamino, chlorophenylacetylamino and bromophenylacetylamino. Lower alkoxycarbonylamino preferably has up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part of lower alkoxy and is, for. B. n-propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, i-propoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino and especially methoxycarbonylamino and ethoxycarbonylamino.
Examples of Acylaminoniederalkylreste therefore are especially acetylamino-2-acetylamino-ethyl, benzoylaminomethyl, 2-Benzoylaminoäthyl, Methoxybenzoylaminomethyl, 2-Methoxybenzoylaminoäthyl, Athoxybenzoylaminomethyl, 2-Athoxybenzoylaminoäthyl, Methylbenzoylaminomethyl, 2-Methylbenzoylami- noäthyl, Äthylbenzoylaminomethyl, 2-Äthylbenzoylaminoäthyl, Chlorbenzoylaminomethyl, 2-chlorobenzoylaminoethyl, phenylacetylaminomethyl, 2-phenylacetylaminoethyl, 3-acetylaminopropyl, 3-methoxycarbonylaminopropyl, methoxycarbonylaminomethyl, ethoxycarbonylaminomethyl, 2-methoxycarbonylaminoethyl and 2-ethoxycarbonylaminoethyl.
Acylaminoniederalkenyl carries in the lower alkenyl part preferably up to 7 carbon atoms and especially up to 4 carbon atoms, while acylamino z. B. lower alkanoylamino, optionally substituted benzoylamino or optionally substituted phenyl-lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino. Examples of acylamino-lower alkenyl are, in particular, 2-acetylaminovinyl, benzoylaminovinyl, phenylacetylaminovinyl, 3-acetylaminoallyl, 3-benzoylaminoallyl, 3-phenylacetylaminoallyl and 3-methoxycarbonylaminoallyl.
Optionally substituted carbamoyl, e.g. B. carbamoyl, N-lower alkylaminocarbonyl with preferably up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part, especially with up to 4 carbon atoms, N, N-di-lower alkylaminocarbonyl with preferably up to 7 carbon atoms in each of the lower alkyl parts, especially with up to to 4 carbon atoms in each of the lower alkyl parts, lower alkyleneiminocarbonyl with preferably 4 to 8 ring members, especially with 3-7 ring members, hydroxy lower alkyleneiminocarbonyl with preferably 4-8 ring members, especially with 3-7 ring members, oxaniederalkyleniminocarbonyl with preferably 4 or 5 C Atoms in the oxaalkylene chain, thianiederalkyleniminocarbonyl with preferably 4 or 5 carbon atoms in the thiaalkylene chain, aza-lower alkyleneiminocarbonyl with 4 or 5 carbon atoms in the azaalkylene chain.
Optionally substituted carbamoyl is therefore mainly carbamoyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, n-butylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N, N- (di-n-propylamino) carbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbonyl, 4-hydroxypiperidinocarbonyl, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 2,6-dimethylthiomorpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl, N'-methylpiperazinocarbonyl or N '- (ss-hydroxyät- hyl) -piperazinocarbonyl.
Halogen is fluorine, bromine and especially chlorine. Of the compounds of type la are pyrazines of formula laa
EMI6.1
and to highlight their corresponding pyrazine-N-oxides, in which R1 and R3 have the above meanings, R2a means lower alkyl with up to 4 carbon atoms, benzyl, halobenzyl, trifluoromethylbenzyl, lower alkylbenzyl with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part, lower alkoxybenzyl with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part, carboxy-lower alkyl with up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl with up to 4 carbon atoms each in the lower alkyl parts, carbamoyl-lower alkyl with up to 4 carbon atoms in the lower alkyl part, lower alkylaminocarbonyl-lower alkyl with up to 4 each C atoms in the lower alkyl parts, di-lower alkylaminocarbonyl lower alkyl with up to 4 C atoms each in the lower alkyl parts, pyrrolidinocarbonyl lower alkyl,
Piperazinocarbonyl-lower alkyl, N'-methylpiperazinocarbonyl-lower alkyl, N '(13-hydroxy- äthylSpiperazinocarbonyl-lower alkyl, morpholinocarbonyl-lower alkyl, thiomorpholinocarbonyl-lower alkyl, 2,6-dimethylthiomorpholinocarbonyl-lower alkyl, with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl moiety, with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part, up to 4 carbon atoms in the lower alkyl or alkyl group with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part. Hydroxy, lower alkyl with up to 7 carbon atoms, lower alkenyl with up to 7 carbon atoms, halogen, lower alkylamino with up to 7 carbon atoms, di-lower alkylamino with up to 7 carbon atoms in each of the lower alkyl parts, pyrrolidino, piperidino, 4- Hydroxypiperidino, morpholino, thiomorpholino, 2,6-dimethylthiomorpholino, lower alkoxy with up to 7 carbon atoms, lower alkoxy with up to 7 carbon atoms, lower alkoxy-lower alkyl with up to 4 carbon atoms each in the lower alkyl parts,
Lower alkoxy-lower alkoxy with up to 4 carbon atoms in each of the lower alkyl parts, lower alkylthio with up to 7 carbon atoms, lower alkylthio lower alkoxy with up to 7 carbon atoms in each of the lower alkyl parts, lower alkanoylamino with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part or lower alkoxycarbonylamino with up to to 7 carbon atoms in the lower alkyl part, where at least one of the radicals R3 and R4a represents or contains an acylamino group or a lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino group of the specified type.
Of the compounds of type 1b, there are pyridazines of the formula Iba
EMI7.1
and to emphasize their corresponding pyridazine-N-oxides, in which Rl, R2a, R3 and R4a have the above meanings, where at least one of the radicals R3 and R4a represents or contains an acylamino group or a lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino group of the type indicated.
Of the compounds of type lc, pyrimidines of the formula Ica are
EMI7.2
and to emphasize their corresponding pyrimidine-N-oxides, in which RX, R2a, R3 and R4a have the above meanings, where at least one of the groups R3 and R4a represents or contains an acylamino group or a lower alkanoylamino or lower alkoxycarbonylamino group of the specified type.
Of the compounds of type Id, pyridines of the formula Ida are
EMI7.3
and to emphasize their corresponding pyridine-N-oxides, where Rt, R5 and n have the above meanings and R2b is lower alkyl with up to 4 carbon atoms, benzyl, halobenzyl, trifluoromethylbenzyl, lower alkylbenzyl with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part, lower alkoxybenzyl with up to to 7 C-atoms in the lower alkyl part, carboxy-lower alkyl with up to 4 C-atoms in the lower alkyl part, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl with up to 4 C-atoms each in the lower alkyl parts, carbamoyl-lower alkyl with up to 4 C-atoms in the lower alkyl part, lower alkylaminocarbonyl-lower alkyl with up to 4 C-parts each Atoms in the lower alkyl parts, di-lower alkylaminocarbonyl-lower alkyl with up to 4 carbon atoms each in the lower alkyl parts,
N'-Methyl-piperazinocarbonyl-lower alkyl, N'4ss-Hydroxyät- hylfipiperazino-carbonyl-lower alkyl, morpholinocarbonyl-lower alkyl, thiomorpholinocarbonyl-lower alkyl, 2,6-dimethylthiomorpholinocarbonyl-lower alkyl with up to 7 carbon atoms in the lower alkyl part or Cyanon-lower alkyl with up to 4 means in the lower alkyl part or Cyanon-lower alkyl with up to 4 atoms one of the groups R5 represents or contains an acylamino group.
The new compounds are obtained by methods known per se by adding a compound of the formula II
EMI7.4
wherein Rl and R2 have the above meanings, and Het 'means one of the abovementioned heterocycles which has one to three primary amino groups instead of the acylamino groups mentioned, or an N-oxide thereof by reaction with a corresponding carboxylic acid or a reactive derivative thereof into one Compound of formula I or
an N-oxide thereof is transferred.
So you can do the reaction with a compound of formula IIa or a corresponding pyrazine-N-oxide
EMI8.1
wherein X3 is a primary amino group or is equal to R3, and X4 is a primary amino group or is equal to R4,
R3 is hydrogen, halogen, cyano, lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkenyl, acylamino, acylamino lower alkyl, acylamino lower alkenyl and
R4 is hydrogen, halogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, lower alkenyl, optionally substituted phenyl, hydroxy, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkylthio, lower alkylthio-lower alkoxy, lower alkylenimino, hydroxy-lower alkyleneimino, oxane-lower alkylene-amino, acino-lower-alkylene-amino, azo-lower-alkylene-amino, acino-lower-alkylamino, azo-lower-alkyl
or with a compound of the formula (alb) or a corresponding pyridazine N-oxide
EMI8.2
or with a compound of the formula IIc or a corresponding pyrimidine-N-oxide
EMI8.3
wherein RI, R2, X3 and X4 each have the above meanings, and where in each case at least one of the groups X3 and X4 is a primary amino group, or with a compound of the formula III or a corresponding pyridine-N-oxide
EMI8.4
in which R1 and R2 have the above meanings and n is 1, 2 or 3.
The reaction is carried out with a customary acylating agent, such as a reactive derivative of a carboxylic acid, in particular an optionally substituted benzoic acid or a lower alkanecarboxylic acid, e.g. B. acetic acid, or an aryl lower alkanecarboxylic acid, e.g. B. phenylacetic acid. Particularly suitable for acylation is the anhydride or the ketone of one of the acids mentioned or the mixed anhydride thereof with a strong inorganic acid, such as a halogen, in particular hydrochloric or hydrobromic acid, or an organic acid, or an activated amide or an activated ester of the acids mentioned.
Activated esters are e.g. B. Esters with electron-withdrawing structures such as esters of phenol, thiophenol, p-nitrophenol, cyanomethyl alcohol and the like. Activated amides are e.g. B. the N-acyl derivatives of pyrazoles, such as 3,5-dimethylpyrazole or imidazoles, such as imidazole itself. Suitable acylating agents are also activated formic esters such as. B. haloformic acid esters, especially chloroformic acid esters. Depending on the nature of the acylation component, the use of a condensing agent may be appropriate. For example, disubstituted carbodiimides favor the reaction of acids, bases, such as tertiary amines, e.g. B. tri-lower alkylamines, N, N-di-lower alkylanilines or aromatic tertiary nitrogen bases such as pyridine or quinoline, or inorganic bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, eg. B.
Sodium, potassium or calcium hydroxide or sodium, potassium or calcium (bi) carbonate, or acylate ions the reaction of acid anhydrides, acid halides and activated formic acid esters.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B.
with basic agents such as alkalis or ion exchangers.
On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts. Examples of such acids are:
Hydrogen halides, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple, wine, lemon, ascorbic acids , Maleic, fumaric or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid, sulfanilic acid or cyclohexylaminesulfonic acid.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates or perchlorates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn liberating the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
Depending on the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as optical antipodes or racemates or, provided they contain at least two asymmetric carbon atoms, also as isomer mixtures (racemic mixtures).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates in a known manner on the basis of the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be obtained by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-forms of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
Compounds of the formulas IIa, IIb, IIc or IId can, for. B. be obtained if an amino-halopyrazine, or halopyridazine, or halopyrimidine or a (H2N) n-halopyridine with a compound of the formula III
EMI9.1
reacted in which Rl, R2 and n have the above meanings and Y is alkylene, alkylidene, carbonyl or thiocarbonyl, and the reaction product obtained is hydrolyzed.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in
Form of pharmaceutical preparations, find use, wel che they or their salts in admixture with a z. B. contain pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration. For the formation of the same substances come into question that do not react with the new compounds, such as. B. water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol or other known excipients. The pharmaceutical preparations can z. B. as tablets, dragees, capsules, suppositories, ointments, cream or in liquid form as solutions (z. B. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.
If necessary, they are sterilized and resp.
or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The preparations, which can also be used in veterinary medicine, are obtained using conventional methods.
The daily dose is about 40-150 mg in the case of a warm-blooded animal weighing about 75 kg.
The following example explains the invention without, however, restricting it. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
28.7 g of 2- (3'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) -5-nitropyridine are dissolved in 300 ml of methanol and hydrogenated with the addition of 3 g of Raney nickel at room temperature and atmospheric pressure until the theoretical amount of hydrogen is absorbed . The catalyst is filtered off under nitrogen and the filtrate is evaporated. The crude 5-amino-243'-isopropylamino-2'-hydroxypropoxy) pyridine obtained in this way is dissolved in 150 ml of dichloromethane, and 14.3 ml of acetic anhydride are added dropwise while stirring. The solution is heated to reflux. After the anhydride has been added dropwise, the reaction mixture is stirred for a further 20-30 minutes. After shaking out the solution with 90 ml of 2-n. Sodium carbonate solution is the organic phase with a total of 200 ml of 2-n.
Hydrochloric acid extracted, the acidic, aqueous extract treated with activated charcoal (approx. 10 g) and evaporated in vacuo. The dark oil obtained is dissolved in the smallest amount of water required and made alkaline with concentrated sodium hydroxide solution. The crude base is isolated by extraction with dichloromethane. 5-Acetamido-243'-isopropylamino-2'-hydroxy-propoxyfipyridine with a melting point of 138-141 "crystallizes from butanone. It forms a hydrochloride with a melting point of 204-206 (from methanol-acetone).