CH580567A5

CH580567A5 - Substd 3-amino propyl 1-alkoxy 1,1-diphenyl-methanes - useful as analgesics and morphine antagonists

Info

Publication number: CH580567A5
Application number: CH1117873A
Authority: CH
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1972-09-11
Filing date: 1973-07-31
Publication date: 1976-10-15
Also published as: PL84618B1; ES416834A1; SU488399A3; JPS4980051A; AT320614B; JPS5229736B2; RO62912A; SE398640B; HU165416B; FI56825B; CS164754B2; LU67864A1; SE7310529L; FI56825C; CA986539A; DD106032A1

Abstract

Title cpds. are of formula (I): Ph2C(OR)CHR3CH2N(R1)-CH2R2 (I) where R = 1-4 C alkyl; R1 = H, 1. alkyl, alkyl, or PhCH2; R2 = alkenyl, haloalkenyl, aralkenyl, alkynyl, cycloalkyl, or cycloalkylidenemethyl; and R3 = H or Me; and salts of I. I are prepd. by standard methods e.g. (A) addition of HalCHR3CH2N(R1)CH2R2 to a metalo deriv. of Ph2C(OR)H or (B) alkylation etc. of corresp. primary or sec. amines.

Description

       

  
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern der allgemeinen Formel I
EMI1.1     
 in der R eine Alkylgruppe mit maximal 4 C-Atomen, R1 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest, einen Allylrest oder einen Benzylrest, R2 eine Alkenyl-, Aralkenyl-, Haloalkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkylidenmethylgruppe und R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten und von deren Salzen.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind Substanzen mit guter analgetischer und gleichzeitig morphinantagonistischer Wirkung.



   Bekanntlich erzeugen Morphin und andere starke narcotische Analgetica bei regelmässiger Anwendung Sucht, die zur physischen und psychischen Abhängigkeit von der Droge führt und die therapeutische Anwendung dieser Stoffe stark einschränkt. Verbindungen vom Typ der Morphinantagonisten sind in der Lage, die Wirkungen des Morphins aufzuheben und daher bei morphinsüchtigen Tieren Entziehungserscheinungen hervorzurufen. Da die erfindungsgemässen Verbindungen neben der morphinantagonistischen Wirkung auch eine analgetische Wirkung besitzen, können sie als Analgetica verwendet werden, wobei man infolge ihrer der Wirkung des Morphins entgegengesetzten Eigenschaften der allgemeinen Lehrmeinung zufolge schliessen kann, dass sie bei ihrer Anwendung keine Sucht erzeugen.



   Es sind bisher schon zahlreiche Verbindungen mit morphinantagonistischen Eigenschaften bekannt geworden, die teilweise auch gleichzeitig analgetische Wirkung besitzen. Dabei handelte es sich jedoch durchwegs um kompliziertere heterocyclische Verbindungen, also solche, die das Stickstoffatom als basisches Zentrum in einen Ring eingebaut enthalten. Demgegenüber besitzen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen die einfache Struktur eines rein aliphatischen Amins.



   Ferner sind schon Verbindungen hergestellt worden, welche die Struktur der allgemeinen Formel I besitzen, in denen jedoch die an den Stickstoff gebundenen Gruppen keine ungesättigten Reste und keine Cycloalkylgruppen enthielten (österreichische Patentschrift Nr. 270617, Nr. 255400, Nr. 255401, Nr. 264501 und Nr, 266085). Diese Verbindungen besitzen wohl auch teilweise eine analgetische Wirkung, jedoch fehlen ihnen die morphinantagonistischen Eigenschaften, die den erfindungsgemäss herstellbaren Stoffen überdies zukommen und die ihre Unbedenklichkeit im Hinblick auf eine Entstehung von Sucht gewährleisten.



   In der österreichischen Patentschrift Nr. 266085 ist unter anderem auch die Herstellung einer solchen Verbindung mit einem Benzylrest am Stickstoff in der Seitenkette durch Reduktion der entsprechenden Benzoylverbindung mit Lithiumaluminiumhydrid beschrieben.



   Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und von deren Salzen ist dadurch gekennzeichnet, dass die neuen Säureamide der allgemeinen Formel
EMI1.2     
 in der R, R1, R2 und R3 wie in Formel I definiert sind, mit komplexen Hydriden des Aluminiums, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, reduziert und dabei anfallende Basen nach Entfernen des überschüssigen Reduktionsmittels als solche isoliert in Salze übergeführt werden.



   Als komplexes Hydrid des Aluminiums sind vornehmlich Lithiumaluminiumhydrid und Natriumdihydro bis (methoxy äthoxy)-aluminat zu nennen. Als Lösungsmittel kommen vor allem Diäthyläther oder Tetrahydrofuran in Betracht. Die Reduktion wird zweckmässig in der Wärme, vorzugsweise unter Sieden des Lösungsmittels vorgenommen.



   Das überschüssige Reduktionsmittel kann mit Wasser zersetzt und das Reaktionsprodukt durch Eindampfen in relativ reiner Form gewonnen werden. Es kann als Base weiter gereinigt werden oder auch in Salze übergeführt werden. Als solche Salze können beispielsweise genannt werden: Hydrohalogenide, Sulfate, Tartrate, Mandelate, Fumarate und Cyclohexylsulfamate, die wegen der physiologischen Unbedenklichkeit der zugrundeliegenden Säuren pharmazeutisch anwendbar sind.



   Die als Ausgangsprodukt verwendeten Säureamide der Formel II sind neu. Sie können z.B. auf einfache Weise erhalten werden, wenn man die gegebenenfalls monosubstituierten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.3     
 in der R, R1 und R3 wie in Formel I definiert sind, mit reaktionsfähigen Derivaten von Carbonsäuren der Formel
R2COOH IV in der R2 wie in Formel I definiert ist, vornehmlich mit deren Säurechloriden, umsetzt. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen, wobei die Gegenwart säurebindender Mittel wie Pyridin, Triäthylamin oder Natriumcarbonat zu empfehlen ist, damit verhindert wird, dass ein Teil des   Amins der Formel III als Säureacceptor dient und somit der Reaktion entzogen wird.



  Beispiel 1:
10,6 g   1,1 -Diphenyl- 1    -propoxy-3-cyclopropylcarbonylaminopropan (Fp 144-148 C) werden in einen Soxhlet-Extraktor gefüllt und zu einer vorgelegten Suspension von 8,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Äther zuextrahiert. Anschliessend wird noch 20 Stunden gekocht. Der Überschuss des Reduktionsmittels wird mit Wasser zersetzt, die Ätherlösung abgetrennt und eingedampft. Es werden 10 g 1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-(cyclopropyl- methyl)-amino-propan als zähes Öl erhalten (88% der Theorie).



  Das daraus gefällte Hydrochlorid hat nach Umkristallisieren aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von   170- 174    C.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   l,l-Diphenyl-l-pro-    poxy-3-cyclopropylcarbonylaminopropan wird wie folgt erhalten:
10 g 3,3-Diphenyl-3-propoxy-propylamin (vom Schmelzpunkt 45 bis   50"C),    7,5 g Triäthylamin, 4,7 g Cyclopropylcarbonsäurechlorid und 160 ml Benzol werden 1 Stunde lang   auf 40    C erwärmt. Dann wird Wasser zugesetzt und die Schichten werden getrennt. Die organische Schicht wird mit Sodalösung und Wasser gewaschen, eingedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Es werden 10,6 g 1,1-Diphenyl-1-propoxy-3- cyclopropylcarbonylaminopropan vom Schmelzpunkt   144-148 C    erhalten.



  Beispiel 2:
12,1   gN-(3,3-Diphenyl-3-methoxypropyl)-ss,ss-dimethylacryla-    mid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in Äther als   Lösungs-    mittel mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man erhält so
11,0 g   1,1 -Diphenyl- 1      -methoxy-3-(&gamma;,&gamma;-dimethyl-ally]-aminopropan    als zähes Öl entsprechend einer Ausbeute von 95% der Theorie.



  Das daraus gefällte Hydrochlorid hat nach dem Umkristallisieren aus Wasser einen Schmelzpunkt von   85-88'    C.



   Die Herstellung des als Ausgangsmaterial benötigten N-(3,3 Diphenyl-3-methoxy-propyl) mit   ss,ss-dimethylacrylamid    gelingt durch Umsetzen von 3,3-Diphenyl-3-methoxy-propylamin mit   ss,ss-    Dimethylacrylsäurechlorid nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode.



  Beispiel 3:
6,0 g N-(3,3-Diphenyl-3-methoxy-propyl-ss,ss-dimethylacrylsäureamid werden in 100 ml Benzol, dem 7,0 ml einer 70%igen benzolischen Lösung von Natriumdihydro-bis-(methoxy-äthoxy) aluminat zugesetzt war, 60 Stunden lang gekocht. Dann wird 20 ml 4 n Natronlauge zugesetzt, die Schichten getrennt und die organische Schicht eingedampft. Es verbleiben 5,5 g Ö1 (96% der Theorie), welches in Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff als Hydrochlorid gefällt wird. Das erhaltene l,l-Diphenyl-l-me   thoxy-3-(y,r-dimethyl-allyl)-aminopropan-hydrochlorid    hat nach dem Umkristallisieren aus Wasser den Schmelzpunkt 85 bis 88 C.



  Beispiel 4:
0,75 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert und eine Lösung von 3,7 g N-(3,3-Diphenyl-3methoxy-propyl)-zimtsäureamid in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Dann wird das Gemisch 24 Stunden lang gekocht, gekühlt, 4 ml Wasser zugetropft, die Salze abgetrennt und die verbleibende Lösung eingedampft. Es werden 3,4 g   l,l-Diphenyl-l-methoxy-3-    cinnamylamino-propan in öliger Form entsprechend 95% der Theorie als Rückstand erhalten. Das daraus durch Fällen mit Chlorwasserstoff in ätherischer Lösung erhältliche Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt 195 bis   198     C.



   Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3,3-Diphenyl-3methoxy-propyl)-zimtsäureamid wird wie folgt hergestellt:
5,0 g 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-aminopropan. 4,2 g Triäthylamin und 4,0 g Zimtsäurechlorid werden in 200 ml Benzol wie in Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.



   Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan werden 7,55 g (entsprechend 98% der Theorie) N-(3,3-Diphenyl-3-methoxypropyl)-zimtsäureamid vom Schmelzpunkt 118 bis 122"C erhalten.



  Beispiel 5:
10,6 g   1,1 -Diphenyl- 1    -methoxy-2-methyl-3-cyclobutylcarbonylamino-propan werden wie in Beispiel 1 zu einer Suspension von 5,3 g Lithiumaluminiumhydrid in einem Gemisch aus 200 ml Äther und 75 ml Benzol zuextrahiert und ebenso aufgearbeitet.



   Es werden 10,2 g 1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-(cyclo- butyl-methyl)-aminopropan als zähes Öl erhalten (100% der Theorie). Das daraus gefällte Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 198 bis   200"C.   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete Amin wird wie folgt erhalten:
9,7 g 1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-aminopropan, 7,7 g Triäthylamin und 5,4 g Cyclobutancarbonsäurechlorid werden in 150 ml Benzol 1 Stunde lang auf   400 C    erwärmt und wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclokexan werden 10,6 g (entsprechend 83% der Theorie)   1,1 -    Diphenyl-   l-methoxy-2-methyl-3-cyclobutylcarbonylamino-propan    vom Schmelzpunkt 139 bis 140 C erhalten.



  Beispiel 6:
26,7 g 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-cyclobutylcarbonylaminopropan werden wie in Beispiel 1 beschrieben mit 13,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Äther und 150 ml Benzol reduziert.



  Man erhält 24,7 g (97% der Theorie)   1 ,l-Diphenyl-l-methoxy-3-    (cyclobutyl-methyl)-aminopropan vom Schmelzpunkt 60 bis 63 C. Das daraus gefällte Hydrochlorid hat den Schmelzpunkt 194 bis 196 C.



   Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
24,1 g 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-aminopropan, 20,2 g Tri äthylamin, 14,3 g Cyclobutancarbonsäurechlorid werden in 250 ml Benzol wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Umkristallisieren aus Cyclohexan 26,9 g (83% der Theorie) 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-cyclobutyl- carbonylamino-propan vom Schmelzpunkt 110 bis 112 C.



   Auf analoge Weise zu den vorstehenden Beispielen können folgende Verbindungen hergestellt werden, wobei die Bedingungen des Beispiels 1 oder 3 gewählt werden, je nachdem, ob das Ausgangsamid im verwendeten Lösungsmittel löslich ist oder nicht:
1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-allyl-aminopropan, Fp=40-50 C,
Fp Hydrochlorid =   136-137 C,    kristallisiert, schmilzt wieder bei 153 C, Fp Hydrobromid=   134,5-135,5 C.   



   1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-allyl-aminopropan-hydrobromid hydrat Fp=81-87 C    1,1 -Diphenyl- 1 -methoxy-3-methyl-allyl-aminopropan-hy-    drochlorid   Fp= 173-175,5 C   
1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-methyl-allyl-aminopropan-hydro chlorid Fp = 114-117 C    I, I -Diphenyl- I -propoxy-3-allyl-aminopropan-hydrochlo-    rid Fp = 164-167 C    I, I-Diphenyl-l-propoxy-3-allyl-methyl-aminopropan-hydro-    chlorid Fp = 125-128 C
1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-crotylaminopropan-hydro chlorid Fp = 178-180 C    I, I -Diphenyl-l -äthoxy-3-crotylaminopropan-hydro-    chlorid Fp   =182-l850C   
1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-crotyl-methyl-aminopropan-hydro chloris Fp = 133-135 C    I, 

   I -Diphenyl- I -methoxy-3-(ss-methylallyl)-aminopropan-    mandelat Fp = 160 C
1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(ss-methylallyl)-methyl-aminopro pan-hydrochlorid   Fp= 169-173 C   
1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(ss-methylallyl)-methyl-aminopropan hydrochlorid   Fp = 99-103  C        1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(&gamma;,&gamma;-dimethylallyl)-aminopropan-    hydrochlorid Fp =   183- 184,5 C      1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-(&gamma;,&gamma;-dimethylallyl)aminopropan-    hydrochlorid   Fp= 156-159' C      1,1-Diphenyl-propoxy-3-(&gamma;,&gamma;

  ;-dimethylallyl)-methyl-amino-    propan-hydrogenfumarat Fp = 130-135 C
1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-cinnamylaminopropan-hydrochlo rid Fp=214-218' C
1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-cinnamyl-methyl-aminopropan hydrochlorid Fp =   183-188    C
1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-cinnamyl-methyl-aminopropan hydrochlorid Fp =   168-173' C       I,    I -Diphenyl- I -methoxy-3-(p-methoxy-cinnamyl)-aminopro- pan-hydrochlorid Fp = 166-169 C   1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(trans-&gamma;

  ;-chlorallyl)-methyl-amino-    propan-hydrochlorid Fp = 118-125 C 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(ss-chlorallyl)-amino-propan-mande lat   Fp= 134-137 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(ss-bromallyl)-amino-propan hydrochlorid   Fp= 168-172'C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(ss-bromallyl)-methyl-amino propan-hydrochlorid Fp = 183-186 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(ss-cyclohexyliden-äthyl)-amino    propan-hydroehlorid Fp= 193-195 C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(ss-cyclohexyliden-äthyl)-aminopro pan-hydrochlorid Fp = 203-206 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-propargylaminopropan-hydro    chlorid    Fp =   161-163 C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-propargylaminopropan-hydrochlo rid   Fp= 168-172 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-propargyl-methylaminopropan    hydroehlorid    Fp =  

     182-185 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(cyclopropylmethyl)-aminopropan hydrochlorid   Fp= 179-1803C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(cyclopropylmethyl)-aminopropan hydrochlorid   Fp= 179-181 C      I, I -Diphenyl-l    -methoxy-3-(cyclopropylmethyl)-methyl aminopropan-hydrochlorid Fp=168-169 C 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(cyclopropylmethyl)-methyl-amino    propan-hydrochlorid Fp=154,5-156aC    1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-(cyclopropylmethyl)-methyl-amino    propan-hydrochlorid    als amorphes Pulver 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(cyclobutylmethyl)-methyl-amino propan-hydrochlorid   Fp= 129-130 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-allylaminopropan-hy drochlorid Fp = 125-128 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(cyclohexyliden-äthyl)-amino propan-hydrochlorid  <RTI  

    ID=3.24> Fp= 193-195 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(cyclohexyliden-äthyl)-aminopro pan-hydrochlorid Fp = 203-206 C   I, I -Diphenyl-l    -methoxy-3-propargylaminopropan-hydro chlorid Fp =   161-163 C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-propargylaminopropan-hydrochlo    rid Fp= 168-172 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-propargyl-methylaminopropan    hydrochlorid    Fp =   182-185fC    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(cyclopropylmethyl)-aminopropan hydrochlorid   Fp= 179-180 C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(cyclopropylmethyl)-aminopropan hydrochlorid   Fp= 179-181 C      I,

   I -Diphenyl-l    -methoxy-3-(cyclopropylmethyl)-methyl    aminopropan-hydrochlorid    Fp=   168-169 C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(cyclopropylmethyl)-methyl-amino propan-hydrochlorid   Fp= 154,5-156"C    1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-(cyclopropylmethyl)-methyl-amino propan-hydrochlorid als amorphes Pulver 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-(cyclobutylmethyl)-methyl-amino propan-hydrochlorid   Fp= 129-130' C   
1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-allylaminopropan-hy drochlorid Fp = 125-128 C 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-2-methyl-3-allylaminopropan-mande lat Fp=152-155 C 1,1-Diphenyl-1-propoxy-2-methyl-3-allyaminopropan mandelat Fp=147-149 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-crotylaminopropan    hydrochlorid-hydrat    Fp = 78-85 C 1,1-Diphenyl-1-äthoxy-2-methyl-3-crotylaminopropan-mande lat Fp = 

   108-110 C   1,1-Diphenil-1-methoxy-2-methyl-3-(&gamma;,&gamma;-dimethylallyl)-    aminopropan-hydroclorid - Fp=128-130 C   1,1-Diphenyl-1-äthoxy-2-methyl-3-(&gamma;-&gamma;-dimethylallyl)-amino-    propan-hydrochlorid   Fp=137-139    C   1,1-Diphenyl-1-propoxy-2-methyl-3-(&gamma;-&gamma;

  ;-dimethylallyl)-amino-    propan-mandelat Fp = 129-131 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-diallylaminopropan-hydrochlo rid   Fp = 143-145    C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-diallylaminopropan hydrochlorid   Fp= 160-161    C 1,1-Diphenyl-1-ätoxy-2-methyl-3-(ss-cyclohexylidenäthyl)    aminopropan-mandelat Fp= 138-142' C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-cinnamyl-aminopropan mandelat   Fp = 166-1691    C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-(ss-bromallyl)-aminopro pan-hydrochlorid Fp=   148-150t    C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-allyl-methylaminopropan hydrochlorid Fp=   102-l lO"C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-2-methyl-3-allyl-methyl-aminopropan hydrochlorid Fp=152-155 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-(&gamma;,&gamma;

  ;-dimethyl-allyl) methylaminopropan-hydrochlorid Fp= 165-168' C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-crotyl-methyl-aminopro pan-hydrochlorid   Fp= 135-138' C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-(ss-bromallyl)-methyl    aminopropan-hydrochlorid-hydrat Fp= 103-110 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-(ss-methylallyl)-methyl aminopropan-hydroclorid Fp = 171-177 C   1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-(&gamma;

  ;-trans-chlorallyl)-    methylaminopropan-hydrochlorid-hydrat
Fp = 100-105 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-(ss-chlorallyl)-methylami nopropan-hydrochlorid-hydrat Fp = 85-100 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-propargylmethylamino propan-hydrochlorid   Fp= 165-169 C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-2-methyl-3-(cyclopropylmethyl)    methylaminopropan-hydrochlorid Fp= 187-188 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-(cyclobutylmethyl)    methylaminopropan-hydrobromid Fp=87-95 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-benzyl-allylaminopropan-hydro    chlorid    Fp =   148-151 C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-benzyl-allylaminopropan-hydrochlo rid   Fp= 165-167 C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-diallylaminopropan-hydrochlo rid   Fp= 155-156^C     

   1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-diallylaminopropan-hydrochlo rid   Fp= 133-137 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-benzyl-(cyclopropylmethyl)-amino propan-hydrochlorid   Fp= 149-152 C    1,1-Diphenyl-1-äthoxy-3-benzyl-(cyclopropylmethyl)-amino propan-hydrochlorid   Fp= 165-167 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(cyclbutylmethyl)-äthylaminopro pan-hydrochlorid   Fp= 176-177 C    1,1-Diphenyl-1-butoxy-3-allylaminopropan-mandelat
Fp = 100-103 C 1,1-Diphenyl-1-butoxy-3-crotylaminopropan-mande lat   Fp=88-91' C        1,1-Diphenyl-1-butoxy-3-(&gamma;,&gamma;

  ;-dimethylallyl)-aminopropan-    mandelat   Fp = 121-123    C 1,1-Diphenyl-1-butoxy-3-(ss-cyclohexyliden-äthyl)-aminopro pan-mandelat   Fp = 126-129 C    1,1-Diphenyl-1-butoxy-3-(cyclopropylmethyl)-aminopropan mandelat Fp=114-117'C   1    @ -Diphenyl- 1 -methoxy-2-methyl-3-(   ss-cyclohexyliden-äthyl)-    aminopropan-hydrochlorid   Fp= 176-179    C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-(ss-cyclohexyliden-äthyl)    methyl-aminopropan-hydrochlorid      Fp =    160-164 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-(cyclopropylmethyl) methylaminopropan-hydrochlorid   Fp =    178-179"C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(trans-&gamma; 

  ;-chlorallyl)-aminopropan-    hydrochlorid   Fp=174-176 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-(cyclobutylmethyl)  äthylaminopropan-hydrochlorid   Fp=128-133 C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-(cyclobutylmethyl)methylamino propan-hydrochlorid   Fp= 151-155"C    1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-allyl-propyl-aminopropan-hydro chlorid Fp = 143-145 C 



  
 



  The invention relates to a process for the preparation of new basic ethers of the general formula I.
EMI1.1
 in which R is an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms, R1 is hydrogen, a lower alkyl radical, an allyl radical or a benzyl radical, R2 is an alkenyl, aralkenyl, haloalkenyl, alkynyl, cycloalkyl or cycloalkylidenemethyl group and R3 is hydrogen or a methyl group and their salts.



   The compounds prepared according to the invention are substances with a good analgesic and at the same time morphine-antagonistic effect.



   It is well known that morphine and other strong narcotic analgesics produce addiction when used regularly, which leads to physical and psychological dependence on the drug and severely restricts the therapeutic use of these substances. Compounds of the morphine antagonist type are able to neutralize the effects of morphine and therefore cause withdrawal symptoms in morphine-addicted animals. Since the compounds according to the invention also have an analgesic effect in addition to the morphine-antagonistic effect, they can be used as analgesics, and as a result of their properties opposite to the effect of morphine, it can be concluded, according to the general opinion, that they do not cause addiction when used.



   Numerous compounds with morphine-antagonistic properties have already become known, some of which also have an analgesic effect at the same time. However, these were all more complicated heterocyclic compounds, i.e. those that contain the nitrogen atom built into a ring as the basic center. In contrast, the compounds which can be prepared according to the invention have the simple structure of a purely aliphatic amine.



   In addition, compounds have already been prepared which have the structure of general formula I, but in which the groups bonded to the nitrogen did not contain any unsaturated radicals or any cycloalkyl groups (Austrian patent specification No. 270617, No. 255400, No. 255401, No. 264501 and no, 266085). Some of these compounds also have an analgesic effect, but they lack the morphine-antagonistic properties which the substances that can be prepared according to the invention also have and which ensure that they are harmless with regard to the development of addiction.



   The Austrian patent specification No. 266085 describes, inter alia, the preparation of such a compound with a benzyl radical on the nitrogen in the side chain by reducing the corresponding benzoyl compound with lithium aluminum hydride.



   The process for the preparation of the compounds of the formula I and their salts is characterized in that the new acid amides of the general formula
EMI1.2
 in which R, R1, R2 and R3 are as defined in formula I, reduced with complex hydrides of aluminum, preferably in an inert solvent, and the bases obtained are converted as such into salts after removal of the excess reducing agent.



   Lithium aluminum hydride and sodium dihydro bis (methoxy ethoxy) aluminate are primarily to be mentioned as complex hydrides of aluminum. Particularly suitable solvents are diethyl ether or tetrahydrofuran. The reduction is expediently carried out in the heat, preferably with the solvent boiling.



   The excess reducing agent can be decomposed with water and the reaction product can be obtained in relatively pure form by evaporation. It can be further purified as a base or converted into salts. Examples of such salts are: hydrohalides, sulfates, tartrates, mandelates, fumarates and cyclohexylsulfamates, which can be used pharmaceutically because of the physiological harmlessness of the acids on which they are based.



   The acid amides of the formula II used as the starting product are new. You can e.g. can be obtained in a simple manner if the optionally monosubstituted amino compounds of the general formula
EMI1.3
 in which R, R1 and R3 are defined as in formula I, with reactive derivatives of carboxylic acids of the formula
R2COOH IV in which R2 is defined as in formula I, primarily with its acid chlorides. The reaction can be carried out in an inert organic solvent, the presence of acid-binding agents such as pyridine, triethylamine or sodium carbonate being recommended in order to prevent some of the amine of the formula III from serving as an acid acceptor and thus being withdrawn from the reaction.



  Example 1:
10.6 g of 1,1-diphenyl-1-propoxy-3-cyclopropylcarbonylaminopropane (mp 144-148 C) are placed in a Soxhlet extractor and extracted into a suspension of 8.0 g of lithium aluminum hydride in 300 ml of ether. Then cook for another 20 hours. The excess of the reducing agent is decomposed with water, the ethereal solution is separated off and evaporated. 10 g of 1,1-diphenyl-1-propoxy-3- (cyclopropylmethyl) -amino-propane are obtained as a viscous oil (88% of theory).



  The hydrochloride precipitated therefrom has a melting point of 170-174 ° C. after recrystallization from ethyl acetate.



   The l, l-diphenyl-l-propoxy-3-cyclopropylcarbonylaminopropane used as starting material is obtained as follows:
10 g of 3,3-diphenyl-3-propoxypropylamine (melting point 45 to 50 ° C.), 7.5 g of triethylamine, 4.7 g of cyclopropylcarboxylic acid chloride and 160 ml of benzene are heated to 40 ° C. for 1 hour. Water is then added The organic layer is washed with soda solution and water, evaporated and the residue recrystallized from cyclohexane to give 10.6 g of 1,1-diphenyl-1-propoxy-3-cyclopropylcarbonylaminopropane, melting point 144-148 ° C receive.



  Example 2:
12.1 g of N- (3,3-diphenyl-3-methoxypropyl) -ss, ss-dimethylacrylamide are reduced as described in Example 1 in ether as the solvent with lithium aluminum hydride. You get so
11.0 g of 1,1-diphenyl-1-methoxy-3 - (γ, γ-dimethyl-ally] aminopropane as a viscous oil, corresponding to a yield of 95% of theory.



  The hydrochloride precipitated therefrom has a melting point of 85-88 ° C. after recrystallization from water.



   The N- (3,3 diphenyl-3-methoxypropyl) required as starting material with ss, ss-dimethylacrylamide can be prepared by reacting 3,3-diphenyl-3-methoxypropylamine with ss, ss-dimethylacrylic acid chloride according to the in Example 1 described method.



  Example 3:
6.0 g of N- (3,3-diphenyl-3-methoxy-propyl-ss, ss-dimethylacrylic acid amide are dissolved in 100 ml of benzene, the 7.0 ml of a 70% benzene solution of sodium dihydro-bis- (methoxy-ethoxy ) aluminate was added, boiled for 60 hours. Then 20 ml of 4N sodium hydroxide solution is added, the layers are separated and the organic layer is evaporated, leaving 5.5 g of oil (96% of theory), which is dissolved in ether and treated with hydrogen chloride as The l, l-diphenyl-l-methoxy-3- (y, r-dimethyl-allyl) aminopropane hydrochloride obtained has, after recrystallization from water, a melting point of 85 to 88 C.



  Example 4:
0.75 g of lithium aluminum hydride are suspended in 100 ml of tetrahydrofuran and a solution of 3.7 g of N- (3,3-diphenyl-3methoxypropyl) cinnamic acid amide in 40 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. The mixture is then boiled for 24 hours, cooled, 4 ml of water are added dropwise, the salts are separated off and the remaining solution is evaporated. 3.4 g of l, l-diphenyl-l-methoxy-3-cinnamylamino-propane are obtained as residue in oily form, corresponding to 95% of theory. The hydrochloride obtained from it by precipitation with hydrogen chloride in an ethereal solution has a melting point of 195 to 198 C.



   The N- (3,3-diphenyl-3methoxy-propyl) -cinnamic acid amide used as starting material is prepared as follows:
5.0 grams of 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-aminopropane. 4.2 g of triethylamine and 4.0 g of cinnamic acid chloride are reacted in 200 ml of benzene as in Example 1 and worked up.



   After recrystallization from cyclohexane, 7.55 g (corresponding to 98% of theory) of N- (3,3-diphenyl-3-methoxypropyl) cinnamic acid amide with a melting point of 118 to 122 ° C. are obtained.



  Example 5:
10.6 g of 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-cyclobutylcarbonylamino-propane are extracted and, as in Example 1, to a suspension of 5.3 g of lithium aluminum hydride in a mixture of 200 ml of ether and 75 ml of benzene also worked up.



   10.2 g of 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- (cyclo-butyl-methyl) aminopropane are obtained as a viscous oil (100% of theory). The hydrochloride precipitated therefrom has a melting point of 198 to 200.degree.



   The amine used as the starting material is obtained as follows:
9.7 g of 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-aminopropane, 7.7 g of triethylamine and 5.4 g of cyclobutane carboxylic acid chloride are heated to 400 ° C. for 1 hour in 150 ml of benzene and as in Example 1 described worked up. After recrystallization from cyclokexane, 10.6 g (corresponding to 83% of theory) 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-cyclobutylcarbonylamino-propane with a melting point of 139 to 140 ° C. are obtained.



  Example 6:
26.7 g of 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-cyclobutylcarbonylaminopropane are reduced as described in Example 1 with 13.0 g of lithium aluminum hydride in 400 ml of ether and 150 ml of benzene.



  This gives 24.7 g (97% of theory) 1,1-diphenyl-1-methoxy-3- (cyclobutyl-methyl) aminopropane with a melting point of 60 to 63 C. The hydrochloride precipitated therefrom has a melting point of 194 to 196 C.



   The starting material is obtained as follows:
24.1 g of 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-aminopropane, 20.2 g of triethylamine, 14.3 g of cyclobutanecarboxylic acid chloride are reacted and worked up in 250 ml of benzene as described in Example 1. After recrystallization from cyclohexane, 26.9 g (83% of theory) 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-cyclobutyl-carbonylamino-propane with a melting point of 110 to 112 ° C. are obtained.



   The following compounds can be prepared in a manner analogous to the above examples, the conditions of Example 1 or 3 being selected, depending on whether the starting amide is soluble in the solvent used or not:
1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-allyl-aminopropane, mp = 40-50 ° C.,
Mp hydrochloride = 136-137 ° C., crystallized, melted again at 153 ° C., mp hydrobromide = 134.5-135.5 ° C.



   1,1-Diphenyl-1-ethoxy-3-allyl-aminopropane hydrobromide hydrate, mp = 81-87 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-methyl-allyl-aminopropane hydrochloride, mp = 173-175 , 5 C
1,1-Diphenyl-1-ethoxy-3-methyl-allyl-aminopropane hydrochloride, mp = 114-117 CI, I-diphenyl-I-propoxy-3-allyl-aminopropane hydrochloride, mp = 164-167 CI , I-Diphenyl-1-propoxy-3-allyl-methyl-aminopropane-hydrochloride mp = 125-128 ° C
1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-crotylaminopropane hydrochloride, mp = 178-180 C I, I-Diphenyl-1-ethoxy-3-crotylaminopropane hydrochloride, mp = 182-1850C
1,1-Diphenyl-1-ethoxy-3-crotyl-methyl-aminopropane-hydrochloris mp = 133-135 C I,

   I-diphenyl-I-methoxy-3- (ss-methylallyl) aminopropane mandelate mp = 160 ° C
1,1-Diphenyl-1-methoxy-3- (ss-methylallyl) -methyl-aminopropane hydrochloride m.p. 169-173 ° C
1,1-Diphenyl-1-ethoxy-3- (ss-methylallyl) -methyl-aminopropane hydrochloride. Mp = 99-103 C 1,1-Diphenyl-1-ethoxy-3 - (γ, γ-dimethylallyl) - aminopropane hydrochloride mp = 183-159 'C 1,1-diphenyl-1-propoxy-3 - (γ, γ-dimethylallyl) aminopropane hydrochloride mp = 156-159' C 1,1-diphenyl-propoxy- 3 - (?,?

  ; -dimethylallyl) -methyl-aminopropane hydrogen fumarate, mp = 130-135 ° C
1,1-Diphenyl-1-ethoxy-3-cinnamylaminopropane hydrochloride, mp = 214-218 ° C
1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-cinnamyl-methyl-aminopropane hydrochloride, m.p. 183-188 ° C
1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-cinnamyl-methyl-aminopropane hydrochloride mp = 168-173 'CI, I-diphenyl-I-methoxy-3- (p-methoxycinnamyl) -aminopropane hydrochloride mp = 166-169 C 1,1-diphenyl-1-ethoxy-3- (trans-?

  ; -chlorallyl) -methyl-amino-propane-hydrochloride mp = 118-125 C 1,1-diphenyl-1-ethoxy-3- (ss-chlorallyl) -amino-propane-almond mp = 134-137 C 1, 1-Diphenyl-1-methoxy-3- (ss-bromoallyl) -amino-propane hydrochloride mp = 168-172'C 1,1-diphenyl-1-methoxy-3- (ss-bromoallyl) -methyl-amino propane hydrochloride mp = 183-186 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-3- (ss-cyclohexylidene-ethyl) -amino propane hydrochloride mp = 193-195 C 1,1-diphenyl-1-ethoxy-3- ( β-cyclohexylidene-ethyl) aminopropane hydrochloride mp = 203-206 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-propargylaminopropane hydrochloride mp = 161-163 C 1,1-diphenyl-1-ethoxy-3 propargylaminopropane hydrochloride, m.p. 168-172 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-propargyl-methylaminopropane hydrochloride, mp =

     182-185 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-3- (cyclopropylmethyl) aminopropane hydrochloride m.p. 179-1803C 1,1-diphenyl-1-ethoxy-3- (cyclopropylmethyl) aminopropane hydrochloride mp = 179-181 CI, I -Diphenyl-1-methoxy-3- (cyclopropylmethyl) -methyl aminopropane hydrochloride mp = 168-169 C 1,1-diphenyl-1-ethoxy-3- (cyclopropylmethyl) -methylamino propane hydrochloride mp = 154.5-156aC 1,1-diphenyl-1-propoxy-3- (cyclopropylmethyl) methylamino propane hydrochloride as an amorphous powder 1,1-diphenyl-1-ethoxy-3- (cyclobutylmethyl) methylamino propane Hydrochloride m.p. 129-130 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-allylaminopropane hydrochloride mp = 125-128 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-3- (cyclohexylidene-ethyl ) -amino propane hydrochloride <RTI

    ID = 3.24> mp = 193-195 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-3- (cyclohexylidene-ethyl) -aminopropane hydrochloride mp = 203-206 CI, I-diphenyl-1-methoxy-3-propargylaminopropane Hydrochloride mp = 161-163 C 1,1-diphenyl-1-ethoxy-3-propargylaminopropane hydrochloride mp = 168-172 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-propargyl-methylaminopropane hydrochloride mp = 182 -185fC 1,1-diphenyl-1-methoxy-3- (cyclopropylmethyl) aminopropane hydrochloride mp = 179-180 C 1,1-diphenyl-1-ethoxy-3- (cyclopropylmethyl) aminopropane hydrochloride mp = 179-181 CI ,

   I -Diphenyl-1-methoxy-3- (cyclopropylmethyl) -methyl aminopropane hydrochloride mp = 168-169 C 1,1-diphenyl-1-ethoxy-3- (cyclopropylmethyl) methylamino propane hydrochloride mp = 154, 5-156 "C 1,1-diphenyl-1-propoxy-3- (cyclopropylmethyl) -methylamino propane hydrochloride as an amorphous powder 1,1-diphenyl-1-ethoxy-3- (cyclobutylmethyl) -methylamino propane hydrochloride m.p. 129-130 ° C
1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-allylaminopropane hydrochloride MP = 125-128 C 1,1-Diphenyl-1-ethoxy-2-methyl-3-allylaminopropane mandelat MP = 152- 155 C 1,1-diphenyl-1-propoxy-2-methyl-3-allyaminopropane mandelate, mp = 147-149 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-crotylaminopropane hydrochloride hydrate, mp = 78- 85 C 1,1-diphenyl-1-ethoxy-2-methyl-3-crotylaminopropane almond lat m.p.

   108-110 C 1,1-diphenil-1-methoxy-2-methyl-3 - (γ, γ-dimethylallyl) - aminopropane hydrochloride - m.p. 128-130 C 1,1-diphenyl-1-ethoxy- 2-methyl-3 - (γ-γ-dimethylallyl) -amino-propane hydrochloride m.p. 137-139 C 1,1-diphenyl-1-propoxy-2-methyl-3 - (γ-γ;

  ; -dimethylallyl) -amino-propane-mandelate mp = 129-131 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-diallylaminopropane hydrochloride mp = 143-145 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-2- methyl-3-diallylaminopropane hydrochloride, mp = 160-161 C 1,1-diphenyl-1-ethoxy-2-methyl-3- (β-cyclohexylidene-ethyl) aminopropane mandelate, mp = 138-142 'C 1,1-diphenyl-1 Methoxy-2-methyl-3-cinnamyl-aminopropane mandelate m.p. 166-1691 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- (ss-bromoallyl) aminopropane hydrochloride mp = 148-150t C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-allyl-methylaminopropane hydrochloride m.p. 102-110 "C 1,1-Diphenyl-1-ethoxy-2-methyl-3-allyl-methyl-aminopropane hydrochloride m.p. 152-155 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3 - (γ, γ;

  ; -dimethyl-allyl) methylaminopropane hydrochloride, mp = 165-168 'C 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3-crotyl-methyl-aminopropane hydrochloride, mp = 135-138' C 1.1 -Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- (ss-bromoallyl) -methyl aminopropane hydrochloride hydrate, mp = 103-110 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- (ss- methylallyl) methyl aminopropane hydrochloride m.p. 171-177 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3 - (?

  ; -trans-chlorallyl) - methylaminopropane hydrochloride hydrate
Mp = 100-105 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- (ss-chlorallyl) methylamino propane hydrochloride hydrate Mp = 85-100 C 1,1-diphenyl-1-methoxy 2-methyl-3-propargylmethylamino propane hydrochloride mp = 165-169 C 1,1-diphenyl-1-ethoxy-2-methyl-3- (cyclopropylmethyl) methylaminopropane hydrochloride mp = 187-188 C 1,1-diphenyl 1-methoxy-2-methyl-3- (cyclobutylmethyl) methylaminopropane hydrobromide, mp = 87-95 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-3-benzyl-allylaminopropane hydrochloride, mp = 148-151 C 1.1- Diphenyl-1-ethoxy-3-benzyl-allylaminopropane hydrochloride Mp = 165-167 C 1,1-Diphenyl-1-ethoxy-3-diallylaminopropane hydrochloride Mp = 155-156 ° C

   1,1-Diphenyl-1-propoxy-3-diallylaminopropane hydrochloride MP = 133-137 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-benzyl (cyclopropylmethyl) amino propane hydrochloride MP = 149-152 C 1,1-Diphenyl-1-ethoxy-3-benzyl- (cyclopropylmethyl) -amino propane hydrochloride. Mp = 165-167 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3- (cyclbutylmethyl) -ethylaminopropane hydrochloride 176-177 C 1,1-diphenyl-1-butoxy-3-allylaminopropane mandelate
M.p. = 100-103 C 1,1-diphenyl-1-butoxy-3-crotylaminopropane-mande lat. M.p. = 88-91 'C 1,1-diphenyl-1-butoxy-3 - (γ, γ;

  ; -dimethylallyl) aminopropane mandelate, mp = 121-123 C 1,1-diphenyl-1-butoxy-3- (ss-cyclohexylidene-ethyl) aminopropane mandelate, mp = 126-129 C 1,1-diphenyl 1-butoxy-3- (cyclopropylmethyl) -aminopropane mandelate m.p. 114-117'C 1 @ -diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- (β-cyclohexylidene-ethyl) -aminopropane hydrochloride mp = 176-179 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- (ss-cyclohexylidene-ethyl) methyl-aminopropane hydrochloride. Mp = 160-164 C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3 - (cyclopropylmethyl) methylaminopropane hydrochloride m.p. 178-179 "C 1,1-diphenyl-1-methoxy-3- (trans-?

  ; -chlorallyl) aminopropane hydrochloride mp = 174-176 C 1,1-diphenyl-1-methoxy-2-methyl-3- (cyclobutylmethyl) ethylaminopropane hydrochloride mp = 128-133 C 1,1-diphenyl-1- methoxy-3- (cyclobutylmethyl) methylamino propane hydrochloride m.p. 151-155 "C 1,1-Diphenyl-1-methoxy-3-allyl-propyl-aminopropane hydrochloride m.p. 143-145 C

Claims

PATENT CLAIM Process for the production of new basic ethers of the general formula EMI4.1 in which R is an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms, R1 is hydrogen, a lower alkyl radical, an allyl radical or a benzyl radical, R2 is an alkenyl, aralkenyl, haloalkenyl, alkynyl, cycloalkyl or cycloalkylidenemethyl group and R3 is hydrogen or a methyl group and of their acid addition salts, characterized in that acid amides of the formula EMI4.2 in which R, R1, R2 and R3 are as defined in formula I, reduced with complex hydrides of aluminum and the bases thereby obtained are isolated after removing the excess reducing agent.

SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the reduction is carried out in an inert solvent.

2. The method according to claim or dependent claim 1, characterized in that the compounds obtained are converted into their acid addition salts.