Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N,N-disubstituierten Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I
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worin Rl eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls mit Halogen oder Phenyl substituierte aliphatische Gruppe mit 2-18 C-Atomen, Phenyl. Chlorphenyl, Dichlorphenyl, Nitrophenyl, Dinitrophenyl, sowie Trimethoxyphenyl, ferner einen sechsgliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, ungesättigten heterocyclischen Rest bedeutet und
R2 und R3 gleiche oder verschiedene, gerade oder verzweigte aliphatische Gruppen mit 1-4 C-Atomen oder Phenyl bedeuten, gemeinsam aber auch für einen ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom enthaltenden, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest stehen können.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I zählen ausserordentlich viele, wichtige Pflanzenschutz- und Arzneimittel. Die hierzu gehörigen Pflanzenschutzmittel zeichnen sich durch ihre sehr günstige selektiv-herbizide Wirkung aus.
Unter den als Arzneimittel venvendbaren Stoffen der allgemeinen Formel I befinden sich Tranquillantien, ferner zur Behandlung der Arteriosclerose gut geeignete Stoffe sowie Anoleptica.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als N,N-disubstituierte Carbonsäureamide, aber auch als acylierte Amine aufgefasst werden. Dementsprechend bestehen zu ihrer Herstellung zwei Hauptmöglichkeiten: Erstens das Acy lieren von sekundären Aminen und zweitens das Alkylieren von Carbonsäureamiden.
Die in der Fachliteratur der organischen Chemie beschriebenen zahlreichen Möglichkeiten zur Acylierung von Aminen sind in HOUBEN-WEYL, Methoden der Organischen Chemie, 8, 118 (1952) zusammengefasst. Bekannt ist zum Beispiel das Acylieren mit Carbonsäureanhydriden oder Carbonsäureestern, wobei neben dem acylierten Amin Carbonsäure beziehungsweise Alkohol gebildet wird. Der Nachteil dieser Methode besteht darin, dass sie im allgemeinen nur für primäre Amine mit geringer Kohlenstoffatomzahl geeignet ist [A. Kaufmann: Ber. 42, 3480 (1909); H. Honecka: Soc. 99, 428 (1911)].
Günstiger, mit höherer Ausbeute kann die Acylierung mit Carbonsäurechloriden vorgenommen werden. Diese Reaktion ist jedoch stark exotherm, und zur Steuerung der Acylierung muss die entstehende Reaktionswärme unbedingt entfernt werden. Des weiteren muss die entstehende Salzsäure gebunden werden, da diese ihrerseits mit dem als Ausgangsstoff dienenden Amin reagiert, was die Ausbeute der Umsetzung vermindert. Darüber hinaus ist die Herstellung und Reinigung von Carbonsäurechloriden grösserer Kettenlänge umständlich [Ch. E. Gaspari: Am. Soc. 27, 305 (1902); W. Weaver, W. M Whaley: Am. Soc. 69, 1144 (1947)].
Im Fall primärer Amine und kurzkettiger Carbonsäuren gelingt die Acylierung der Amine bei hohen Temperaturen auch mit Carbonsäuren, indem das entstehende Wasser kontinuierlich entfernt wird, zum Beispiel durch Abdestillieren im azeotropen Gemisch mit Xylol. Diese Methode ist aber nur als Labormethode und auch nur für primäre Amine anwendbar, wobei als weitere Bedingung besteht, dass die Amine und die Carbonsäure unempfindlich gegen Wärme sein müssen. Das Acylieren primärer Amine mit Carbonsäuren in Gegenwart von Phosphortrichlorid wird unter anderem von M. Grimmel in J. Am. Soc. 68, 539 (1946) beschrieben. Bei dieser Reaktion bildet das Amin mit dem Phosphortrichlorid zuerst eine intermediäre Phosphorverbindung, aus welcher das durch die Carbonsäure acylierte Amin entsteht.
Ferner ist die Acylierung mit Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd oder Tetramethylphosphit und Carbonsäure bekannt, bei der die Umsetzung über die Bildung des Phosphoresteramiden verläuft.
In der ungarischen Patentschrift Nr. 159 044 ist die Chloracylierung sekundärer Amine unter Verwendung von Chlorcarbonsäure und Phosphortrichlorid beschrieben.
Bekannt, wenn auch für die Praxis weniger bedeutsam ist die Tatsache, dass Säureamide durch Hydrolyse von Carbonsäurenitrilen hergestellt werden können. [C. Engler: Ann., 149, 305 (1869)].
Die zweite Hauptmethode zur Herstellung von N,Ndisubstituierten Carbonsäureamide ist nach der Fachliteratur die Alkylierung von Säureamiden. In diesem Falle wird zuerst aus der Carbonsäure mit Ammoniak das Carbonsäureamid hergestellt und dieses dann mit einem der bekannten Alkylierungsmittel (Alkylhalogenide, Dialkylsulfat, Kaliumalkylsulfat) behandelt (A. W. Titherley: Soc. 79, 393 [1901]).
In manchen Fällen wird das Säureamid zuerst in einem inerten Lösungsmittel mit Natriumamid zum Natriumsalz umgesetzt und dieses dann alkyliert. Nach dieser Methode kann im ersten Schritt ein monosubstituiertes Säureamid hergestellt werden, welches erneut zum Natriumsalz umgesetzt und dieses alkyliert wird, wobei man das N,N-disubstituierte Säureamid erhält.
Die Fachliteratur beschäftigt sich sehr eingehend mit den durch Phosgenieren in der Kälte aus primären Aminen herstellbaren Carbamoylchloriden, die bei der Herstellung der Isocyanate als Zwischenprodukte auftreten. Merkwürdigerweise sind jedoch über die Carbamoylchloride, die beim Phosgenieren von sekundären Aminen entstehen, sowie über die weiteren Reaktionen dieser Verbindungen kaum Veröffentlichungen zu finden.
Nach W. Price (Soc. 125, 115 [1924]) bilden die mit sekundären Aminen hergestellten Carbamoylchloride mit Alkoholen zusammen Urethane. Bekannt ist ferner, dass sie mit Aminen zusammen Carbamide geben (HOUBEN-WEYL, 8, 118 [1952]).
Bekannt ist schliesslich, dass die erwähnte Carbamoylchloride unter den Bedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion in den gebräuchlichen Lösungsmitteln bei Temperaturen von 50 bis 800 C mit aromatischen Verbindungen unter Bildung von Carbonsäureamiden reagieren (HOUBEN-WEYL, 8, 380 [1952]).
Es wurde nun gefunden, dass die N,N-disubstituierten Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I
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worin
R1 eine gerade oder verzweigte, gegebenenfalls mit Halogen oder Phenyl substituierte aliphatische Gruppe mit 2-18 C-Atomen, Phenyl, Chlorphenyl, Dichlorphenyl, Nitrophenyl, Dinitrophenyl oder Trimethoxyphenyl, ferner einen sechsgliedrigen, ein Stickstoffatom enthaltenden, ungesättigten heterocyclischen Rest bedeutet und
R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und eine gerade oder verzweigte aliphatische Gruppe mit 1-4 C-Atomen oder Phenyl bedeuten gemeinsam aber auch für einen ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom enthaltenden sechsgliedrigen heterocyclischen Rest stehen können, wesentlich einfacher als in der Fachliteratur beschrieben und praktisch in einem Schritt hergestellt werden können,
indem man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II
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mit einem sekundären Amin der allgemeinen Formel III
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zusammen mit zur Reaktion bringt. Die Reaktion geht innerhalb kurzer Zeit vor sich. Danach wird das Lösungsmittel durch Abdestillieren entfernt und das Reaktionsgemisch durch Vakuumdestillation aufgetrennt beziehungsweise das disubstituierte Säureamid durch Eingiessen des Reaktionsgemisches in Wasser ausgefällt und dann durch Filtrieren abgetrennt.
Ferner wurde gefunden, dass die N,N-disubstituierten Säureamide der allgemeinen Formel I auch hergestellt werden können, indem man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem Carbamoylchlorid der allgemeinen Formel IV
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bei einer Temperatur von 100-300 C unter Abspaltung von Kohlendioxyd reagieren lässt und das erhaltene N,N-disubstituierte Carbonsäureamid aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Die beiden Herstellungsvarianten erfordern die Einhaltung unterschiedlicher Temperaturbereiche. Die Reaktion mit einer Carbonsäure, einem sekundären Amin und Phosgen wird bei Temperaturen von 50 bis 1500 C, vorzugsweise bei 80 bis 100 C ausgeführt, während die Umsetzung der Carbonsäure mit einem Carbamoylchlorid bei Temperaturen von 100 bis 300 C vorgenommen wird. Der Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass mit ihm aus leicht zugänglichen, gut handhabbaren Ausgangsstoffen in einem Schritt mit guter Ausbeute reine, N,N-disubstituierte Carbonsäureamide hergestellt werden können. Es ist als ausserordentlich günstig zu bezeichnen, dass mit dem erfindungsgemässen Verfahren ein breiter Kreis von disubstituierten Carbonsäureamiden hergestellt werden kann.
So kann die Carbonsäure eine gerade oder verzweigte Alkylcarbonsäure mit 2-18 C-Atomen sein, es können aber auch die Amide von Halogencarbonsäuren, Arylcarbonsäuren beziehungsweise im Arylteil substituierten Arylcarbonsäuren, ferner die heterocyclischen Carbonsäuren hergestellt werden. Der Kreis der als Ausgangsstoffe verwendbaren sekundären Amine ist gleichermassen umfangreich.
Wird die Reaktion in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt, so besteht ein besonderer Vorteil der Reaktion darin, dass die gasförmigen Nebenprodukte aus dem disubstituierten Säureamid, welches ein fester Stoff ist, entweichen und daher ihre Entfernung keine besonderen Massnahmen erfordert.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann diskontinuierlich ausgeführt werden, es ist jedoch sein besonderer Vorteil, dass es in den in der Chemieindustrie gebräuchlichen Anlagen auch kontinuierlich ausgeführt werden kann. Die kontinuierliche Ausführung erfordert lediglich eine Füllkörperkolonne, einen Filmeindampfer, eine Ausfällvorrichtung und eine Zentrifuge.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass es jedoch auf diese beschränkt bliebe.
Beispiel 1
In einen mit Rührer, Thermometer, Kühler, Gaseinleitungsrohr und Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 500 ml Inhalt sind 13 g Dibutylamin und 25,6 g Palmitinsäure vorgelegt. Dieses Gemisch wird in 200 ml Xylol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird auf 1300 C erhitzt, und innerhalb von ungefähr 30 Minuten werden 11 g Phosgen eingeleitet. Nach Beendigung des Gaseinleitens wird das überschüssige Phosgen durch Erhitzen entfernt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 2 x 100 ml Wasser gewaschen. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende gelbliche Öl erstarrt beim Abkühlen zu weissen Kristallen. Es werden 27,5 g (75%) N,N Dibutyl-palmitinsäureamid erhalten, das bei 37 C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: N 3,83%
Gefunden: N 3,77%
Beispiel 2
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 250 ml Inhalt werden 25,6 g Palmitinsäure und 19,1 g N,N-Dibutyl-carbamoylchlorid vorgelegt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von ungefähr 30 Minuten gleichmässig auf 1300 C erwärmt, wobei die Gasentwicklung einsetzt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 130-160" C gehalten. Nach dieser Zeit hört die Gasentwicklung auf. Die Schmelze wird in 100 ml kaltes Wasser eingegossen und mit 100 ml Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann das Benzol im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende gelbliche Ö1 erstarrt beim Abkühlen zu weissen Kristallen. Man erhält 27,2 g (74,8%) N,N-Dibutyl-palmitinsäureamid, das bei 37 C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: N 3,83%
Gefunden: N 3,77%
Beispiel 3
In einen Kolben von 350 ml Inhalt, der wie im Beispiel 1 ausgerüstet ist, werden 13,5 g N-Isopropylanilin, 12,2 g Benzoesäure und 150 ml o-Dichlorbenzol vorgelegt. In das Gemisch werden bei 140-160 C innerhalb von ungefähr 30 Minuten 11 g Phosgen eingeleitet. Das überschüssige Phosgen wird durch Erwärmen entfernt, danach das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand unter Rühren in 100 ml kaltes Wasser gegossen. Die sich abscheidenden Kristalle werden auf einer Glasfritte filtriert, mit 2 x 20 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 19,8 g (78%) N-Isopropyl-N-phenylbenzoesäureamid, das bei 55-56 C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: N 5,86%
Gefunden: N 5,98%
Beispiel 4
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 250 ml Inhalt werden 3,5 g Benzoesäure und 5 g N-Isopropyl-N-phenyl-carbamoylchlorid vorgelegt und innerhalb einer halben Stunde auf 140 C erwärmt, wobei die Gasentwicklung einsetzt. Das Reaktionsgemisch wird ungefähr eine Stunde lang bei 140 bis 1700 C gehalten. Nach dieser Zeit hört die Gasentwicklung auf. Die Schmelze wird unter Rühren in 150 ml Wasser gegossen. Die sich abscheidenden Kristalle werden auf einer Glasfritte filtriert, zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Es werden 5,7 g (78%) N-Isopropyl-N-phenylbenzoesäureamid erhalten, das bei 55-56 C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: N 5,86%
Gefunden: N 5,98%
Beispiel 5
In einen Kolben von 1500 ml Inhalt, der wie im Beispiel 1 beschrieben ausgerüstet ist, werden 135 g N-Isopropylanilin, 98 g Monochloressigsäure und 500 ml Benzol eingebracht.
Die Lösung wird auf 70-80 C erhitzt und innerhalb von zwei Stunden 110 g Phosgen eingeleitet, wobei auf gleichmässige Zuführung zu achten ist. Nach Beendigung des Gaseinleitens wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde lang bei 80" C nachgerührt, danach wird der Phosgenüberschuss mittels Durchleiten trockener Luft entfernt. Das Benzol wird durch Destillation bei atmosphärischem Druck entfernt und der Rückstand in 800 ml Wasser gegossen. Die sich ausscheidenden Kristalle werden auf einer Glasfritte filtriert, zweimal mit je 150 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält
172 g (81%) N-Isopropyl-N-phenyl-chloracetamid, das bei 71-76 C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: Cl 16,74 N 6,61%
Gefunden: Cl 16,58 N 6,77%
Beispiel 6
In einen mit Rührer, Thermometer, Kühler, Gaseinleitungsrohr und Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 250 ml Inhalt werden 67,6 g N-Isopropylanilin und 46,8 g Monochloressigsäure zusammen geschmolzen. In die Schmelze werden bei 70-100 C 55 g Phosgen innerhalb einer Stunde eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde lang nachgerührt. Der Phosgenüberschuss wird durch Einleiten trockener Luft ausgetrieben und dann die Schmelze in 400 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 50 g (48%) N-Isopropyl-Nphenyl-chloracetamid, das bei 72" C schmilzt. Das Filtrat wird alkalisch gemacht, wobei 33 g N-Isopropylamin zurückgewonnen werden.
Analyse:
Berechnet: Cl 16,74 N 6,61%
Gefunden: Cl 16,37 N 6,73%
Beispiel 7
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 250 ml Inhalt werden 9,88 g N-Isopropyl-N-phenylcarbamoylchlorid und 5,02 g Monochloressigsäure eingebracht. Das Reaktionsgemisch wird auf 1200 C erhitzt und unter Rühren bis zur Beendigung der Gasentwicklung eine Stunde lang bei dieser Temperatur gehalten. Danach wird die Schmelze in 100 ml Wasser gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 9,6 g (90,7%) N-Isopropyl-N-phenyl-chloracetamid, das bei 76,5 C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: Cl 16,74 N 6,61%
Gefunden: Cl 16,97 N 6,87%
Beispiel 8
In einen Kolben von 1000 ml Inhalt, der wie im Beispiel 1 beschrieben ausgerüstet ist, werden 32,6 g (43 ml) Dibutylamin, 23,4 g Monochloressigsäure und 400 ml Xylol eingebracht. Das Reaktionsgemisch wird auf 80-100 C erhitzt, danach werden innerhalb ungefähr einer Stunde 30 g Phosgen eingeleitet. Nach Beendigung des Gaseinleitens wird bei der gleichen Temperatur noch zwei Stunden lang nachgerührt.
Danach wird der Phosgenüberschuss mittels Durchleiten trokkener Luft ausgetrieben und das Xylol abdestilliert. Das Produkt wird durch fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt.
Man erhält 45 g (87%) N,N-Dibutyl-chloracetamid. Kp.
133 C/16 Torr.
Analyse:
Berechnet: Cl 17,3 N 6,85%
Gefunden: Cl 17,42 N 6,78%
Beispiel 9
In einen Kolben von 350 ml Inhalt, der wie im Beispiel 1 beschrieben ausgerüstet ist, werden 13 g Dibutylamin, 21,1 g 3,5-Dinitrobenzoesäure und 150 ml Xylol eingebracht. Das Reaktionsgemisch wird auf 100-120 C erhitzt und dann innerhalb von 30 Minuten 11 g Phosgen eingeleitet. Nach dem Einleiten des Gases wird das Reaktionsgemisch unter Rühren bei der gleichen Temperatur noch 30 Minuten lang nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird das als Nebenprodukt entstandene Aminsalz durch zweimaliges Ausschütteln mit je 100 ml Wasser ausgewaschen und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand erstarrt beim Erkalten. Man erhält 24 g N,N-Dibutyl-3,5-dinitrobenzoesäureamid, das bei 61-62 C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 74,5%.
Analyse:
Berechnet: N 13,0 %
Gefunden: N 12,71%
Beispiel 10
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 250 ml Inhalt werden 9,58 g N,N-Dibutylcarbamoylchlorid und 10,6 g 3,5-Dinitrobenzoesäure eingewogen und dann das Gemisch auf 140-160 C erhitzt, wobei die Gasentwicklung einsetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung, also ungefähr 90 Minuten lang bei der obigen Temperatur gehalten und nach dem Abkühlen unter Rühren in 100 ml Wasser gegossen. Danach wird mit 100 ml Benzol extrahiert und die von der wässrigen Phase abgetrennte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Abdestillieren des Benzols erhält man einen Rückstand, der nach kurzem Stehen erstarrt. Es werden 12 g (74%) N,N-Dibutyl-3,5-dinitrobenzoesäureamid erhalten, das bei 61-62 C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: N 13,0 %
Gefunden: N 12,71%
Beispiel 11
In einen Kolben von 1000 ml Inhalt, der auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise ausgerüstet ist, werden 11,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure und 350 ml Xylol eingebracht.
Das Gemisch wird auf 80" C erwärmt und 5,0 g Morpholin in 50 ml Xylol zugegeben. Bei der gleichen Temperatur werden 5,0 g Phosgen eingeleitet, danach wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde lang nachgerührt. Das überschüssige Phosgen wird mit trockener Luft ausgetrieben. Die hellgelbe Lösung wird im Vakuum auf 30-40 ml eingedampft und dann unter Rühren in 50 ml Petroläther gegossen. Nach 5-10 Minuten werden die abgeschiedenen Kristalle auf einer Glasfritte abfiltriert, zweimal mit Petroläther gewaschen und dann gctrocknet. Man erhält 12,2 g (83 %) N-(3,4,5-Trimeth oxybenzoyl)-tetrahydro-1,4-oxazin, das bei 113 C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: N 4,98%
Gefunden: N 4,92%
Beispiel 12
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 500 ml Inhalt werden 16,0 g Morpholincarbamoylchlorid und 22,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure eingewogen.
Das Gemisch wird auf 120-140 C erhitzt und 90 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach Beendigung der Gasentwicklung werden 100 ml Wasser zugegeben und 10-15 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch durch ein Faltenfilter filtriert und das Filtrat auf 50 C abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden auf einer Glasfritte abfiltriert und getrocknet. Man erhält 23,0 g (82%) N-(3 ,4,5-Trimethoxybenzoyl)-tetrahydro-l,4-oxazin, das bei 116" C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: N 4,98%
Gefunden: N 4,94%
Beispiel 13
In einen auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise ausgerüsteten Kolben von 350 ml Inhalt werden 17 g Diphenylamin, 9,5 g Monochloressigsäure und 150 ml Xylol eingebracht. Das Reaktionsgemisch wird auf 120-130 C erhitzt und bei dieser Temperatur werden innerhalb einer Stunde 11 g Phosgen eingeleitet. Der Phosgenüberschuss wird mit trockener Luft ausgetrieben, das Xylol wird durch Destillation entfernt und die Schmelze in 100 ml Wasser gegossen. Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 19,3 g N,N-Di phenyl-chloracetamid, das bei 115-118" C schmilzt. Die Aus- beute beträgt 94,7%.
Analyse:
Berechnet: Cl 14,42 N 5,71%
Gefunden: Cl 14,63 N 5,68Nc
Beispiel 14
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 250 ml Inhalt werden 4,62 g N,N-Diphenylcarbamoylchlorid und 2,3 g Monochloressigsäure eingebracht. Das Gemisch wird auf 120-130 C erhitzt und bis zur Beendigung der Gasentwicklung bei dieser Temperatur gehalten, was ungefähr eine Stunde in Anspruch nimmt. Danach wird die Schmelze in 50 ml Wasser gegossen. Die sich abscheidende kristalline Substanz wird abfiltriert, zweimal mit je 10 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 4,65 g (94,7%) N,N-Diphenyl-chloracetamid, das bei 115-118 C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: Cl 14,42 N 5,71%
Gefunden: Cl 14,63 N 5,68%
Beispiel 15
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 500 ml Inhalt werden 19,8 g N-Isopropyl-N-phenylcarbamoylchlorid und 25,6 g Palmitinsäure eingebracht. Das Gemisch wird auf 140 C erwärmt und dann 90 Minuten lang bei einer Temperatur von 140-180 C gehalten. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird auf 20 C abgekühlt, mit 20 ml Äther versetzt und das ausgeschiedene kristalline Aminsalz durch Filtrieren entfernt. Die ätherische Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 50 ml Eiswasser gegossen. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 31 g (84%) N-Isopropyl-N-phenyl-palmitinsäureamid, das bei 31" C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: N 3,75%
Gefunden: N 3,68%
Beispiel 16
In einen mit einem Gasableitungsrohr versehenen Kolben von 350 ml Inhalt werden 19,1 g N,N-Dibutyl-carbamoyl chlorid und 12,2 g Benzoesäure eingebracht. Das Reaktions gemisch wird auf 110 C erwärmt, wobei die Gasentwicklung einsetzt, die bei einer Temperatur von 110-1300 C ungefähr
90 Minuten lang dauert. Danach wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit 100 ml Benzol extrahiert.
Die benzolische Phase wird von der wässrigen Phase abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das erhaltene Produkt durch fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt. Man erhält 18,0 g N,N Dibutyl-benzoesäureamid, das entspricht einer Ausbeute von
77,5 %. Das Produkt ist ein farbloses Öl, dessen Siedepunkt bei 14 Torr 144" C beträgt.
Analyse:
Berechnet: N 6,0 %
Gefunden: N 5,95%
Beispiel 17
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 350 ml Inhalt werden 15 g Morpholin-carbamoylchlorid und 12,5 g Benzoesäure eingebracht. Das Reaktionsgemisch wird auf 150-160 C erhitzt. Nach einer halben Stunde ist die Gasentwicklung beendet. Die Schmelze wird in 50 ml Wasser gegossen und dann mit 50 ml Benzol extrahiert. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Durch fraktionierte Vakuumdestillation werden 17 g (89%) N-Benzoyl-tetrahydro-1,4-oxazin erhalten. Das Produkt ist ein farbloses Öl mit dem Siedepunkt (13 Torr) 178-182" C.
Analyse:
Berechnet: N 8,5%
Gefunden: N 8,5%
Beispiel 18
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 500 ml Inhalt werden 24,6 g Nikotinsäure und 28,5 g N,N-Diäthylcarbamoylchlorid eingebracht. Das Reaktionsgemisch wird auf 190-220 C erhitzt und bei dieser Tempratur ungefähr 20-30 Minuten, bis zum Ende der Gasentwicklung, gehalten. Die braune Schmelze wird durch Vakuumdestillation aufgetrennt. Die bei 10 Torr und 155-160 C übergehende Fraktion wird aufgefangen. Man erhält 31,0 g Nikotinsäurediäthylamid, was einer Ausbeute von 87,5 % entspricht.
Analyse:
Berechnet: N 15,7%
Gefunden: N 15,3%
Beispiel 19
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 100 ml Inhalt werden 1,25 g Diphenylessigsäure und 1,0 g Dimethyl-carbamoylchlorid eingebracht. Das Reaktionsgemisch wird auf 120-140 C erhitzt und eine halbe Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Danach wird die auf 80" C gekühlte Schmelze in 20 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 1,4 g (100%) 1,1-Diphenyl-N,N-dimethyl-acetamid, das bei 128-129 C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: N 5,85%
Gefunden: N 5,96%
Beispiel 20
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 250 ml Inhalt werden 31,3 g 2-Chlorbenzoesäure und 27,1 g Diäthylcarbamoylchlorid eingebracht. Das Reaktions gemisch wird auf 130-140 C erwärmt und 45 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Das gekühlte Gemisch wird in 200 ml Wasser gegossen und dann mit 100 ml Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann das Benzol durch Abdestillieren im Vakuum entfernt. Man erhält 38 g (90,5%) 2-Chlorbenzoesäurediäthylamid in Form eines gelblichbraunen Öles.
Analyse:
Berechnet: N 6,65 Cl 16,8 %
Gefunden: N 6,41 Cl 16,21Wc
Beispiel 21
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 250 ml Inhalt werden 31,3 g 4-Chlorbenzoesäure und 27,1 g Diäthylcarbamoylchlorid eingebracht und das Gemisch auf dem Ölbad 30 Minuten lang auf 140-160 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in ungefähr 200 ml Wasser gegossen und dann mit 1000 ml Petroläther extrahiert.
Aus der organischen Phase wird der Petroläther im Vakuum abdestilliert. Man erhält 32 g (76,5asc) 4-Chlorbenzoesäure diäthylamid in Form eines gelben Öles.
Analyse:
Berechnet: N 6,65 Cl 16,8%
Gefunden: N 6,35 Cl 16,6%
Beispiel 22
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 250 ml Inhalt werden 19,1 g 3,4-Dichlorbenzoesäure und 13,5 g Diäthylcarbamoylchlorid eingebracht. Das Gemisch wird auf dem Ölbad auf 140-160 C erhitzt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen und dann mit 50 ml Petroläther extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 22 g (89,5Nc) 3,4-Dichlorbenzoesäure-diäthylamid in Form eines orangefarbenen Öles.
Analyse:
Berechnet: N 5,70 Cl 28,8in
Gefunden: N 5,41 Cl 28,4SZc
Beispiel 23
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kol ben von 250 ml Inhalt werden 19,1 g 3,4-Dichlorbenzoesäure und 19,1 g Diisobutylcarbamoylchlorid eingebracht. Das Ge misch wird auf 140 C erhitzt und 30 Minuten lang bei 160 bis 180 C gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Schmelze in
100 ml Wasser gegossen. Die abgeschiedenen Kristalle werden auf einer Glasfritte abfiltriert, zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das rohe Produkt wird aus
Petroläther umkristallisiert. Man erhält 25 g 3,4-Dichlor benzoesäure-diisobutylamid, welches bei 74-76 C schmilzt.
Die Ausbeute beträgt 83,5%.
Analyse:
Berechnet: N 4,68 Cl 23,6 %
Gefunden: N 4,78 Cl 24,07%
Beispiel 24
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 250 ml Inhalt werden 15,5 g 2-Chlorbenzoesäure und
19,1 g Diisobutylcarbamoylchlorid eingebracht. Das Gemisch wird geschmolzen und eine halbe Stunde lang bei 140-160 C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in
100 ml Wasser gegossen und dann mit 50 ml Petroläther extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält 22,5 g (85,5sec) 2-Chlorbenzoesäure-diisobutylamid in Form eines dunkelroten Öles.
Analyse:
Berechnet: N 5,30 Cl 13,35Nc
Gefunden: N 5,41 Cl 12,94%
Beispiel 25
In einen mit einem Gasableitungsrohr versehenen Kolben von 250 ml Inhalt werden 19,1 g 3,4-Dichlorbenzoesäure und 19,1 g Di-sec.-butylcarbamoylchlorid eingebracht. Das Gemisch wird auf 1200 C erwärmt und bei einer Temperatur von 120-130 C 30 Minuten lang gehalten. Nach Beendigung der Gasentwicklungwird das Reaktionsgemisch in ungefähr 100 ml Wasser gegossen, wobei sich das 3,4-Dichlorbenzoesäure-disec.-butylamid in fester Form abscheidet. Das Produkt wird auf einer Glasfritte abfiltriert, zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 24 g Produkt.
Ausbeute 80etc. Schmelzpunkt: 176-180"C.
Analyse:
Berechnet: N 4,68 Cl 23,6 %
Gefunden: N 4,45 Cl 24,07%
Beispiel 26
Als Reaktor wird eine mit Raschig-Ringen gefüllte, mit einem Heizmantel versehene Glaskolonne von 400 mm Länge und 27 mm innerem Durchmesser verwendet. Die Kolonne hat am oberen Ende einen Rückflusskühler und eine Flüssigkeitszuleitung, unter der Füllung eine Gaszuleitung. Die Füllkörperkolonne ist über eine Flüssigkeitssperre mit einem kontinuierlich arbeitenden Laboratoriumsfilmeindampfer verbunden, der zur Kondensierung und Rückgewinnung des Lösungsmittels mit einem Rückfluss- und einem absteigenden Kühler ausgerüstet ist. Die unten aus dem Filmeindampfer austretende Schmelze gelangt in ein gläsernes Ausfällgefäss von 2000 ml Inhalt, welches mit Rührer und kontinuierlicher Wasserzuleitung ausgerüstet ist, und von dort in die kontinuierlich arbeitende Zentrifuge.
In die auf 80" C vorgewärmte Füllkörperkolonne der auf die beschriebene Weise zusammengestellten Apparatur werden pro Stunde 105 g Monochloressigsäure, 135 g N-Isopropylanilin in 400 ml Benzol und am Boden der Kolonne 110 g Phosgen eingeleitet. Mit dem bei 1200 C arbeitenden Laborfilmeindampfer wird das Benzol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Aus dem Filmeindampfer gelangt die Schmelze in das Ausfällgefäss, wo sich das kristalline Produkt in Wasser von 20-25 C abscheidet. Durch Zentrifugieren, Waschen, erneutes Abtrennen und Trocknen werden pro Stunde 170 g (85%) N-Isopropyl-N-phenyl-chloracetamid erhalten, das bei 72" C schmilzt.
Analyse:
Berechnet: N 6,61 Cl 16,72%
Gefunden: N 6,41 Cl 16,60%
Beispiel 27
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 250 ml Inhalt werden 25,6 g N-(2-Methyl-6-äthyl)phenyl-N-äthoxymethyl-carbamoylchlorid und 10 g Monochloressigsäure vorgelegt, auf 1200 C erhitzt und 30 Minuten lang bei 120-140 C gehalten. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das Reaktionsgemisch auf 50 ml Wasser gegossen und mit 50 ml Benzol extrahiert. Die benzolische Phase wird abgetrennt und eingedampft. Man erhält 22 g (82%) N (2-Methyl-6-äthyl)-phenyl-N-äthoxymethyl-chloracetamid in Form eines dunkelgelben Öles.
Analyse:
Berechnet: N 5,2 Cl 13,3 %
Gefunden: N 5,03 Cl 12,97%
Beispiel 28
In einen mit einem Gasableitungsrohr ausgerüsteten Kolben von 250 ml Inhalt werden 29,8 g N-(2,6-Diäthyl)-phenyl N-butoxymethyl-carbamoylchlorid und 10 g Monochloressigsäure vorgelegt, auf 1200 C erhitzt und 30-40 Minuten lang bei 120-140 C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 27 beschriebene Weise aufgearbeitet. Man erhält 25 g (80,5 %) N-(2,6-Diäthyl)-phenyl-N-butoxymethyl-chlor- acetamid in Form eines dunkelbraunen Öles.
Analyse:
Berechnet: N 4,51 Cl 11,4%
Gefunden: N 4,39 Cl 10,9%
The invention relates to a process for the preparation of N, N-disubstituted carboxamides of the general formula I.
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wherein Rl is a straight or branched aliphatic group with 2-18 carbon atoms, optionally substituted by halogen or phenyl, phenyl. Is chlorophenyl, dichlorophenyl, nitrophenyl, dinitrophenyl and trimethoxyphenyl, furthermore a six-membered unsaturated heterocyclic radical containing a nitrogen atom and
R2 and R3 denote identical or different, straight or branched aliphatic groups with 1-4 carbon atoms or phenyl, but together they can also represent a six-membered heterocyclic radical containing one nitrogen and one oxygen atom.
The compounds of general formula I include an extraordinarily large number of important crop protection agents and pharmaceuticals. The pesticides belonging to this are characterized by their very favorable selective herbicidal action.
The substances of the general formula I which can be used as medicaments include tranquillants, as well as substances which are well suited for the treatment of arteriosclerosis, and anoleptics.
The compounds of general formula I can be regarded as N, N-disubstituted carboxamides, but also as acylated amines. Accordingly, there are two main options for their preparation: First, the acylation of secondary amines and, second, the alkylation of carboxamides.
The numerous possibilities for acylating amines described in the specialist literature on organic chemistry are summarized in HOUBEN-WEYL, Methods of Organic Chemistry, 8, 118 (1952). For example, acylation with carboxylic acid anhydrides or carboxylic acid esters is known, with carboxylic acid or alcohol being formed in addition to the acylated amine. The disadvantage of this method is that it is generally only suitable for primary amines with a low number of carbon atoms [A. Kaufmann: Ber. 42: 3480 (1909); H. Honecka: Soc. 99, 428 (1911)].
The acylation with carboxylic acid chlorides can be carried out more cheaply and with a higher yield. However, this reaction is highly exothermic, and it is essential to remove the heat of reaction that is generated in order to control the acylation. Furthermore, the hydrochloric acid formed has to be bound, as this in turn reacts with the amine used as the starting material, which reduces the yield of the reaction. In addition, the production and purification of carboxylic acid chlorides of greater chain length is cumbersome [Ch. E. Gaspari: Am. Soc. 27, 305 (1902); W. Weaver, W. M Whaley: Am. Soc. 69, 1144 (1947)].
In the case of primary amines and short-chain carboxylic acids, the amines can also be acylated at high temperatures with carboxylic acids by continuously removing the water formed, for example by distilling off in an azeotropic mixture with xylene. However, this method can only be used as a laboratory method and only for primary amines, with a further condition that the amines and the carboxylic acid must be insensitive to heat. The acylation of primary amines with carboxylic acids in the presence of phosphorus trichloride is described, inter alia, by M. Grimmel in J. Am. Soc. 68, 539 (1946). In this reaction, the amine and the phosphorus trichloride first form an intermediate phosphorus compound, from which the amine acylated by the carboxylic acid is formed.
Acylation with phosphorus oxychloride, phosphorus pentoxide or tetramethyl phosphite and carboxylic acid is also known, in which the reaction proceeds via the formation of the phosphorus ester amides.
In Hungarian patent specification No. 159 044, the chloroacylation of secondary amines using chlorocarboxylic acid and phosphorus trichloride is described.
The fact that acid amides can be prepared by hydrolysis of carboxonitriles is known, although less important in practice. [C. Engler: Ann., 149, 305 (1869)].
The second main method for the preparation of N, N-disubstituted carboxamides is, according to the technical literature, the alkylation of acid amides. In this case, the carboxamide is first prepared from the carboxylic acid with ammonia and this is then treated with one of the known alkylating agents (alkyl halides, dialkyl sulfate, potassium alkyl sulfate) (A. W. Titherley: Soc. 79, 393 [1901]).
In some cases, the acid amide is first reacted with sodium amide in an inert solvent to form the sodium salt and this is then alkylated. According to this method, a monosubstituted acid amide can be prepared in the first step, which is converted again to the sodium salt and this is alkylated, the N, N-disubstituted acid amide being obtained.
The specialist literature deals in great detail with the carbamoyl chlorides which can be prepared from primary amines by phosgenation in the cold and which occur as intermediate products in the preparation of the isocyanates. Strangely enough, however, there are hardly any publications to be found on the carbamoyl chlorides which are formed in the phosgenation of secondary amines, and on the further reactions of these compounds.
According to W. Price (Soc. 125, 115 [1924]), the carbamoyl chlorides prepared with secondary amines form urethanes with alcohols. It is also known that they give carbamides together with amines (HOUBEN-WEYL, 8, 118 [1952]).
Finally, it is known that the carbamoyl chlorides mentioned react under the conditions of the Friedel-Crafts reaction in the usual solvents at temperatures of 50 to 800 ° C. with aromatic compounds to form carboxamides (HOUBEN-WEYL, 8, 380 [1952]).
It has now been found that the N, N-disubstituted carboxamides of the general formula I
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wherein
R1 is a straight or branched aliphatic group with 2-18 carbon atoms, optionally substituted by halogen or phenyl, phenyl, chlorophenyl, dichlorophenyl, nitrophenyl, dinitrophenyl or trimethoxyphenyl, furthermore a six-membered unsaturated heterocyclic radical containing a nitrogen atom and
R2 and R3 can be identical or different and represent a straight or branched aliphatic group with 1-4 carbon atoms or phenyl together but can also represent a six-membered heterocyclic radical containing one nitrogen and one oxygen atom, much more simply than described in the specialist literature and can be produced practically in one step,
by adding a carboxylic acid of the general formula II
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with a secondary amine of the general formula III
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along with to react. The reaction takes place within a short time. The solvent is then removed by distilling off and the reaction mixture is separated by vacuum distillation or the disubstituted acid amide is precipitated by pouring the reaction mixture into water and then separated off by filtration.
It has also been found that the N, N-disubstituted acid amides of the general formula I can also be prepared by combining a carboxylic acid of the general formula II with a carbamoyl chloride of the general formula IV
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lets react at a temperature of 100-300 C with elimination of carbon dioxide and the N, N-disubstituted carboxamide obtained is isolated from the reaction mixture.
The two manufacturing variants require different temperature ranges to be maintained. The reaction with a carboxylic acid, a secondary amine and phosgene is carried out at temperatures from 50 to 1500 ° C., preferably at 80 to 100 ° C., while the reaction of the carboxylic acid with a carbamoyl chloride is carried out at temperatures from 100 to 300 ° C. The advantage of the process according to the invention is that it can be used to prepare pure, N, N-disubstituted carboxamides in one step with a good yield from readily available, easily handled starting materials. It can be described as extremely favorable that a wide range of disubstituted carboxamides can be prepared with the process according to the invention.
The carboxylic acid can be a straight or branched alkyl carboxylic acid with 2-18 carbon atoms, but the amides of halocarboxylic acids, aryl carboxylic acids or aryl carboxylic acids substituted in the aryl part, and also the heterocyclic carboxylic acids, can be prepared. The range of secondary amines that can be used as starting materials is equally extensive.
If the reaction is carried out in the absence of solvent, a particular advantage of the reaction is that the gaseous by-products escape from the disubstituted acid amide, which is a solid substance, and therefore their removal does not require any special measures.
The process according to the invention can be carried out batchwise, but its particular advantage is that it can also be carried out continuously in the plants customary in the chemical industry. The continuous execution only requires a packed column, a film evaporator, a precipitator and a centrifuge.
The process according to the invention is illustrated in more detail by the following examples, without, however, remaining restricted to these.
example 1
13 g of dibutylamine and 25.6 g of palmitic acid are placed in a 500 ml flask equipped with a stirrer, thermometer, condenser, gas inlet pipe and gas discharge pipe. This mixture is dissolved in 200 ml of xylene. The reaction mixture is heated to 1300 ° C. and 11 g of phosgene are passed in over the course of approximately 30 minutes. After the introduction of gas has ended, the excess phosgene is removed by heating. The reaction mixture is then cooled and washed with 2 × 100 ml of water. The phases are separated from one another, the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off in vacuo. The yellowish oil that remains solidifies to form white crystals on cooling. 27.5 g (75%) of N, N dibutyl palmitic acid amide, which melts at 37 ° C., are obtained.
Analysis:
Calculated: N 3.83%
Found: N 3.77%
Example 2
25.6 g of palmitic acid and 19.1 g of N, N-dibutyl-carbamoyl chloride are placed in a 250 ml flask equipped with a gas discharge tube. The reaction mixture is heated uniformly to 1300 ° C. over a period of about 30 minutes, during which the evolution of gas begins. The mixture is kept at 130-160 "C for one hour. After this time the evolution of gas ceases. The melt is poured into 100 ml of cold water and extracted with 100 ml of benzene. The benzene phase is dried over sodium sulfate and then the benzene in The yellowish oil that remains solidifies to form white crystals on cooling, giving 27.2 g (74.8%) of N, N-dibutylpalmitic acid amide, which melts at 37.degree.
Analysis:
Calculated: N 3.83%
Found: N 3.77%
Example 3
13.5 g of N-isopropylaniline, 12.2 g of benzoic acid and 150 ml of o-dichlorobenzene are placed in a flask with a capacity of 350 ml and equipped as in Example 1. 11 g of phosgene are passed into the mixture at 140-160 ° C. in the course of about 30 minutes. The excess phosgene is removed by heating, then the solvent is distilled off in vacuo and the residue is poured into 100 ml of cold water with stirring. The crystals which separate out are filtered on a glass frit, washed with 2 × 20 ml of water and then dried. 19.8 g (78%) of N-isopropyl-N-phenylbenzoic acid amide, which melts at 55-56 ° C., are obtained.
Analysis:
Calculated: N 5.86%
Found: N 5.98%
Example 4
A 250 ml flask equipped with a gas discharge tube is charged with 3.5 g of benzoic acid and 5 g of N-isopropyl-N-phenyl-carbamoyl chloride and heated to 140 ° C. over the course of half an hour, during which time gas is generated. The reaction mixture is held at 140 to 1700 ° C. for approximately one hour. After this time the evolution of gas stops. The melt is poured into 150 ml of water while stirring. The crystals which separate out are filtered on a glass frit, washed twice with 20 ml of water each time and then dried. 5.7 g (78%) of N-isopropyl-N-phenylbenzoic acid amide, which melts at 55-56 ° C., are obtained.
Analysis:
Calculated: N 5.86%
Found: N 5.98%
Example 5
135 g of N-isopropylaniline, 98 g of monochloroacetic acid and 500 ml of benzene are placed in a flask with a capacity of 1500 ml, which is equipped as described in Example 1.
The solution is heated to 70-80 ° C. and 110 g of phosgene are introduced over the course of two hours, making sure that the supply is even. After the introduction of gas has ended, the reaction mixture is stirred for a further hour at 80 ° C., after which the excess phosgene is removed by passing dry air through it. The benzene is removed by distillation at atmospheric pressure and the residue is poured into 800 ml of water. The crystals which separate out are Filtered on a glass frit, washed twice with 150 ml of water each time and then dried
172 g (81%) N-isopropyl-N-phenyl-chloroacetamide, which melts at 71-76 ° C.
Analysis:
Calculated: Cl 16.74 N 6.61%
Found: Cl 16.58 N 6.77%
Example 6
67.6 g of N-isopropylaniline and 46.8 g of monochloroacetic acid are melted together in a 250 ml flask equipped with a stirrer, thermometer, condenser, gas inlet tube and gas outlet tube. 55 g of phosgene are introduced into the melt at 70-100 ° C. over the course of one hour. The reaction mixture is then stirred for a further hour. The excess phosgene is expelled by introducing dry air and then the melt is poured into 400 ml of water. The precipitated crystals are filtered off, washed twice with 50 ml of water each time and then dried. 50 g (48%) of N-isopropyl-N-phenyl-chloroacetamide are obtained, which melts at 72 ° C. The filtrate is made alkaline, 33 g of N-isopropylamine being recovered.
Analysis:
Calculated: Cl 16.74 N 6.61%
Found: Cl 16.37 N 6.73%
Example 7
9.88 g of N-isopropyl-N-phenylcarbamoyl chloride and 5.02 g of monochloroacetic acid are placed in a 250 ml flask equipped with a gas discharge tube. The reaction mixture is heated to 1200 ° C. and kept at this temperature for one hour with stirring until the evolution of gas has ceased. Then the melt is poured into 100 ml of water. The deposited crystals are filtered off, washed twice with 20 ml of water each time and then dried. 9.6 g (90.7%) of N-isopropyl-N-phenyl-chloroacetamide, which melts at 76.5 ° C., are obtained.
Analysis:
Calculated: Cl 16.74 N 6.61%
Found: Cl 16.97 N 6.87%
Example 8
32.6 g (43 ml) of dibutylamine, 23.4 g of monochloroacetic acid and 400 ml of xylene are introduced into a flask with a capacity of 1000 ml, which is equipped as described in Example 1. The reaction mixture is heated to 80-100 ° C., then 30 g of phosgene are passed in over the course of approximately one hour. After the introduction of gas has ended, stirring is continued for a further two hours at the same temperature.
The excess phosgene is then expelled by passing dry air through and the xylene is distilled off. The product is purified by fractional vacuum distillation.
45 g (87%) of N, N-dibutylchloroacetamide are obtained. Kp.
133 C / 16 torr.
Analysis:
Calculated: Cl 17.3 N 6.85%
Found: Cl 17.42 N 6.78%
Example 9
13 g of dibutylamine, 21.1 g of 3,5-dinitrobenzoic acid and 150 ml of xylene are introduced into a flask with a capacity of 350 ml, which is equipped as described in Example 1. The reaction mixture is heated to 100-120 ° C. and then 11 g of phosgene are passed in over the course of 30 minutes. After the gas has been passed in, the reaction mixture is stirred for a further 30 minutes at the same temperature. After cooling, the amine salt formed as a by-product is washed out by shaking out twice with 100 ml of water each time and then the solvent is distilled off. The residue solidifies when it cools. 24 g of N, N-dibutyl-3,5-dinitrobenzoic acid amide, which melts at 61-62 ° C., are obtained. The yield is 74.5%.
Analysis:
Calculated: N 13.0%
Found: N 12.71%
Example 10
9.58 g of N, N-dibutylcarbamoyl chloride and 10.6 g of 3,5-dinitrobenzoic acid are weighed into a 250 ml flask equipped with a gas discharge tube and the mixture is then heated to 140-160 ° C., during which time gas is generated. The reaction mixture is kept at the above temperature until the evolution of gas has ceased, that is for about 90 minutes, and after cooling is poured into 100 ml of water with stirring. It is then extracted with 100 ml of benzene and the organic phase separated from the aqueous phase is dried over sodium sulfate.
After the benzene has been distilled off, a residue is obtained which solidifies after standing for a short time. 12 g (74%) of N, N-dibutyl-3,5-dinitrobenzoic acid amide, which melts at 61-62 ° C., are obtained.
Analysis:
Calculated: N 13.0%
Found: N 12.71%
Example 11
11.0 g of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid and 350 ml of xylene are placed in a flask with a capacity of 1000 ml, which is equipped in the manner described in Example 1.
The mixture is heated to 80 ° C. and 5.0 g of morpholine in 50 ml of xylene are added. 5.0 g of phosgene are passed in at the same temperature, after which the reaction mixture is stirred for a further hour. The excess phosgene is driven off with dry air The light yellow solution is evaporated to 30-40 ml in vacuo and then poured into 50 ml of petroleum ether with stirring.After 5-10 minutes, the separated crystals are filtered off on a glass frit, washed twice with petroleum ether and then dried g (83%) N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) -tetrahydro-1,4-oxazine, melting at 113 ° C.
Analysis:
Calculated: N 4.98%
Found: N 4.92%
Example 12
16.0 g of morpholine carbamoyl chloride and 22.5 g of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid are weighed into a 500 ml flask equipped with a gas discharge tube.
The mixture is heated to 120-140 ° C. and held at this temperature for 90 minutes. After the evolution of gas has ceased, 100 ml of water are added and the mixture is refluxed for 10-15 minutes. The reaction mixture is then filtered through a folded filter and the filtrate is cooled to 50.degree. The precipitated crystals are filtered off on a glass frit and dried. 23.0 g (82%) of N- (3, 4,5-trimethoxybenzoyl) -tetrahydro-1,4-oxazine, which melts at 116 "C., are obtained.
Analysis:
Calculated: N 4.98%
Found: N 4.94%
Example 13
17 g of diphenylamine, 9.5 g of monochloroacetic acid and 150 ml of xylene are placed in a 350 ml flask equipped in the manner described in Example 1. The reaction mixture is heated to 120-130 ° C. and 11 g of phosgene are passed in at this temperature over the course of one hour. The excess phosgene is expelled with dry air, the xylene is removed by distillation and the melt is poured into 100 ml of water. The crystals are filtered off, washed twice with 20 ml of water each time and then dried. 19.3 g of N, N-diphenylchloroacetamide are obtained, which melts at 115-118 ° C. The yield is 94.7%.
Analysis:
Calculated: Cl 14.42 N 5.71%
Found: Cl 14.63 N 5.68Nc
Example 14
4.62 g of N, N-diphenylcarbamoyl chloride and 2.3 g of monochloroacetic acid are placed in a 250 ml flask equipped with a gas discharge tube. The mixture is heated to 120-130 C and held at this temperature until the evolution of gas has ceased, which takes about an hour. The melt is then poured into 50 ml of water. The crystalline substance which separates out is filtered off, washed twice with 10 ml of water each time and then dried. 4.65 g (94.7%) of N, N-diphenylchloroacetamide, which melts at 115-118 ° C., are obtained.
Analysis:
Calculated: Cl 14.42 N 5.71%
Found: Cl 14.63 N 5.68%
Example 15
19.8 g of N-isopropyl-N-phenylcarbamoyl chloride and 25.6 g of palmitic acid are introduced into a flask with a capacity of 500 ml and equipped with a gas discharge tube. The mixture is heated to 140 ° C. and then held at a temperature of 140-180 ° C. for 90 minutes. After the evolution of gas has ended, the mixture is cooled to 20 ° C., 20 ml of ether are added and the precipitated crystalline amine salt is removed by filtration. The ethereal solution is evaporated in vacuo and the residue is poured into 50 ml of ice water. The product is filtered off and dried. 31 g (84%) of N-isopropyl-N-phenylpalmitic acid amide, which melts at 31 ° C., are obtained.
Analysis:
Calculated: N 3.75%
Found: N 3.68%
Example 16
19.1 g of N, N-dibutyl-carbamoyl chloride and 12.2 g of benzoic acid are introduced into a flask with a capacity of 350 ml and equipped with a gas discharge tube. The reaction mixture is heated to 110 ° C., gas evolution commencing, which occurs at a temperature of 110-1300 ° C. approximately
Lasts 90 minutes. The reaction mixture is then poured into 100 ml of water and extracted with 100 ml of benzene.
The benzene phase is separated off from the aqueous phase and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off and the product obtained is purified by fractional vacuum distillation. 18.0 g of N, N dibutylbenzoic acid amide are obtained, which corresponds to a yield of
77.5%. The product is a colorless oil with a boiling point of 144 "C at 14 torr.
Analysis:
Calculated: N 6.0%
Found: N 5.95%
Example 17
15 g of morpholine carbamoyl chloride and 12.5 g of benzoic acid are introduced into a flask with a volume of 350 ml and equipped with a gas discharge tube. The reaction mixture is heated to 150-160 ° C. The evolution of gas has ended after half an hour. The melt is poured into 50 ml of water and then extracted with 50 ml of benzene. The phases are separated and the organic phase is dried over sodium sulfate. Fractional vacuum distillation gives 17 g (89%) of N-benzoyl-tetrahydro-1,4-oxazine. The product is a colorless oil with a boiling point (13 torr) 178-182 "C.
Analysis:
Calculated: N 8.5%
Found: N 8.5%
Example 18
24.6 g of nicotinic acid and 28.5 g of N, N-diethylcarbamoyl chloride are placed in a 500 ml flask equipped with a gas discharge tube. The reaction mixture is heated to 190-220 ° C. and held at this temperature for about 20-30 minutes until the evolution of gas has ceased. The brown melt is separated by vacuum distillation. The fraction passing over at 10 Torr and 155-160 C is collected. 31.0 g of nicotinic acid diethylamide are obtained, which corresponds to a yield of 87.5%.
Analysis:
Calculated: N 15.7%
Found: N 15.3%
Example 19
1.25 g of diphenylacetic acid and 1.0 g of dimethyl carbamoyl chloride are introduced into a flask with a capacity of 100 ml and equipped with a gas discharge tube. The reaction mixture is heated to 120-140 ° C. and kept at this temperature for half an hour. The melt, cooled to 80 ° C., is then poured into 20 ml of water. The precipitated crystals are filtered off, washed with a little water and then dried. 1.4 g (100%) of 1,1-diphenyl-N, N-dimethyl are obtained -acetamide, which melts at 128-129 C.
Analysis:
Calculated: N 5.85%
Found: N 5.96%
Example 20
31.3 g of 2-chlorobenzoic acid and 27.1 g of diethylcarbamoyl chloride are placed in a 250 ml flask equipped with a gas discharge tube. The reaction mixture is heated to 130-140 C and held at this temperature for 45 minutes. The cooled mixture is poured into 200 ml of water and then extracted with 100 ml of benzene. The benzene phase is dried over sodium sulfate and then the benzene is removed by distilling off in vacuo. 38 g (90.5%) of 2-chlorobenzoic acid diethylamide are obtained in the form of a yellowish brown oil.
Analysis:
Calculated: N 6.65 Cl 16.8%
Found: N 6.41 Cl 16.21 Wc
Example 21
31.3 g of 4-chlorobenzoic acid and 27.1 g of diethylcarbamoyl chloride are placed in a 250 ml flask equipped with a gas discharge tube, and the mixture is heated to 140-160 ° C. for 30 minutes on an oil bath. After cooling, the reaction mixture is poured into approximately 200 ml of water and then extracted with 1000 ml of petroleum ether.
The petroleum ether is distilled off from the organic phase in vacuo. 32 g (76.5asc) of 4-chlorobenzoic acid diethylamide are obtained in the form of a yellow oil.
Analysis:
Calculated: N 6.65 Cl 16.8%
Found: N 6.35 Cl 16.6%
Example 22
19.1 g of 3,4-dichlorobenzoic acid and 13.5 g of diethylcarbamoyl chloride are placed in a 250 ml flask equipped with a gas discharge tube. The mixture is heated to 140-160 ° C. on the oil bath and held at this temperature for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture is poured into 100 ml of water and then extracted with 50 ml of petroleum ether. The organic phase is dried and the solvent is removed. 22 g (89.5Nc) of 3,4-dichlorobenzoic acid diethylamide are obtained in the form of an orange-colored oil.
Analysis:
Calculated: N 5.70 Cl 28.8 in
Found: N 5.41 Cl 28.4 SZc
Example 23
19.1 g of 3,4-dichlorobenzoic acid and 19.1 g of diisobutylcarbamoyl chloride are introduced into a 250 ml flask equipped with a gas discharge tube. The mixture is heated to 140 ° C. and held at 160 to 180 ° C. for 30 minutes. After cooling, the melt is in
Poured 100 ml of water. The deposited crystals are filtered off on a glass frit, washed twice with 20 ml of water each time and then dried. The raw product is made from
Recrystallized petroleum ether. 25 g of 3,4-dichlorobenzoic acid diisobutylamide, which melts at 74-76 ° C., are obtained.
The yield is 83.5%.
Analysis:
Calculated: N 4.68 Cl 23.6%
Found: N 4.78 Cl 24.07%
Example 24
In a 250 ml flask equipped with a gas discharge tube, 15.5 g of 2-chlorobenzoic acid and
19.1 g of diisobutylcarbamoyl chloride were introduced. The mixture is melted and held at 140-160 ° C. for half an hour. After cooling, the reaction mixture is in
Poured 100 ml of water and then extracted with 50 ml of petroleum ether. The organic phase is dried and the solvent is distilled off in vacuo. 22.5 g (85.5 seconds) of 2-chlorobenzoic acid diisobutylamide are obtained in the form of a dark red oil.
Analysis:
Calculated: N 5.30 Cl 13.35 Nc
Found: N 5.41 Cl 12.94%
Example 25
19.1 g of 3,4-dichlorobenzoic acid and 19.1 g of di-sec-butylcarbamoyl chloride are introduced into a 250 ml flask equipped with a gas discharge tube. The mixture is heated to 1200 ° C. and kept at a temperature of 120-130 ° C. for 30 minutes. When the evolution of gas has ceased, the reaction mixture is poured into approximately 100 ml of water, the 3,4-dichlorobenzoic acid disec-butylamide separating out in solid form. The product is filtered off on a glass frit, washed twice with 20 ml of water each time and then dried. 24 g of product are obtained.
Yield 80 etc. Melting point: 176-180 "C.
Analysis:
Calculated: N 4.68 Cl 23.6%
Found: N 4.45 Cl 24.07%
Example 26
A glass column filled with Raschig rings and provided with a heating jacket and having a length of 400 mm and an internal diameter of 27 mm is used as the reactor. The column has a reflux condenser and a liquid feed line at the upper end, and a gas feed line below the filling. The packed column is connected via a liquid barrier to a continuously operating laboratory film evaporator, which is equipped with a reflux and a descending condenser for the condensation and recovery of the solvent. The melt emerging from the bottom of the film evaporator reaches a glass precipitation vessel with a capacity of 2000 ml, which is equipped with a stirrer and continuous water supply, and from there into the continuously operating centrifuge.
105 g of monochloroacetic acid, 135 g of N-isopropylaniline in 400 ml of benzene and 110 g of phosgene are introduced per hour into the packed column preheated to 80 "C. of the apparatus assembled in the manner described. The laboratory film evaporator operating at 1200 C. Benzene is distilled off from the reaction mixture. From the film evaporator, the melt arrives in the precipitation vessel, where the crystalline product is deposited in water at 20-25 C. Through centrifugation, washing, renewed separation and drying, 170 g (85%) N- Isopropyl-N-phenyl-chloroacetamide, which melts at 72 "C, is obtained.
Analysis:
Calculated: N 6.61 Cl 16.72%
Found: N 6.41 Cl 16.60%
Example 27
25.6 g of N- (2-methyl-6-ethyl) phenyl-N-ethoxymethyl-carbamoyl chloride and 10 g of monochloroacetic acid are placed in a 250 ml flask equipped with a gas discharge tube, heated to 1200 C and at 120 for 30 minutes -140 C held. After the evolution of gas has ceased, the reaction mixture is poured into 50 ml of water and extracted with 50 ml of benzene. The benzene phase is separated off and evaporated. 22 g (82%) of N (2-methyl-6-ethyl) -phenyl-N-ethoxymethyl-chloroacetamide are obtained in the form of a dark yellow oil.
Analysis:
Calculated: N 5.2 Cl 13.3%
Found: N 5.03 Cl 12.97%
Example 28
29.8 g of N- (2,6-diethyl) -phenyl N-butoxymethyl-carbamoyl chloride and 10 g of monochloroacetic acid are placed in a 250 ml flask equipped with a gas discharge tube, heated to 1200 C and at 120 for 30-40 minutes -140 C held. The reaction mixture is worked up in the manner described in Example 27. 25 g (80.5%) of N- (2,6-diethyl) -phenyl-N-butoxymethyl-chloro-acetamide are obtained in the form of a dark brown oil.
Analysis:
Calculated: N 4.51 Cl 11.4%
Found: N 4.39 Cl 10.9%