Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyridinderivate mit anthelmintischen Eigenschaften.
Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endoparasiten verursachen besonders die Helminthen grosse Schäden. Es zeigen zum Beispiel von Würmern befallene Tiere nicht nur ein verlangsamte Wachstum, sondern teilweise so starke Schädigungen, dass die Tiere eingehen. Daher ist es von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und ihren Entwicklungsstadien, sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch diese Parasiten eignen. In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff Helminthen Nematoden, Cestoden und Trematoden verstanden, also Würmer des Gastrointestinal traktes, der Leber und anderer Organe.
Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelminthischer Wirkung bekannt geworden, diese vermögen jedoch oft nicht voll zu befriedigen, sei es, dass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutisch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkun gen zeigen oder ein allzu enges Wirkungsspektrum besitzen. So ist beispielsweise das racemische 2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimida- zol(2,l-5)thiazol, bekannt aus der niederländischen Patentschrift
Nr. 6505806, nur gegen Nematoden nicht aber gegen Trematoden und Cestoden wirksam.
Die neuen Pyridinderivate entsprechen der allgemeinen For mel
EMI1.1
in welcher R1 und R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, der durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Acyloxy, Arylthio oder Dialkylamino substituiert sein kann, Halogen, Nitro, Alkanoylamino, Alkoxycarbonylamino, Dialkylamino mit insgesamt höchstens 6 Kohlenstoffatomen, Carboxyl, Alkoxycarbonyl oder eine Monooder Dialkylcarbamoyl bedeutet, R3, Rq und R5 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl, Dialkylamino mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl, Mono- oder Dialkylcarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Alkoxy oder Alkylthio mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl, Cyano, Hydroxy,
gegebenenfalls substituiertes Acyloxy, Arylthio oder Acylamino, oder gegebenenfalls substituiertes Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylamino mit maximal 3 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette steht, X Sauerstoff, Schwefel, Sulfonyl oder die Gruppe -N-R6 bedeutet, in welcher R6 Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 1-2 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 3-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette darstellt, A eine Methylengruppe und q 0-6 bedeutet und jeweils eines der Symbole m und n 1 bedeutet während das andere 0 ist, und schliessen die für Warmblüter nichttoxischen Säureadditionssalze und quaternären Salze mit ein.
Die Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen seien genannt: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl, Neopentyl.
Der Begriff Halogen soll Fluor, Chlor, Brom und Jod umfassen.
Die Stellung der Substituenten am Pyridinring soll so festgelegt sein, dass der über das Brüchenglied X gebundene Substituent der Position 2 und 4 und die NCS-Gruppe die Positionen 3 und 5 einnimmt. Auszuschliessen ist, dass die Isothiocyanogruppe in 2 Stellung zu X steht, falls dieses -NH bedeutet. Die Substituenten R1 und R2 besetzen die verbleibenden Positionen.
Als für die Warmblüter nichttoxischen Salze der Pyridinderivate kommen Additionsverbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise stärkeren Säuren in Frage.
Beispiele sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Methansulfonsäure, p-loluolsulfonsäure, Für den Fall, dass die Basizität der Substituenten am Pyridinring dies zulässt, können auch Salze mit schwächeren, vorzugsweise organischen Säuren gebildet werden.
Ebenso können durch Umsetzen mit alkylierenden Mitteln wie z.B. Alkylhalogeniden oder Schwefelsäurealkylestern quaternäre Salze der erfindungsgemässen Wirkstoffe entstehen. Die Verbindungen der Formel I besitzen eine hohe Wirksamkeit gegen schädlichen Helminthen, sowie als Defoliants und Dessicants.
Ebenso besitzen diese Verbindungen eine Wirkung gegen Fungi und Pflanzennematoden. Die Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der von der Formel I umfassten Verbindungen als Anthelmintika, Nematizide (Pflanzen), Fungizide, sowie zur Defoliation und Desiccation oberirdischer, unverholzter Pflanzenteile. Die Wirkstoffe sind insbesondere zur Defoliation und Desiccation von Baumwollpflanzen, Leguminosen, Sorghum, Soja, Kartoffeln, Reben, vor der Ernte geeignet, ohne dass die Nachreifung beeinträchtigt wird. Ausserdem können mit diesen Wirkstoffen auch für den Versand bestimmter Pflanzen. wie Zierpflanzen (Chrysanthemen, Rosen) oder Baumschulmaterial (Ziersträucher und Zierbäume) sowie für die Saatgutgewinnung bestimmtes Pflanzenmaterial, behandelt werden.
Als wegen ihrer guten biologischen Aktivität besonders wichtige Untergruppen der erfindungsgemässen Wirkstoffe sind zu nennen: - Pyridinderivate der allgemeinen Formel I, in denen die NCS
Gruppe einen Substituenten des Pyridinrings bildet, insbeson dere solche - in denen die NCS -Gruppe die Position 5 des Pyridinring besetzt; - Pyridinderivate, in denen die NCS-Gruppe die Position 5 der über X gebundene Substituent die Position 2 einnimmt, - Pyridinderivate, in denen die NCS-Gruppe die Position 5 und der über X gebundene Substituent die Position 2 einnimmt und in denen einer der Reste R3 bis Rs die Position 4' besetzt:
: - Pyridinderivate, in denen die NCS-Gruppe einen Substituen ten des Pyridinrings bildet und der über X gebundene Substi tuent eine Aralkylthiogruppe darstellt; - Pyridinderivate, in denen die NCS-Gruppe einen Substituen ten des Pyridinrings bildet und der über X gebundene Substi tuent eine Aralkyloxygruppe darstellt; - Pyridinderivate, in denen die NCS-Gruppe einen Substituen ten des Pyridinrings bildet und der über X gebundene Substi tuent eine Aralkylaminogruppe darstellt.
Als besonders gute anthelmintische wirksamen Substanzen haben sich die folgenden Verbindungen erwiesen: 2-Phenylthio-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(3'-Methylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-tert.Butylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(2'-lsopropylphenylthio)-3-isothiocyanopyridin 2-(2',3'-Dimethylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(2',5'-Dimethylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Chlorphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Bromphenylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-Benzylthio-5-isothiocyanopyridin 2-Benzylthio-3-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methylbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methoxybenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Fluorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Chlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(2'-Chlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin
2-(2',4'-Dichlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Brombenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(2'-Phenyläthylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(3'-Phenylpropylthio)-5-isothiocyanopyridin 2- (6'-.Phenylhexylthio)-5-isothiocyanopyri din 2-(4'-Methylphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin 2.(4'-tert.Butylphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Chlorphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin 2-(2',4'-Dichlorbenzylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin 2-Phenoxy-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(3 '-Methylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(2'-Methylphenoxy > 5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Äthylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Fluorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(3'-Chlorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(2',4'-Dichlorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin
2-(3'-Trifluormethylphenoxy)-3-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methoxyphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methoxyphenoxy)-3-isothiocyanopyridin 2-(3'-Methoxyphenoxy)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Fluoranilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Chloranilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Bromanilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methylanilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Phenoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Phenylanilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Äthoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin
Als besonders gut fungizid wirksam erwiesen sich folgende Verbindungen:
2-(4'-Fluorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(4'-Methoxybenzylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-(3'-Phenylpropylthio)-5-isothiocyanopyridin 2-Benzylthio-3-isothiocyanopyridin 2-(2'-Chlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin
Als Defoliant und Dessicant ist das 2-(2'-Phenyläthylthio)-5-isothiocyanopyridin besonders gut wirksam.
Die Wirkstoffe der Formel I zeichnen sich durch ein breites Wirkungsspektrum aus und sind zur Bekämpfung parasitärer Nematoden der Ordnungen:
Dracunculoidea
Ascaroidea (z. B. Ascaridia galli)
Trichinelloidea
Strongyloidea
Trichostrongyloidea
Metastrongyloidea sowie zur Bekämpfung von Cestoden der Familien
Dilepididae (z. B. Hymenolepis nana)
Taeniidae
Diphyllobotridae sowie zur Bekämpfung von Trematoden der Familien
Dicrocoelidae
Fasciolidae (z.B. Fasciola hepatica)
Schistosamatidae (z.B. Schistosoma bovis) bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel geeignet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis, wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 25 und 100 mg pro Kg Körpergewicht betragen.
Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Substanzen der Formel I vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,05 bis 1 Gew.%.
Die neuen Wirkstoffe können als Mittel, z.B. in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasal den Tieren verabreicht werden. Zur Bereitung der oben angeführten Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Calciumphosphat, Kohlehydrate, Cellulosepulver, Baumvollsaatmehl. Carbowaxe, Gelatine, oder Flüssigkeiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen
Dispersionsmittel, sowie Ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungs- und Verdünnungsmitteln.
Liegen die anthelminthischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe zum Beispiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futterkonzentrate oder Mittel können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, oder andere Pestizide, vornehmlich Bakteriostatika, Fungistatika, Coccidiostatika, oder auch Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Zur Kombination lassen sich beispielsweise folgende bekannte Anthelmintika verwenden:
Vornehmlich als Nematorlel1l7lirlel
Absonal
Alcopar
Anthelcide
Ascaridol
Banminth 11
Bephenium
Bradosol
Cambendazol
Chlorophos
Chlorthion
Coumaphos
Cyanin
Destomycin
Diäthylcarbamazin
Dichlorophen
DDVP
1 .4-Di-(D-glucosyl)-piperazin
Dithiazonin
Dow ET/70
Dowco 132
Dymanthin HCI
Egressin
Gainex
Hexachlorophen
Hexylresorzin lonit
Levamisol
Mepacrin
Methylenviolett
1-Methyl- I -tridecylpiperazinium4-carbonsäureäthylester
Mebendazol
Methyridin
Monopar
Narlene
Neguvon
Nematodin
Nemural
Nidanthel
Parbendazol
Parvex
Phenothiazin
Piperazin
Polymethylenpiperazin
Promethazin
Pyrantel
Pyrathiazin
Pyrviniumembonat
Rametin
Ronnel
Santonin
Shell 1808
Stilbazium
Tetramisol
Thenium
Thiabendazol
Thymolan
Triclofenol
Treclofenolpiperazin
Vermella
Vornehmlich
als
Trematodenmittel
Acedist
Bilevon M
Bilevon R
Bithionol -- Brotianid
Disophenol
Freon 112.
Hetol
Hetolin
Hexachloräthan
Hexachlorophen
Hilomid
Niclofolan
Nitroxynil
Ranide
Tremerad Tribromsalan (Tremasept II)
Zanil
Vornehmlich als
Cestodenmittel
Acranil
Arecolin
Atebrin
Bithionol
Bithionoloxyd
Bunamidin
Cestodin
Cambendazol
Dibutylzinndilaurat
Dichlorophen
Dioctylzinndichlorid
Dioctylzinnlaurat
Doda
Filixsäure
Hexachlorophen
Nidanthel
Terenol
Yomesan
Es lassen sich auch Präparate mit mehreren Wirkstoffen zur Kombination heranziehen,
beispielsweise Eludon Piperazinhexahydrat + Kupfersulfat + Natriummetaarsenit Equizol A Thiabendazol + Piperazinphosphat Nilzan Tetramisol + Zanil Nitroarene Yomesan + Dichlorophen Parvec plus Phenothiazin + Piperazin-CS2-Komplex Phenovis 2 Phenylbenzimidazol + Phenothiazin
Die Herstellung anthelminthischer und fungizider Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise durch inniges Vermischen und Vermahlen von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I mit geeigneten Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von gegenüber den Wirkstoffen inerten Dispersions- oder Lösungsmitteln. Die Wirkstoffe können in den folgenden Aufarbeitungsformen vorliegen und angewendet werden.
Feste Aufarbeitungsformen: Stäubemittel, Streumittel, Granulate,
Umhüllungsgranulate, lmprägnierungsgranulate und Homo- gengranulate, In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzentrate: Dispergierbare Pulver (wettable oder),
Pasten, Emulsionen.
Flüssige Aufarbeitungsformen: Lösungen.
Zur Herstellung fester Aufarbeitungsformen (Stäubemittel.
Streumittel, Granulate) werden die Wirkstoffe mit den festen Trägerstoffen vermischt. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel die oben genannten Trägerstoffe in Frage, sowie ferner Bolus.
Löss, Kreide, Kalkstein, Kalkgrits, Dolomit, Diatomeenderde.
gefällte Kieselsäure, Erdalkalisilikate, Natrium- und Kaliumaluminiumsilikate (Feldspäte und Glimmet). Calcium und Magnesiumsulfate, gemahlene Kunststoffe, gemahlene pflanzliche Produkte, wie Getreidemehl, Baumrindemehl, Holzmehl, Nusschalenmehl, Rückstände von Pllanzenextraktionen, Aktivkohle, etc., je für sich oder als Mischungen untereinander in Frage.
Die Wirkstoffkonzentrationen in den festen Aufarbeitungsformen betragen 0,5 bis 80%.
Diesen Gemischen können ferner den Wirkstoff stabilisierende Zusätze und/oder nichtionische, anionenaktive und kationenaktive Stoffe zugegeben werden, die beispielsweise die Haftfestigkeit der Wirkstoff verbessern (Haft- und Klebemittel) und/oder eine bessere Benetzbarkeit (Netzmittel) sowie Dispergierbarkeit (Dispergatoren) gewährleisten. Als Klebemittel kommen beispielsweise die folgenden in Frage: Olein-Kalk-Mischung, Cellulosederivate (Methylcellulose), Hydroxyäthylglykoläther von Monound Dialkylphenolen mit 1 bis 15 Äthylenoxidresten pro Molekül mit 8-9 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, Ligninsulfonsäuren.
deren Alkali- und Erdalkalisalze, Polyäthylenglykoläther (Carbowaxe), Fettalkoholpolyäthylenglykoläther mit 5-20 Äthylen oxidresten pro Molekül und 8-18 Kohlenstoffatomen im Fettalkoholteil, Kondensationsprodukte von Äthylenoxid, Propylenoxid, Polyvinylpyrrolidone, Polyvinylalkohole, Kondensationsprodukte von Harnstoffformaldehyd sowie Latexprodukte.
In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzentrate, d.h. Spritzpulver (wettable powder), Pasten und Emulsionskonzentrate stellen Mittel dar, die mit Wasser auf jede gewünschte Konzentration verdünnt werden können. Sie bestehen aus Wirkstoff, Trägerstoff, gegebenenfalls den Wirkstoff stabilisierenden Zusätzen, oberflächenaktiven Substanzen und Antischaummitteln und gegebenenfalls Lösungsmitteln. Die Wirkstoffkonzentration in diesen Mitteln beträgt 5-80%.
Die Spritzpulver (wettable powder) und Pasten werden erhalten, indem man die Wirkstoffe mit Dispergiermitteln und pulverförmigen Trägerstoffen in geeigneten Vorrichtungen bis zur Homogenität vermischt und vermahlt. Als Trägerstoffe kommen beispielsweise die vorstehend für die festen Aufarbeitungsformen erwähnten in Frage. In manchen Fällen ist es vorteilhaft, Mischungen verschiedener Trägerstoffe zu verwenden.
Als Dispergatoren können beispielsweise verwendet werden: Kondensationsprodukte von sulfoniertem Naphtalin und sulfonierten Naphthalinderivaten mit Formaldehyd, Kondensationsprodukte des Naphtalins bzw. der Naphthalinsulfonsäuren mit Phenol und
Formaldehyd sowie Alkali-, Ammonium- und Erdalkalisalze von Ligninsulfonsäure, weiter Alkylarylsulfonate, Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Dibutylnaphthalinsulfonsäure, Fettalkoholsulfate, wie Salze sulfatierter Hexadecanole, Heptadecanole, Octadecanole und Salze von sulfatiertem Fettalkoholglykoläther, das Natriumsalz von Oleyläthionat, das Natriumsalz von Oleylmethyltaurid, ditertiäre Acetylenglykole, Dialkyldilaurylammo niumchlorid und fettsäure Alkali- und Erdalkalisalze.
Als Antischaummittel kommen zum Beispiel Silicone in Frage.
Die Wirkstoffe werden mit den oben aufgeführten Zusätzen so vermischt, vermahlen, gesiebt und passiert, dass bei den dispergierbaren Pulvern der feste Anteil eine Korngrösse von 0,02 bis 0,04 mm und bei den Pasten von 0,03 mm nicht überschreitet. Zur Herstellung von Emulsionskonzentraten und Pasten werden Dispergiermittel, wie sie in den vorhergehen den Abschnitten aufgeführt wurden, organische Lösungsmittel und Wasser verwendet.
Ferner können die beschriebenen Mittel in Form von Lösungen angewendet werden. Hierzu wird der Wirkstoff, bzw. werden mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I in geeigneten organischen Lösungsmittel oder Wasser gelöst oder emulgiert. Als organische Lösungsmittel kommen den Wirkstoffen gegenüber inerte, nichttoxische Lösungsmittel in Frage. Die Lösungen enthalten die Wirkstoffe vorzugsweise in Konzentrationen von 0,1 bis 20%.
Pyridinderivate der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man die zugrundeliegenden Aminopyridine der allgemeinen Formel II
EMI4.1
a) mit einem Thiokohlensäurederivat der Formel
EMI4.2
in der Hal Chlor oder Brom und Y Chlor, Brom oder eine Dialkylaminogruppe bedeuten, umsetzt, oder b) mit einem Sulfid der Formel
EMI4.3
in der Alk einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und m 1 oder 2 bedeutet, oder c) mit Pentathiodiperkohlensäure-bis-(trihalogenalkyl) estern umsetzt; oder d) mit Benzoylisothiocyanat in den entsprechenden Thioharnstoff überführt und diesen in Gegenwart eines gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungsmittels, vorzugsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff oder in Gegenwart von Säuren oder Säureanhydriden thermisch zersetzt;
oder e) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer anorganischen Base oder eines Amins in die entsprechenden dithiocarbaminsauren Salze überführt und diese dann dehydrosulfuriert; oder f) mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Carbodiimiden und eines tertiären Amins umsetzt; oder g) mit Ammoniumrhodanid in Gegenwart -von gasförmigem Chlorwasserstoff umsetzt.
Die Verfahren werden in Gegenwart von gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durchgeführt.
Im erfindungsgemässen Verfahren können zum Beispiel verwendet werden: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Äther und ätherartige Verbindungen wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, Amide, wie Dimethylformamid, etc., Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser.
Bei der Herstellung von Isothiocyanoverbindungen der Formel I mit Hilfe der unter a) - g) genannten Methoden werden Temperaturen zwischen -20 und + 100 C, vorzugsweise -10 +300 C, und bei Anwendung eines Dialkylthiocarbamoylhalogenids wie Diäthylthiocarbamoylchlorid bzw. bei der thermischen Zersetzung gemäss Methode d) höhere Temperaturen zwischen 409 und 200"C eingehalten.
Bei der Bildung der Isothiocyanogruppe handelt es sich um an sich bekannte Methoden: Reaktionen von Aminen mit Thiophosgen (a) sind in Houben-Weyl, 4. Auflage, Band 9, Seite 876 (1955) beschrieben, die Verwendung säurebindender Mittel von O.E. Schultz in Arch. Pharm. 295, 146-151 (1962), die Umsetzung von Aminen mit N,N-Diäthylthiocarbamoylchlorid (a) ist in Journal org. Chem. 30, 2465 (1965), mit Bis-thiocarbamoylsulfiden (b) von F.H. Marquardt in Helv. chim. Acta 49, 1716(1966) und die mit Pentathiodiperkohlensäure-bis-(trihalogen-alkyl)-ester (c) von R. Gottfried in Angew. Chemie 78, 985 (1966) beschrieben worden.
Für die unter d) genannten Umsetzungen wird vorzugsweise o- Dichlorbenzol und Chlorbenzol als Lösungsmittel verwendet, es kommen aber auch andere Dichlorbenzole, Toluol, Xylole, Cumol, etc. in Betracht. Die thermische Zersetzung von Thioharnstoffen d) erfolgt in der von J. N Baxter et. al. in J. Chem.
Soc. (1956), Seite 659 ff, beschriebenen Weise. Die Thioharnstoffe werden gemäss Org. Syntheses III, 735, (1955) hergestellt. Bei der Herstellung von dithiocarbaminsauren Salzen (e) werden als anorganische Basen beispielsweise die Hydroxide, Oxide und Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen sowie Ammoniumhydroxid verwendet, als Amine beispielsweise Trialkylamine, Pyridinbasen oder Ammoniak (vgl. C.A. 70, 3389 q (1969), etc.
Die Dehydrosulfurierung kann oxydativ mit Metallsalzen (brit.
Patent Nr. 793802, niederl. Patent Nr. 81326), z.B. mit Blei-, Kupfer-, Zink- oder Eisen- III-Salzen, Jod, Alkalimetallhypochloriten und -chloriten, vorzugsweise denen des Kaliums und Natriums (französisches Patent Nr. 1311855), ferner mit geeigneten Säurehalogeniden, wie Phosgen und Phosphoroxychlorid (D. Martin et. al. Chem. Ber. 98, 2425-2426 (1965)) sowie mit elementarem Chlor- und Ammoniumsulfid (DAS 1,192,139) oder Chloramin T (britisches Patent Nr. 1024913) erfolgen.
Isothiocyanopyridine der Formel I werden beispielsweise durch Reaktion von Aminoverbindungen mit Thiophosgen in geeigneten org. Lösungsmitteln, Wasser oder Mineralsäuren, vorzugsweise verdünnter Chlorwasserstoffsäure dargestellt gemäss
EMI5.1
Die Reaktion mit Thiophosgen lässt sich aber auch glatt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in einer organischen Base z.B. Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, oder einer anorganischen schwachen Base wie CaCO3, BaCO3, Na-Acetat, NaHCO3, KH2PO4 durchführen. Eine nachträgliche Behandlung mit einen der genannten säurebindenden Mittel kommt auch dann in Frage, wenn bei der Umsetzung mit Thiophosgen in org.
Lösungsmitteln, Wasser oder verdünnter Mineralsäure zunächst die mineralsauren Salze erhalten werden.
Salze von Pyridinderivaten der Formel I sind mit starken Säuren darstellbar. Salze mit schwachen oder verdünnten Säuren sind darstellbar, wenn einer oder mehrere der Substituenten R bis R5 eine basische Gruppe tragen oder wenn X -N-Rs ist.
Die Hydrochloride dieser letztgenannten Untergruppe kann man auch von Aminoverbindungen der Formel 11 ausgehend direkt erhalten, wenn man Thiophosgen in organischen Lösungsmitteln, Wasser oder in verdünnter Chlorwasserstoffsäure zur Reaktion bringt.
Aminoverbindungen der Formel II und ihre unmittelbaren Vorstufen, die Nitroverbindungen sind zum Teil bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden darstellen.
(Vgl. Chem. Listy, 49 731-736; Collection Czechoslov. Chem. Communs. 20, 1221-6 (1955), J. Pharm. Soc. Japan 71, 786-789 (1951), J. Pharm. Soc. Japan 72, 1141-1144 (1952), J. Sci. Ind. R s. (India) 21 B, 483486 (1962), Seifen-Öle-Fette-Wachse 91 (12), 593-595 (1965), Ricerca sci. 8 I, 427-429 (1937), Gazz. chim. ital. 69, 86-96 (1939).
Beispiel 1:
Herstellung von 2 (4Qtert.Butylphenylthio) -5- isothiocyanopyridin (Verb. No. 1.9).
25,8 g rohes, durch katalytische Hydrierung gewonnenes 2-(4'tert.Butylphenylthio)-5-aminopyridin werden in 200 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung tropft man während 10 Minuten bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von 12,5 g Thiophosgen in 200 ml Dioxan, wobei die Temperatur auf 30" C, ansteigt. Die Lösung wird über Nacht weiter und dann in 11 Eiswasser eingerührt. Mit 2n-NaOH neutralisiert man. Der kristalline Niederschlag wird mittels Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. 4as reine Endprodukt schmilzt bei 92-93,5 > C und hat folgende Struktur.
EMI5.2
Beispiel 2:
Herstellung von 2-Benzylthio-5-isothiocyanopyridin (Verb. Nr. 1.19).
a) 91,4 g 2-Benzylthio-5-nitropyridin werden in 11 Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 20 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur bzw. 20-30 C hydriert bis zum Ende der Reaktion. Raney-Nickel wird unter Stickstoff abgesaugt. Dampft man das Lösungsmittel unter Vakuum ab, so erhält man 2-Benzylthio5-aminopyridin, das direkt für die anschliessende Thiophosgenierung verwendet wird.
b) Zu einer Lösung von 46,2 g Thiophosgen in 300 ml Dioxan werden während 20 Minuten bei 25-35 C 76,7 g 2-Benzylthio-5aminopyridin in 200 ml Dioxan zugetropft. 12 Stunden wird anschliessend bei Raumtemperatur weitergerührt. Dann rührt man die Lösung in 11 Eiswasser ein und nutscht den entstandenen Niederschlag ab. Das über Kieselgel mit Methylenchlorid chromatographierte Endprodukt schmilzt bei 58-60 C.
Beispiel 3:
Herstellung von 264'-Chlorphenylsulfonyl)-5- isothiocyanopyridin (Verh. Nr. 2.3).
a) 53,5 g 2(4'-Chlorphenylthio)-5-nitropyridin gibt man bei Raumtemperatur portionsweise in eine Lösung von 500 ml Eisessig, 48 ml H20 (33%ig) und 4 ml konz. H2SO4. Nach 24 Stunden rührt man die Lösung in 2 1 Eiswasser ein. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht und mit Methylenchlorid über Kieselgel chromatographiert. Das Produkt hat dann einen Schmelzpunkt von 187-189 C und ist rein.
b) 24,5 g 2(4'-Chlorphenylsulfonyl)-5-nitropyridin werden in 300 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 3 g Raney-Nickel bei einer Temperatur zwischen 20 und 35 C hydriert bis zum Ende der Reaktion. Raney-Nickel wird unter Stickstoff abgesaugt.
Dampft man das Lösungsmittel unter Vakuum ab, so erhält man 2(4'-Chlorphenylsulfonyl)-5-aminopyridin, das roh weiter eingesetzt wird.
c) Zu einer Lösung von 6,6 g Thiophosgen in 100 ml Dioxan lässt man innert 10 Minuten eine Lösung von 14 g 2(4'-Chlorphe nylsulfonyl)-5-aminopyridin bei Raumtemperatur zutropfen und rührt anschliessend noch 12 Stunden bei gleicher Temperatur weiter. Dann rührt man die Lösung in 500 ml Eiswasser ein, nutscht ab und chromatographiert mit Methylenchlorid über Kieselgel. Das Endprodukt hat einen Fp. von 163-165 C.
Beispiel 4:
Herstellung von 2-Phenoxy-5- isothiocyanopyridin (Verb. Nr. 3.1).
18,6 g rohes, durch katalytische Hydrierung gewonnenes 2 Phenoxy-5-aminopyridin werden in 200 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung tropft man während 15 Minuten bei Raumtemperatur zu einem Gemisch von 12,5 g Thiophosgen in 200 ml Dioxan. Die Lösung wird über Nacht weiter und dann in 11 Eiswasser eingerührt. Mit 2n-NaOH neutralisiert man. Den kristallinen Niederschlag chromatographiert man über Kieselgel und eluiert mit Methylenchlorid. Das so erhaltene, reine Endprodukt schmilzt bei 42-43 C.
Beispiel 5:
Herstellung von 2-(4'-Methoxyanilino)-5-isothio- cyanopyridin (Verb. Nr. 4.11).
a) 24,62 g p-Anisidin werden in 300 ml destilliertem wasserfreiem Äthanol vorgelegt und anschliessend langsam 20,2 g Triäthylamin zugetropft.
Das Gemisch wird auf 60 & C erhitzt und bei dieser Temperatur portionenweise 31,7 g 2-Chlor-5-nitropyridin eingerührt. Danach wird während 90 Minuten, bei Rückflusstemperatur gerührt.
Nach Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert gut mit Wasser gewaschen. Das aus Äthanol/Wasser umkristallisierte 2-(4' Methoxyanilino)-5-nitropyridin schmilzt bei 155-157 C.
b) 62,4 g 2-(4'-Methoxyanilino)-5-nitropyridin werden in 550 ml destillierten Äthanol gelöst und nach Zugabe von 5 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur bis 352C hydriert.
Bei 33% Wasserstoffaufnahme werden weitere 6 g Raney Nickel zugefügt. Der Raney-Nickel-Katalysator wird abgesaugt und das Filtrat vom Äthanol vollständig befreit. Das entstandene 2-(4'-Methoxyanilino)-5-aminopyridin ist genügend rein für die nächste Stufe.
c) 50 g 2-(4'-Methoxyanilino)-5-aminopyridin werden in 300 ml destilliertem wasserfreiem Dioxan innert 15 Minuten bei 15"C zu einer Lösung von 26,8 g Thiophosgen in 200 ml Dioxan zugetropft.
Das Gemisch wird anschliessend bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt. Dann wird auf Eis/Wasser gegossen und das Gemisch mit festem Natriumbicarbonat auf pH 8 gestellt. Der Niederschlag wird filtriert und mit Wasser neutral gewaschen.
Der Festkörper wird in Methylenchlorid gelöst und die organische Phase mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulphat getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung am Rotationsverdampfer wird das Produkt über Kieselgel und Methylenchlorid als Laufmittel Säulenchromatographisch gereinigt.
Das so erhaltene 2-(4'-Methoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin schmilzt bei 137-139"C.
Beispiel 6.
Herstellung von 2 (4'-Metkvlphenylthio-5-isothio- cyanopyridin
Eine Lösung von 5,6 g 2-(4'-Methylphenylthio)-5-aminopyri- din in 50 ml 1,2-Dichlorbenzol wird mit trockenem Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur unter Rühren gesättigt. Anschliessend versetzt man mit 2,5 g Ammoniumrhodanid und erhitzt unter andauerndem Einleiten von Chlorwasserstoff 6 Stunden auf 130 140 C. Die ungelösten Anteile werden abfiltriert und das Filtrat über Kieselgel mit 1,2-Dichlorbenzol chromatographiert. Man erhält so ein reines Endprodukt vom Schmelzpunkt 65-67'C.
Auf gleiche Art wie in den Beispielen 1 und 2a beschriebenen lassen sich folgende lsothiocyanopyridine der Formel la herstellen:
EMI6.1
Verb.-Nr. Verbindung Physikalische Daten
1.1 2-Phenylthio-5-isothiocyanopyridin Smp. 52-54 C
1.2 2-Phenylthio-3-isothiocyanopyridin Smp. 82-84 C
1.3 4-(4'-lsothiocyanophenylthio)-pyridin Smp. 70-72 C
1.4 2-(4'-Methylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 65-67"C
1.5 2-(3'-Methylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp.
nD25 1,668
1.6 2-(4'-Methylphenylthio)-3-isothiocyanopyridin Smp. 66-67"C
1.7 2-(2'-lsopropylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 38-40 C
1.8 2(2'-lsopropylphenylthio)-3-isothiocyanopyridin Smp. 60-62"C
1.9 2-(4'-tert.Butylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 92-93,5"C
1.10 2-(4'-Fluorphenylthio)-5-isothiocyanopyridin
1.11 2-(4'-Chlorphenylthio)-5-isothiocybanopyridin Smp. 60-61,5"C
1.12 2-(4'-Chlorphenylthio)-3-isothiocyanopyridin Smp. 59-60 C
1.13 4(2'-Chlor-4'-isothiocyanophenylthio)-pyridin Smp. 85-87 C
1.14 2-(4'-Bromphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 65-67"C
1.15 2-(4'-lsothiocyanophenyl)-5-nitropyridin Smp.
140-141"C
1.16 2-(2',5'-Dimethylphenylthio)-5-isothiocyanopyn.din
1.17 2-(2,3-Dimethylphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 41-42"C
Verb.-Nr. Verbindung Physikalische Daten
1.18 2-(2,5-Dichlorphenylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 71-73"C
1.19 2-Benzyithio.5-isothiocyanopyridin Smp. 58-60 C
1.20 2-Benzylthio-3-isothiocyanopyridin Smp. 36-37 C
1.21 3-Isothiocyano-4-benzylthiopyridin
1.22 2-(4'-Methylbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 54-56 C
1.23 2-(4'-Isothiocyanobenzylthio)-4-methylpyridin
1.24 2-(4'-Methoxybenzylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 58-60 C
1.25 2-(4'-Eluorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin
Smp. 62-64 C
1.26 2-(2'-Fluorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin
1.27 2-(4'-Fluorbenzylthio)-3-isothiocyanopyridin
1.28 2-(4'-Fluorbenzylthio)-3-isothiocyano-6-chlorpyridin
1.29 2-(4'-Fluorbenzylthio)-3-isothiocyano-6-methoxypyridin
1.30 2-(4'-Fluorbenzylthio)-5-isothiocyano-6-methoxypyridin
1.31 2,6-Di-(4'-Fluorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin
1.32 2-(4'-Chlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 60-62 C
1.33 2-(4'.Chlorbenzylthio)-5-isothiocyano-6-methoxypyridia
1.34 2-(4'-Chlorbenzylthio)-3-isothiocyano-6-methoxypyridin
1.35 2-(4'-Chlorbenzylthio)-5-isothiocyano-6-diäthylaminopyridin
1.36 2-(4'-Methoxycarbonylaminophenylthio)-isothiocyanopyridin Smp.
119-1210C
1.37 2-(2'-Chlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 74-76 C
1.38 2-(4'-Brombenzylthio-5-isothiocyanopyridin Smp. 70-72 C
1.39 2-(4'-Benzylthiobenzylthio)-5-isothiocyanopyridin
1.40 2-(2',4'-Dichlorbenzylthio)-5-isothiocyanopyridin Smp. 103-105"C
1.41 2-(2'-Phenyläthylthio)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,666
1.42 2-(1'-Phenyläthylthio)-5-isothiocyanopyridin
1.43 2-(3'-Phenylpropylthio)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,668
1.44 2-(2'-Phenyl-2';2'-dimethyläthylthio)-5.isothiocyanopyridin
1.45 2-(6'-Phenylhexylthio)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,641 Auf gleiche Art wie in Beispiel 3 beschrieben, lassen sich folgende Isothiocyanopyridine der Formel (I b) herstellen
EMI7.1
Verb.-Nr.
Verbindung Physikalische Daten
2.1 2-(4'-Methylphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin Smp. 150-152 C
2.2 2-(4'-tert.Butylphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin Smp. 111-1 l30C
2.3 2-(4'-Chlorphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin Smp. 163-165"C
2.4 2-Benzylsulfonyl-5-isothiocyanopyridin Smp. 141-143 C
2.5 2-(4'-Fluorbenzylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin Smp. 165-167 C
2.6 2-(4'-Chlorbenzylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin Smp. 171-173"C
2.7 2-(4'-Bromphenylsulfonyl)-5-isothiocyanopyridin Smp.
179-181 C
2.8 2-(2',4'-Dichlorbenzylsulfonyl).5-isothiocyanopyridin Smp. 140-142"C Auf gleiche Art wie in Beispiel 4 beschrieben, lassen sich folgende Isothiocyanopyridine der Formel (I.c) herstellen
EMI7.2
Verb.-Nr. Verbindung Physikalische Daten
3.1 2-Phenoxy-5-isothiocyanopyridin Smp. 42-43 C
3.2 2-Phenoxy-3-isothiocyanopyridin Smp. 71,5-73"C
3.3 4-(4'-lsothiocyanophenoxypyridin Smp. 51-53 C
3.4 2-(4'-Methylphenoxy-5-isothiocyanopyridin Smp. 63-65" C
3.5 2-(4'-lsothiocyanophenoxy)-4methylpyridin
3.6 2-(3'-Methoxyphenoxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 57-59 C
3.7 2-(4'-Methoxyphenoxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 66-68 C
3.8
2-(2'-Methoxyphenoxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 51-53 C
3.9 2-(4'-Methoxyphenoxy)-3-isothiocyanopyridin Smp. 80-82 C
3.10 2-(3'-Methoxyphenoxy)-3-isothiocyanopyridin Smp. 53-55 C
3.11 2-(4'-Äthylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,648
3.12 2-(3'-Trifluormethylphenoxy)-3-isothiocyanopyridin Smp. 64-66 C
3.13 2-(3'-Trifluormethylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,605
3.14 2-(4'-Fluorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 83-85 C
3.15 2-(4'-Isothiocyanophenoxy)-6-chlorpyridin
3.16 2-(4'-Chlorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin
3.17 2-(3'-Chlorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,678
3.18 2-(4'-Isothiocyanophenoxy)-5-nitropyridin Smp. 125-127 C
3.19 2-(4'-lsothiocyanophenoxy)-6-diäthylaminopyridin
3.20
2-(4'-Diäthylaminophenoxy)-5-isothiocyanopyridin
3.21 2-(4'-Acetamidophenoxy)-5-isothiocyanopyridin
3.22 2-(2',4'-Dimethylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin nD25 1,670
3.23 2-(2',4'-Dichlorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 5l-53'C
3.24 2-(2'-Methoxy-4'-methylphenoxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 57-58 C
3.25 2-(2',6'-Dichlor-4'-isothiocyanophenoxy)-pyridin
3.26 2-(3',4",5'-Trichlorphenoxy)-5-isothiocyanopyridin
3.27 2-Benzyloxy-5-isothiocyanopyridin
3.28 2-(4'-Isothiocyanobenzyloxy)-pyridin
3.29 2-(4'-Fluorbenzyloxy)-5-isothiocyanopyridin Smp. 118-120"C
3.30 2-(4'-Fluorbenzyloxy)-3-isothiocyanopyridin
3.31 3-Isothiocyano-4-(4'-Fluorbenzyloxy)-pyridin
3.32 2-(2'-Fluorbenzyloxy)-5-isothiocyanopyridin
3.33 2-(4'-Chlorbenzyloxy)-5-isothiocyanopyridin
3.34
2-(4'-Brombenzyloxy)-5-isothiocyanopyridin
3.35 2-(4'-Methylbenzyloxy)-5-isothiocyanopyridin
3.36 2-(2'-Phenyläthoxy)-5-isothiocyanopyridin
3.37 2-(3'-Phenylpropoxy)-5-isothiocyanopyridin
3.38 2-Benzyloxy-5-isothiocyano-6-methoxypyridin
3.39 2-Benzyloxy-5-isothiocyano-6-diäthylaminopyridin
Auf gleiche Art wie im Beispiel 5 beschrieben lassen sich die folgenden Isothiocyanopyridine der allgemeinen Formel Id herstellen, aus denen entsprechende Säureadditionssalze erhältlich sind.
EMI8.1
Verb.-Nr. Verbindung Physikalische Daten
4.1 2-Anilino-5-isothiocyanopyridin Smp. 108-111 C
4.2 2-(4'-Fluoranilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 150-154 C
4.3 2-(4'-Chloranilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 118-121"C
4.4 2-(4'-Bromanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 110-113 C
4.5 2-(4'-Jodanilino)-5-isothiocyanopyridin
4.6 2-(4'-Methylanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 136-138 C
4.7 2-(2',4'-Difluoranilino-5-isothiocyanopyridin
4.8 2-(3',4'-Dichloranilino)-5-isothiocyanopyridin
4.9 2.(4'.Trifluormethylanilino)-5-isothiocyanopyridin
4.10 2-(3'-Trifluormethylanilino)-5-isothiocyanopyridin Verb.-Nr.
Verbindung Physikalische Daten
4.11 2-(4'-Aethoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 135-136 C
4.12 2-(4'-Butoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 104-107 C
4.13 2-(4'-Cyanoanilino)-5-isothiocyanopyridin
4.14 2-(4'-Hydroxyanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 110-112 C
4.15 2-(4'-Dimethylaminoanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 149-150 C
4.16 2-(4'-Methoxycarbonylaminoanilino)-5-isothiocyanopyridin
4.17 2-(4'-Allyloxycarbonylaminoanilino)-5-isothiocyanopyridin
4.18 2-[N-(4'-Fluorbenzyl)-amino]-5-isothiocyanopyridin
4.19 2-[N-(4'-Chlorbenzyl)-amino]-5-isothiocyanopyridin Smp. 132- 1331;
;
4.20 2-[N-(2'-Chlorbenzyl)-amino]-5-isothiocyanopyridin Smp. 82-85 C
4.21 2-[N-(4'-Brombenzyl)-amino]-5-isothiocyanopyridin
4.22 2-(N-Benzylamino)-5-isothiocyanopyridin
4.23 2-[N-(2'-Phenyläthyl)-amino]-5-isothiocyanopyridin
4.24 2-[N-(3',4'-Dimethylbenzyl)-amino]-5-isothiocyanopyridin
4.25 2-(4'-Phenoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. l02-l04 C
4.26 2-(4'-Phenylanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 175-179 C
4.27 2-(4'-lsothiocyanoanilino)-5-nitropyridin Smp. 179-181'C
4.28 2-(4'-Isothiocyanoanilino)-3-nitropyridin
4.29 2-(4-Isothiocyanoanilino)-6-chlorpyridin
4.30 2-(4'-Methyl-N-acetylanilino)-5-isothiocyanpyoridin
4.31 2-(3'-lsothiocyanoanilino)-5-5-nitropyridin
4.32
2-(4'-Isothiocyanoanilino)-pyridin
4.33 4-(4'-Isothiocyanoanilino)-pyridin
4.34 2-(3'-Isothiocyanoanilino)-pyridin
4.35 2.(4'-Acetylaminoanilino)-5-isothiocyanopyridin
4.36 2-(4'-Methylanilino)-5-isothiocyano-6-methoxypyridin
4.37 2-[N-(4'-Chlorbenzyl)-amino]-5-isothiocyano-6-methoxypyridin
4.38 2-(4'-Isothiocyanoanilino)-4-methylpyridin
4.39 2-(4'-Methylanilino)-5-isothiocyano-6-diäthylaminopyridin
4.40 2--(4'-Methoxyanilino)-5-isothiocyanopyridin Smp. 137-139"C Versuche an durch Hymenolepis nana befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Hymenolepis nana infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet.
Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwurmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Versuche an durch Mäuseoxyuren befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Mäuse verwendet. Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Versuche an durch Nematospiroides dubius befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Nematospiroides dubius infiziert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet.
Jedem Tier wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgen den Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Nematoden. Gleichzeitig und gleichartig infizierte, aber unbehandelte Mäuse dienten als Kontrolle.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomlos vertragen.
Feststellung der anthelminthischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind.
1-3 Tage alte Küken wurden mit Eiern von Ascaridia galli (Spülwürmer) infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Küken eingesetzt. 4-5 Wochen nach Infestation wurden den Tieren die Wirkstoffe in einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht behandelt wurden.
Auswertung:
Die pro Versuchsgruppe im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl Würmer ebenfalls gezählt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.
Versuche an mit Fasciola hepatica infestierten Ratten
Weisse Laborratten werden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präparatenzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.
Pro Versuch werden je 2 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3.
bis 5. Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegeleiern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Isothiocyanopyridine zur Defoliation und Desiccation wird anhand folgender Versuche verdeutlicht.
Die Wirkstoffe werden entweder a) als 0,5%ige wässrige Suspension (erhalten aus einem 25%igen Emulsionskonzentrat) b) als 10%ges Pulverkonzentrat auf ca. 20 cm hohe Baumwollpflanzen, kurz vor dem Erscheinen des 3. Blattes, appliziert. Es wird jeweils nur die Blattfläche und der Blattstiel der Kotyledonen behandelt. Die Pflanzen werden dann im Gewächshaus bei 24-26 und 45-60% relativer Luftfeuchtigkeit gehalten. Der Versuch wird nach 10 Tagen bonitiert.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von Aufarbeitungsformen anthelminthisch und als Futterzusatzmittel geeigneter Wirkstoffe. Teile sind als Gewichtsteile zu verstehen.
Umhüllungsgranulat Zusammensetzung:
25 Teile des Wirkstoffs gemäss Beispiel 1
45,0 Teile mikrokristalline Zellulose
2,5 Teile hochdisperse Kieselsäure
7,5 Teile Talkum
20,0 Teile Polyvinylacetat
In die Lösung von Polyvinylacetat in Aceton-Essigester Gemisch (1:1) werden nacheinander der Wirkstoff, Talkum und ca. 90% des Kieselsäureanteils eingearbeitet und mit dem vorgelegten Anteil mikrokristalliner Zellulose in einem Planeten Mischer vermischt. Anschliessend wird der Mischung der Restanteil Kieselsäure zugesetzt und bis zur Granulierbarkeit geknetet.
Dann gibt man die Masse in einen Ozcillator-Granulator, wo sie auf die gewünschte Partikelgrösse granuliert wird. Dann wird das erhaltene Granulat getrocknet und nochmals in einem Granulator auf eine Partikelgrösse von 30-300 p granuliert.
Dispergierbares Pulver Zur Herstellung von 50%igen dispergierbaren Pulvern werden: a) 50 Teile eines erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes;
1 Teil eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem Molge wicht von ca. 2000 (Pluronic L 61);
5 Teile des Ammoniumsalzes eines sulfonierten Naphthalin- sulfonsäurephenolformaldehyd-Kondensates (Irgatan AGI);
44 Teile Kaolin; b) 50 Teile eines erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes;
1 Teil eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem Molge wicht von ca. 8000 (Pluronic F 68);
0,5 Teil Natriumligninsulfonat;
48,5 Teile Natriumsilikat verwendet. Die angegebenen Wirkstoffe werden mit den Trägerstoffen und Verteilungsmitteln vermischt und fein vermahlen. Das erhaltene Pulver kann mit flüssigen oder breiigen Futtermitteln vermischt und an Haus- und Nutztieren verabreicht werden.
Paste
Zur Herstellung einer 40%igen Paste werden folgende Stoffe verwendet:
40 Teile erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes;
2,5 Teile Natriumligninsulfonat;
0,3 Teil Natriumbenzoat;
10 Teile Polyoxyäthylenalkyläther;
47,2 Teile destilliertes Wasser.
Der Wirkstoff und die Verteilungsmittel werden innig vermischt. Die so erhaltene Paste wird zur Verabreichung an Hausund Nutztieren flüssigen oder breiigen Futtermitteln beigemischt.
Futterzusatz-Presslinge
Zur Herstellung von 35%gen Futterzusatz-Presslingen werden folgende Wirkstoffe verwendet:
35 Teile erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes;
15 Teile Melasse;
5 Teile Süssholzpulver;
25 Teile Trockengrünmehl;
20 Teile gemahlene Kleie.
Der Wirkstoff und die Verteilungsmittel werden vermischt und in einer Futtermittelpresse zu Presslingen geformt. Das erhaltene Futterzusatzkonzentrat wird mit dem Futter vermischt an Hausund Nutztieren verabreicht.
Emulgierbares Konzentrat
Durch Vermischen von
2 Teilen erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes
2 Teilen eines Polyäthylenoxypropylenglykols mit einem Mol Gew. von ca. 3000 (Pluronic L 64) und
96 Teilen Aceton wird ein emulgierbares Konzentrat erhalten, das mit Wasser zu Emulsionen jeder gewünschten Konzentrationen verdünnt und zum Beispiel als Trank an Haus- und Nutztieren verabreicht werden kann.
Ölige Formulierung
40 Teile erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffes werden in einer geeigneten Mühle möglichst fein vermahlen und anschliessend zum Beispiel auf einem Walzenstuhl mit
60 Teile Arachidöl (Erdnussöl) homogen vermischt.
Diese Ölpasten können den Tieren oral verabreicht werden.
The present invention relates to a process for the preparation of new pyridine derivatives with anthelmintic properties.
Among the endoparasites that occur in warm-blooded animals, the helminths in particular cause great damage. For example, animals infested by worms show not only slower growth, but sometimes damage that is so severe that the animals die. It is therefore of great importance to develop agents which are suitable for combating helminths and their stages of development, as well as for preventing infestation by these parasites. In the present description, the term helminths is understood to mean nematodes, cestodes and trematodes, that is, worms of the gastrointestinal tract, the liver and other organs.
Although a number of substances with anthelmintic effects have become known, these are often not fully satisfactory, be it that they have an inadequate effect in the tolerated doses, show undesirable side effects in therapeutically effective doses or have an overly narrow spectrum of activity . For example, the racemic 2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazole (2, l-5) thiazole, known from the Dutch patent
No. 6505806, only effective against nematodes but not against trematodes and cestodes.
The new pyridine derivatives correspond to the general formula
EMI1.1
in which R1 and R2 are hydrogen, a straight-chain or branched alkyl radical having 1-6 carbon atoms, which can be substituted by halogen, cyano, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl, acyloxy, arylthio or dialkylamino, halogen, nitro, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino, dialkylamino with a total of a maximum of 6 carbon atoms, carboxyl, alkoxycarbonyl or a mono- or dialkylcarbamoyl, R3, Rq and R5 denote hydrogen, straight-chain or branched alkyl with a maximum of 5 carbon atoms, phenyl, benzyl, dialkylamino with a maximum of 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl, mono- or dialkylcarbamoyl with 2-6 Carbon atoms, alkanoyl with 2-5 carbon atoms, halogen, nitro, alkoxy or alkylthio with a maximum of 4 carbon atoms, haloalkyl, cyano, hydroxy,
optionally substituted acyloxy, arylthio or acylamino, or optionally substituted aralkoxy, aralkylthio or aralkylamino with a maximum of 3 carbon atoms in the alkyl chain, X is oxygen, sulfur, sulfonyl or the group -N-R6, in which R6 is alkyl with 1-4 carbon atoms, Represents alkanoyl with 1-2 carbon atoms, alkenyl with 3-4 carbon atoms, alkoxycarbonyl with 1-6 carbon atoms in the alkyl chain, A represents a methylene group and q represents 0-6 and one of each of the symbols m and n represents 1 while the other is 0, and include acid addition salts and quaternary salts which are non-toxic to warm-blooded animals.
The examples of straight-chain or branched alkyl radicals with up to 6 carbon atoms may be mentioned: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-amyl, isoamyl, n- Hexyl, neopentyl.
The term halogen is intended to include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
The position of the substituents on the pyridine ring should be determined in such a way that the substituent in positions 2 and 4 and the NCS group in positions 3 and 5, which are bonded via the fractional member X, are in position. It should be ruled out that the isothiocyano group is in the 2 position to X, if this means -NH. The substituents R1 and R2 occupy the remaining positions.
Addition compounds with inorganic or organic acids, preferably stronger acids, are possible as salts of the pyridine derivatives which are non-toxic for warm-blooded animals.
Examples are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, methanesulfonic acid, p-loluenesulfonic acid, In the event that the basicity of the substituents on the pyridine ring allows this, salts with weaker, preferably organic, acids can also be formed.
Likewise, by reaction with alkylating agents such as e.g. Alkyl halides or alkyl sulfuric acid esters form quaternary salts of the active ingredients according to the invention. The compounds of the formula I are highly effective against harmful helminths and as defoliants and dessicants.
These compounds also have an effect against fungi and plant nematodes. The invention also relates to the use of the compounds encompassed by the formula I as anthelmintics, nematicides (plants), fungicides, and for the defoliation and desiccation of above-ground, unwooded plant parts. The active ingredients are particularly suitable for the defoliation and desiccation of cotton plants, legumes, sorghum, soy, potatoes, and vines, before harvesting, without the subsequent ripening being impaired. You can also use these active ingredients for shipping certain plants. such as ornamental plants (chrysanthemums, roses) or nursery material (ornamental shrubs and trees) as well as plant material intended for the production of seeds.
The following subgroups of the active ingredients according to the invention which are particularly important because of their good biological activity are to be mentioned: Pyridine derivatives of the general formula I, in which the NCS
Group forms a substituent of the pyridine ring, in particular those - in which the NCS group occupies position 5 of the pyridine ring; - Pyridine derivatives in which the NCS group is in position 5 and the substituent bound via X is in position 2, - Pyridine derivatives in which the NCS group is in position 5 and the substituent bound via X is in position 2 and in which one of the radicals R3 to Rs occupy position 4 ':
: - Pyridine derivatives in which the NCS group forms a substituent of the pyridine ring and the substituent bonded via X is an aralkylthio group; - Pyridine derivatives in which the NCS group forms a substituent of the pyridine ring and the substituent bonded via X is an aralkyloxy group; - Pyridine derivatives in which the NCS group forms a substituent of the pyridine ring and the substituent bonded via X is an aralkylamino group.
The following compounds have proven to be particularly effective anthelmintic substances: 2-phenylthio-5-isothiocyanopyridine 2- (4'-methylphenylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (3'-methylphenylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'- tert-butylphenylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (2'-isopropylphenylthio) -3-isothiocyanopyridine 2- (2 ', 3'-dimethylphenylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (2', 5'-dimethylphenylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-chlorophenylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-bromophenylthio) -5-isothiocyanopyridine 2-benzylthio-5-isothiocyanopyridine 2-benzylthio-3-isothiocyanopyridine 2- (4'-methylbenzylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-methoxybenzylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-fluorobenzylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-chlorobenzylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (2'-chlorobenzylthio) -5-isothiocyanopyridine
2- (2 ', 4'-dichlorobenzylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-bromobenzylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (2'-phenylethylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (3'-phenylpropylthio) -5- isothiocyanopyridine 2- (6 '-. Phenylhexylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-methylphenylsulfonyl) -5-isothiocyanopyridine 2. (4'-tert-butylphenylsulfonyl) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-chlorophenylsulfonyl) - 5-isothiocyanopyridine 2- (2 ', 4'-dichlorobenzylsulfonyl) -5-isothiocyanopyridine 2-phenoxy-5-isothiocyanopyridine 2- (4'-methylphenoxy) -5-isothiocyanopyridine 2- (3'-methylphenoxy) -5-isothiocyanopyridine 2 - (2'-methylphenoxy> 5-isothiocyanopyridine 2- (4'-ethylphenoxy) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-fluorophenoxy) -5-isothiocyanopyridine 2- (3'-chlorophenoxy) -5-isothiocyanopyridine 2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-isothiocyanopyridine
2- (3'-trifluoromethylphenoxy) -3-isothiocyanopyridine 2- (4'-methoxyphenoxy) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-methoxyphenoxy) -3-isothiocyanopyridine 2- (3'-methoxyphenoxy) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-Fluoroanilino) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-Chloroanilino) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-Bromanilino) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-Methylanilino) -5-isothiocyanopyridine 2- (4 '-Phenoxyanilino) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-phenylanilino) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-methoxyanilino) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-ethoxyanilino) -5-isothiocyanopyridine
The following compounds have proven to be particularly effective fungicidal:
2- (4'-fluorobenzylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (4'-methoxybenzylthio) -5-isothiocyanopyridine 2- (3'-phenylpropylthio) -5-isothiocyanopyridine 2-benzylthio-3-isothiocyanopyridine 2- (2'-chlorobenzylthio ) -5-isothiocyanopyridine
2- (2'-Phenylethylthio) -5-isothiocyanopyridine is particularly effective as a defoliant and dessicant.
The active ingredients of the formula I are characterized by a broad spectrum of activity and are used to combat parasitic nematodes of the orders:
Dracunculoidea
Ascaroidea (e.g. Ascaridia galli)
Trichinelloidea
Strongyloidea
Trichostrongyloidea
Metastrongyloidea as well as for combating cestodes of families
Dilepididae (e.g. Hymenolepis nana)
Taeniidae
Diphyllobotridae as well as for combating trematodes of families
Dicrocoelidae
Fasciolidae (e.g. Fasciola hepatica)
Schistosamatidae (e.g. Schistosoma bovis) are suitable for domestic and farm animals such as cattle, sheep, goats, horses, pigs, cats, dogs and poultry. They can be administered to the animals either as a single dose or repeatedly, the individual doses being preferably between 25 and 100 mg per kg of body weight, depending on the species.
With a prolonged administration, a better effect is achieved in some cases or one can manage with lower total doses. The active ingredients or mixtures containing them can also be added to the feed or the drinkings. The finished feed contains the substances of the formula I preferably in a concentration of about 0.05 to 1% by weight.
The new active ingredients can be used as agents, e.g. in the form of solutions, emulsions, suspensions (drenchs), powders, tablets, boluses and capsules orally or abomasal administered to the animals. Customary solid carriers, such as kaolin, talc, bentonite, table salt, calcium phosphate, carbohydrates, cellulose powder, whole tree seed meal, are used to prepare the application forms listed above. Carbowaxe, gelatin, or liquids such as water, if desired with the addition of surface-active substances such as ionic or nonionic
Dispersants, as well as oils and other solvents and diluents that are harmless to the animal organism.
If the anthelmintic agents are in the form of feed concentrates, the carrier substances used are, for example, performance feed, feed grain or protein concentrates. In addition to the active ingredients, such feed concentrates or agents can also contain additives, vitamins, antibiotics, chemotherapeutic agents, or other pesticides, primarily bacteriostatics, fungistats, coccidiostats, or hormone preparations, substances with an anabolic effect or others that promote growth, influence the quality of meat in slaughtered animals or otherwise Contain substances useful for the organism.
For example, the following known anthelmintics can be used in combination:
Mainly as a nematorlel1l7lirlel
Absonal
Alcopar
Anthelcids
Ascaridol
Banminth 11
Bephenium
Bradosol
Cambendazole
Chlorophos
Chlorothione
Coumaphos
Cyanine
Destomycin
Diethylcarbamazine
Dichlorophene
DDVP
1,4-Di (D-glucosyl) piperazine
Dithiazonin
Dow ET / 70
Dowco 132
Dymanthin HCI
Egressin
Gainex
Hexachlorophene
Hexylresorzine ionite
Levamisole
Mepacrine
Methylene violet
1-methyl-I-tridecylpiperazinium-4-carboxylic acid ethyl ester
Mebendazole
Methyridine
Monopar
Narlene
Neguvon
Nematodine
Nemural
Nidanthel
Parbendazole
Parvex
Phenothiazine
Piperazine
Polymethylene piperazine
Promethazine
Pyrantel
Pyrathiazine
Pyrvinium embonate
Rametin
Ronnel
Santonin
Shell 1808
Stilbazium
Tetramisole
Thenium
Thiabendazole
Thymolan
Triclofenol
Treclofenol piperazine
Vermella
Mainly
when
Trematode remedies
Acedist
Bilevon M
Bilevon R
Bithionol - Brotianid
Disophenol
Freon 112.
Hetol
Hetolin
Hexachloroethane
Hexachlorophene
Hilomid
Niclofolan
Nitroxynil
Ranide
Tremerad Tribromosalan (Tremasept II)
Zanil
Mainly as
Cestode remedies
Acranil
Arecoline
Atebrine
Bithionol
Bithionol oxide
Bunamidine
Cestodine
Cambendazole
Dibutyltin dilaurate
Dichlorophene
Dioctyltin dichloride
Dioctyl tin laurate
Doda
Filixic acid
Hexachlorophene
Nidanthel
Terenol
Yomesan
Preparations with several active ingredients can also be used in combination,
for example Eludon piperazine hexahydrate + copper sulfate + sodium metaarsenite Equizol A thiabendazole + piperazine phosphate Nilzan tetramisole + Zanil nitroarene Yomesan + dichlorophene Parvec plus phenothiazine + piperazine-CS2 complex Phenovis 2 phenylbenzimidazole + phenothiazine
Anthelmintic and fungicidal agents are produced in a manner known per se by intimately mixing and grinding active ingredients of the general formula I with suitable carriers, optionally with the addition of dispersants or solvents which are inert towards the active ingredients. The active ingredients can be present and used in the following working-up forms.
Solid processing forms: dusts, grit, granulates,
Coating granules, impregnation granules and homogeneous granules, Active substance concentrates dispersible in water: dispersible powders (wettable or),
Pastes, emulsions.
Liquid processing forms: solutions.
For the production of solid processing forms (dust.
Litter, granules) the active ingredients are mixed with the solid carriers. The above-mentioned carriers, for example, as well as boluses can be used as carriers.
Loess, chalk, limestone, lime grit, dolomite, diatomaceous earth.
Precipitated silicic acid, alkaline earth silicates, sodium and potassium aluminum silicates (feldspars and Glimmet). Calcium and magnesium sulfates, ground plastics, ground vegetable products such as grain meal, tree bark meal, wood meal, nut shell meal, residues from plant extractions, activated carbon, etc., each individually or as mixtures with one another.
The active ingredient concentrations in the solid work-up forms are 0.5 to 80%.
Additives stabilizing the active substance and / or non-ionic, anion-active and cation-active substances can also be added to these mixtures, which, for example, improve the adhesive strength of the active substance (adhesives and adhesives) and / or ensure better wettability (wetting agents) and dispersibility (dispersants). Suitable adhesives include, for example, the following: olein-lime mixture, cellulose derivatives (methyl cellulose), hydroxyethylglycol ethers of mono- and dialkylphenols with 1 to 15 ethylene oxide residues per molecule with 8-9 carbon atoms in the alkyl residue, lignin sulfonic acids.
their alkali and alkaline earth salts, polyethylene glycol ethers (Carbowaxe), fatty alcohol polyethylene glycol ethers with 5-20 ethylene oxide residues per molecule and 8-18 carbon atoms in the fatty alcohol part, condensation products of ethylene oxide, propylene oxide, polyvinylpyrrolidones, polyvinyl alcohols, condensation products of urea form.
Active ingredient concentrates dispersible in water, i. Wettable powders, pastes and emulsion concentrates are agents that can be diluted with water to any desired concentration. They consist of active ingredient, carrier, optionally additives stabilizing the active ingredient, surface-active substances and anti-foaming agents and optionally solvents. The concentration of active ingredients in these agents is 5-80%.
The wettable powders and pastes are obtained by mixing the active ingredients with dispersants and pulverulent carriers in suitable devices until homogeneous and grinding. Suitable carriers are, for example, those mentioned above for the solid work-up forms. In some cases it is advantageous to use mixtures of different carriers.
The following can be used as dispersants, for example: condensation products of sulfonated naphthalene and sulfonated naphthalene derivatives with formaldehyde, condensation products of naphthalene or naphthalene sulfonic acids with phenol and
Formaldehyde and alkali, ammonium and alkaline earth salts of ligninsulphonic acid, further alkylarylsulphonates, alkali and alkaline earth metal salts of dibutylnaphthalene sulphonic acid, fatty alcohol sulphates, such as salts of sulphated hexadecanols, heptadecanols, octadecanols of sodium alcohol, octadecanols, sodium alkanols of sodium alcohol, octadecanols and salts of sodium alkali glycol, the sodium alkali glycol, the sodium alcohol , Dialkyldilaurylammonium chloride and fatty acid alkali and alkaline earth salts.
Silicones, for example, can be used as antifoam agents.
The active ingredients are mixed, ground, sieved and passed with the additives listed above in such a way that the solid fraction of the dispersible powders does not exceed a particle size of 0.02 to 0.04 mm and of the pastes 0.03 mm. To produce emulsion concentrates and pastes, dispersants such as those listed in the previous sections, organic solvents and water are used.
Furthermore, the means described can be used in the form of solutions. For this purpose, the active ingredient or several active ingredients of the general formula I are dissolved or emulsified in suitable organic solvents or water. Organic solvents that are inert to the active ingredients are non-toxic solvents. The solutions contain the active ingredients preferably in concentrations of 0.1 to 20%.
According to the invention, pyridine derivatives of the general formula I are prepared by adding the underlying aminopyridines of the general formula II
EMI4.1
a) with a thiocarbonic acid derivative of the formula
EMI4.2
in which Hal is chlorine or bromine and Y is chlorine, bromine or a dialkylamino group, or b) with a sulfide of the formula
EMI4.3
in which Alk is an alkyl radical with at most 4 carbon atoms and m is 1 or 2, or c) is reacted with bis (trihalogenoalkyl) esters with pentathiodiparboxylic acid; or d) converted into the corresponding thiourea with benzoyl isothiocyanate and thermally decomposed this in the presence of a solvent which is inert towards the reactants, preferably in an aromatic hydrocarbon or halogenated hydrocarbon or in the presence of acids or acid anhydrides;
or e) converted into the corresponding dithiocarbamic acid salts with carbon disulfide in the presence of an inorganic base or an amine and these then dehydrosulfurized; or f) reacts with carbon disulfide in the presence of carbodiimides and a tertiary amine; or g) with ammonium rhodanide in the presence of gaseous hydrogen chloride.
The processes are carried out in the presence of solvents or diluents which are inert towards the reactants.
In the process according to the invention, for example, the following can be used: aliphatic and aromatic hydrocarbons, aliphatic and aromatic halogenated hydrocarbons, ethers and ethereal compounds such as dioxane or tetrahydrofuran, ketones, amides such as dimethylformamide, etc., water or mixtures of such solvents with water.
In the preparation of isothiocyano compounds of the formula I using the methods mentioned under a) - g), temperatures between -20 and + 100 ° C., preferably -10 + 300 ° C., and when using a dialkylthiocarbamoyl halide such as diethylthiocarbamoyl chloride or for thermal decomposition according to Method d) higher temperatures between 409 and 200 "C observed.
The formation of the isothiocyano group involves methods known per se: reactions of amines with thiophosgene (a) are described in Houben-Weyl, 4th edition, volume 9, page 876 (1955), the use of acid-binding agents by O.E. Schultz in Arch. Pharm. 295, 146-151 (1962), the reaction of amines with N, N-diethylthiocarbamoyl chloride (a) is in Journal org. Chem. 30, 2465 (1965), with bis-thiocarbamoyl sulfides (b) by F.H. Marquardt in Helv. Chim. Acta 49, 1716 (1966) and the bis (trihalo-alkyl) ester with pentathiodiperkohlensäure-c) by R. Gottfried in Angew. Chemie 78, 985 (1966).
For the reactions mentioned under d), o-dichlorobenzene and chlorobenzene are preferably used as solvents, but other dichlorobenzenes, toluene, xylenes, cumene, etc. can also be used. The thermal decomposition of thioureas d) takes place in the method described by J. N Baxter et. al. in J. Chem.
Soc. (1956), page 659 ff, described manner. The thioureas are prepared according to Org. Syntheses III, 735, (1955). In the production of dithiocarbamic acid salts (e), for example, the hydroxides, oxides and carbonates of alkali and alkaline earth metals and ammonium hydroxide are used as inorganic bases, for example trialkylamines, pyridine bases or ammonia as amines (cf. CA 70, 3389 q (1969), etc. .
The dehydrosulfurization can be oxidative with metal salts (brit.
Patent No. 793802, Dutch Patent No. 81326), e.g. with lead, copper, zinc or iron (III) salts, iodine, alkali metal hypochlorites and chlorites, preferably those of potassium and sodium (French patent No. 1311855), furthermore with suitable acid halides such as phosgene and phosphorus oxychloride (D. Martin et. al. Chem. Ber. 98, 2425-2426 (1965)) as well as with elemental chlorine and ammonium sulfide (DAS 1,192,139) or chloramine T (British Patent No. 1024913).
Isothiocyanopyridines of the formula I are produced, for example, by reacting amino compounds with thiophosgene in suitable org. Solvents, water or mineral acids, preferably dilute hydrochloric acid represented according to
EMI5.1
The reaction with thiophosgene can also be carried out smoothly in the presence of an acid-binding agent in an organic base e.g. Triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, or an inorganic weak base such as CaCO3, BaCO3, Na acetate, NaHCO3, KH2PO4. Subsequent treatment with one of the acid-binding agents mentioned is also possible if the reaction with thiophosgene in org.
Solvents, water or dilute mineral acid first the mineral acid salts are obtained.
Salts of pyridine derivatives of the formula I can be prepared with strong acids. Salts with weak or dilute acids can be prepared if one or more of the substituents R to R5 carry a basic group or if X is -N-Rs.
The hydrochlorides of this last-mentioned subgroup can also be obtained directly from amino compounds of the formula 11 if thiophosgene is reacted in organic solvents, water or in dilute hydrochloric acid.
Amino compounds of the formula II and their immediate precursors, some of the nitro compounds, are known or can be prepared by known methods.
(See Chem. Listy, 49 731-736; Collection Czechoslov. Chem. Communs. 20, 1221-6 (1955), J. Pharm. Soc. Japan 71, 786-789 (1951), J. Pharm. Soc. Japan 72, 1141-1144 (1952), J. Sci. Ind. R s. (India) 21 B, 483486 (1962), soap-oils-fats-waxes 91 (12), 593-595 (1965), Ricerca sci. 8 I, 427-429 (1937), Gazz. chim. ital. 69, 86-96 (1939).
Example 1:
Preparation of 2 (4Qtert.Butylphenylthio) -5- isothiocyanopyridine (Comp. No. 1.9).
25.8 g of crude 2- (4'ert-butylphenylthio) -5-aminopyridine obtained by catalytic hydrogenation are dissolved in 200 ml of dioxane. This solution is added dropwise over 10 minutes at room temperature to a mixture of 12.5 g of thiophosgene in 200 ml of dioxane, the temperature rising to 30 ° C. The solution is stirred further overnight and then into 1 liter of ice water. With 2N NaOH The crystalline precipitate is purified by column chromatography over silica gel, eluting with methylene chloride.4 The pure end product melts at 92-93.5 ° C. and has the following structure.
EMI5.2
Example 2:
Preparation of 2-benzylthio-5-isothiocyanopyridine (Comp. No. 1.19).
a) 91.4 g of 2-benzylthio-5-nitropyridine are dissolved in 11-dimethylformamide and, after the addition of 20 g of Raney nickel, hydrogenated at room temperature or 20-30 ° C. until the reaction has ended. Raney nickel is suctioned off under nitrogen. If the solvent is evaporated off under vacuum, 2-benzylthio5-aminopyridine is obtained, which is used directly for the subsequent thiophosgenation.
b) 76.7 g of 2-benzylthio-5aminopyridine in 200 ml of dioxane are added dropwise to a solution of 46.2 g of thiophosgene in 300 ml of dioxane at 25-35 ° C. over the course of 20 minutes. The mixture is then stirred for a further 12 hours at room temperature. The solution is then stirred into 1 liter of ice water and the precipitate formed is filtered off with suction. The end product, chromatographed on silica gel with methylene chloride, melts at 58-60 C.
Example 3:
Preparation of 264'-chlorophenylsulfonyl) -5-isothiocyanopyridine (ratio no. 2.3).
a) 53.5 g of 2 (4'-chlorophenylthio) -5-nitropyridine are added in portions at room temperature to a solution of 500 ml of glacial acetic acid, 48 ml of H20 (33%) and 4 ml of conc. H2SO4. After 24 hours, the solution is stirred into 2 l of ice water. The deposited precipitate is filtered off with suction and chromatographed over silica gel with methylene chloride. The product then has a melting point of 187-189 C and is pure.
b) 24.5 g of 2 (4'-chlorophenylsulfonyl) -5-nitropyridine are dissolved in 300 ml of ethanol and, after addition of 3 g of Raney nickel, hydrogenated at a temperature between 20 and 35 ° C. until the reaction has ended. Raney nickel is suctioned off under nitrogen.
If the solvent is evaporated off in vacuo, 2 (4'-chlorophenylsulfonyl) -5-aminopyridine is obtained, which is further used in the raw form.
c) A solution of 14 g of 2 (4'-chlorophenylsulfonyl) -5-aminopyridine is added dropwise at room temperature to a solution of 6.6 g of thiophosgene in 100 ml of dioxane over a period of 10 minutes and the mixture is then stirred for a further 12 hours at the same temperature . The solution is then stirred into 500 ml of ice water, filtered off with suction and chromatographed on silica gel using methylene chloride. The final product has a mp of 163-165 C.
Example 4:
Production of 2-phenoxy-5-isothiocyanopyridine (Comp. No. 3.1).
18.6 g of crude 2-phenoxy-5-aminopyridine obtained by catalytic hydrogenation are dissolved in 200 ml of dioxane. This solution is added dropwise over 15 minutes at room temperature to a mixture of 12.5 g of thiophosgene in 200 ml of dioxane. The solution is stirred further overnight and then into 1 liter of ice water. It is neutralized with 2N NaOH. The crystalline precipitate is chromatographed on silica gel and eluted with methylene chloride. The pure end product obtained in this way melts at 42-43 C.
Example 5:
Production of 2- (4'-methoxyanilino) -5-isothio-cyanopyridine (Comp. No. 4.11).
a) 24.62 g of p-anisidine are placed in 300 ml of distilled anhydrous ethanol and then slowly 20.2 g of triethylamine are added dropwise.
The mixture is heated to 60 ° C. and 31.7 g of 2-chloro-5-nitropyridine are stirred in at this temperature. The mixture is then stirred for 90 minutes at reflux temperature.
After cooling the solution to room temperature, it is poured onto ice water. The precipitate is filtered off and washed well with water. The 2- (4 'methoxyanilino) -5-nitropyridine recrystallized from ethanol / water melts at 155-157 C.
b) 62.4 g of 2- (4'-methoxyanilino) -5-nitropyridine are dissolved in 550 ml of distilled ethanol and, after addition of 5 g of Raney nickel, hydrogenated at room temperature to 352C.
At 33% hydrogen uptake, a further 6 g of Raney nickel are added. The Raney nickel catalyst is filtered off with suction and the filtrate is completely freed from the ethanol. The resulting 2- (4'-methoxyanilino) -5-aminopyridine is sufficiently pure for the next stage.
c) 50 g of 2- (4'-methoxyanilino) -5-aminopyridine in 300 ml of distilled anhydrous dioxane are added dropwise within 15 minutes at 15 ° C. to a solution of 26.8 g of thiophosgene in 200 ml of dioxane.
The mixture is then stirred at room temperature for 15 hours. It is then poured onto ice / water and the mixture is adjusted to pH 8 with solid sodium bicarbonate. The precipitate is filtered off and washed neutral with water.
The solid is dissolved in methylene chloride and the organic phase is washed with water and dried with magnesium sulphate. After the solution has been concentrated on a rotary evaporator, the product is purified by column chromatography over silica gel and methylene chloride as the mobile phase.
The 2- (4'-methoxyanilino) -5-isothiocyanopyridine thus obtained melts at 137-139 "C.
Example 6.
Preparation of 2 (4'-Metkvlphenylthio-5-isothiocyanopyridine
A solution of 5.6 g of 2- (4'-methylphenylthio) -5-aminopyridine in 50 ml of 1,2-dichlorobenzene is saturated with dry hydrogen chloride at room temperature while stirring. Then 2.5 g of ammonium thiocyanate are added and the mixture is heated to 130 140 ° C. for 6 hours while continuously passing in hydrogen chloride. The undissolved components are filtered off and the filtrate is chromatographed over silica gel with 1,2-dichlorobenzene. A pure end product with a melting point of 65-67 ° C. is thus obtained.
The following isothiocyanopyridines of the formula la can be prepared in the same way as described in Examples 1 and 2a:
EMI6.1
Connection no. Connection physical data
1.1 2-Phenylthio-5-isothiocyanopyridine m.p. 52-54 C
1.2 2-Phenylthio-3-isothiocyanopyridine m.p. 82-84 C
1.3 4- (4'-Isothiocyanophenylthio) pyridine m.p. 70-72 ° C
1.4 2- (4'-Methylphenylthio) -5-isothiocyanopyridine m.p. 65-67 "C
1.5 2- (3'-methylphenylthio) -5-isothiocyanopyridine m.p.
nD25 1.668
1.6 2- (4'-methylphenylthio) -3-isothiocyanopyridine m.p. 66-67 "C
1.7 2- (2'-Isopropylphenylthio) -5-isothiocyanopyridine m.p. 38-40 ° C
1.8 2 (2'-Isopropylphenylthio) -3-isothiocyanopyridine m.p. 60-62 "C
1.9 2- (4'-tert-Butylphenylthio) -5-isothiocyanopyridine m.p. 92-93.5 "C
1.10 2- (4'-fluorophenylthio) -5-isothiocyanopyridine
1.11 2- (4'-Chlorophenylthio) -5-isothiocybanopyridine m.p. 60-61.5 "C
1.12 2- (4'-Chlorophenylthio) -3-isothiocyanopyridine m.p. 59-60 ° C
1.13 4 (2'-Chloro-4'-isothiocyanophenylthio) -pyridine m.p. 85-87 C
1.14 2- (4'-Bromophenylthio) -5-isothiocyanopyridine m.p. 65-67 "C
1.15 2- (4'-isothiocyanophenyl) -5-nitropyridine m.p.
140-141 "C
1.16 2- (2 ', 5'-Dimethylphenylthio) -5-isothiocyanopyn.din
1.17 2- (2,3-Dimethylphenylthio) -5-isothiocyanopyridine m.p. 41-42 "C
Connection no. Connection physical data
1.18 2- (2,5-dichlorophenylthio) -5-isothiocyanopyridine m.p. 71-73 "C
1.19 2-Benzyithio.5-isothiocyanopyridine m.p. 58-60 C
1.20 2-Benzylthio-3-isothiocyanopyridine m.p. 36-37 C
1.21 3-Isothiocyano-4-benzylthiopyridine
1.22 2- (4'-Methylbenzylthio) -5-isothiocyanopyridine m.p. 54-56 C
1.23 2- (4'-Isothiocyanobenzylthio) -4-methylpyridine
1.24 2- (4'-Methoxybenzylthio) -5-isothiocyanopyridine m.p. 58-60 C
1.25 2- (4'-eluobenzylthio) -5-isothiocyanopyridine
M.p. 62-64 C
1.26 2- (2'-fluorobenzylthio) -5-isothiocyanopyridine
1.27 2- (4'-fluorobenzylthio) -3-isothiocyanopyridine
1.28 2- (4'-fluorobenzylthio) -3-isothiocyano-6-chloropyridine
1.29 2- (4'-fluorobenzylthio) -3-isothiocyano-6-methoxypyridine
1.30 2- (4'-fluorobenzylthio) -5-isothiocyano-6-methoxypyridine
1.31 2,6-di (4'-fluorobenzylthio) -5-isothiocyanopyridine
1.32 2- (4'-chlorobenzylthio) -5-isothiocyanopyridine m.p. 60-62 C
1.33 2- (4'-chlorobenzylthio) -5-isothiocyano-6-methoxypyridia
1.34 2- (4'-Chlorobenzylthio) -3-isothiocyano-6-methoxypyridine
1.35 2- (4'-Chlorobenzylthio) -5-isothiocyano-6-diethylaminopyridine
1.36 2- (4'-methoxycarbonylaminophenylthio) isothiocyanopyridine m.p.
119-1210C
1.37 2- (2'-Chlorobenzylthio) -5-isothiocyanopyridine m.p. 74-76 C
1.38 2- (4'-bromobenzylthio-5-isothiocyanopyridine m.p. 70-72 C
1.39 2- (4'-Benzylthiobenzylthio) -5-isothiocyanopyridine
1.40 2- (2 ', 4'-dichlorobenzylthio) -5-isothiocyanopyridine m.p. 103-105 "C
1.41 2- (2'-phenylethylthio) -5-isothiocyanopyridine nD25 1.666
1.42 2- (1'-phenylethylthio) -5-isothiocyanopyridine
1.43 2- (3'-Phenylpropylthio) -5-isothiocyanopyridine nD25 1.668
1.44 2- (2'-phenyl-2 '; 2'-dimethylethylthio) -5.isothiocyanopyridine
1.45 2- (6'-Phenylhexylthio) -5-isothiocyanopyridine nD25 1.641 In the same manner as described in Example 3, the following isothiocyanopyridines of the formula (I b) can be prepared
EMI7.1
Connection no.
Connection physical data
2.1 2- (4'-methylphenylsulfonyl) -5-isothiocyanopyridine m.p. 150-152 ° C
2.2 2- (4'-tert-Butylphenylsulfonyl) -5-isothiocyanopyridine m.p. 111-1 130C
2.3 2- (4'-Chlorophenylsulfonyl) -5-isothiocyanopyridine m.p. 163-165 "C
2.4 2-Benzylsulfonyl-5-isothiocyanopyridine m.p. 141-143 C
2.5 2- (4'-Fluorobenzylsulfonyl) -5-isothiocyanopyridine m.p. 165-167 C
2.6 2- (4'-chlorobenzylsulfonyl) -5-isothiocyanopyridine m.p. 171-173 "C
2.7 2- (4'-Bromophenylsulfonyl) -5-isothiocyanopyridine m.p.
179-181 C
2.8 2- (2 ', 4'-dichlorobenzylsulfonyl) .5-isothiocyanopyridine mp. 140-142 "C In the same way as described in Example 4, the following isothiocyanopyridines of the formula (I.c) can be prepared
EMI7.2
Connection no. Connection physical data
3.1 2-Phenoxy-5-isothiocyanopyridine m.p. 42-43 C
3.2 2-Phenoxy-3-isothiocyanopyridine m.p. 71.5-73 "C
3.3 4- (4'-Isothiocyanophenoxypyridine m.p. 51-53 C
3.4 2- (4'-methylphenoxy-5-isothiocyanopyridine m.p. 63-65 "C
3.5 2- (4'-isothiocyanophenoxy) -4methylpyridine
3.6 2- (3'-methoxyphenoxy) -5-isothiocyanopyridine m.p. 57-59 ° C
3.7 2- (4'-methoxyphenoxy) -5-isothiocyanopyridine m.p. 66-68 ° C
3.8
2- (2'-methoxyphenoxy) -5-isothiocyanopyridine m.p. 51-53 C
3.9 2- (4'-methoxyphenoxy) -3-isothiocyanopyridine m.p. 80-82 C
3.10 2- (3'-methoxyphenoxy) -3-isothiocyanopyridine m.p. 53-55 ° C
3.11 2- (4'-Ethylphenoxy) -5-isothiocyanopyridine nD25 1.648
3.12 2- (3'-Trifluoromethylphenoxy) -3-isothiocyanopyridine m.p. 64-66 C
3.13 2- (3'-trifluoromethylphenoxy) -5-isothiocyanopyridine nD25 1.605
3.14 2- (4'-Fluorophenoxy) -5-isothiocyanopyridine m.p. 83-85 C
3.15 2- (4'-Isothiocyanophenoxy) -6-chloropyridine
3.16 2- (4'-Chlorophenoxy) -5-isothiocyanopyridine
3.17 2- (3'-Chlorophenoxy) -5-isothiocyanopyridine nD25 1.678
3.18 2- (4'-Isothiocyanophenoxy) -5-nitropyridine m.p. 125-127 C
3.19 2- (4'-isothiocyanophenoxy) -6-diethylaminopyridine
3.20
2- (4'-Diethylaminophenoxy) -5-isothiocyanopyridine
3.21 2- (4'-Acetamidophenoxy) -5-isothiocyanopyridine
3.22 2- (2 ', 4'-Dimethylphenoxy) -5-isothiocyanopyridine nD25 1.670
3.23 2- (2 ', 4'-dichlorophenoxy) -5-isothiocyanopyridine m.p. 5l-53'C
3.24 2- (2'-Methoxy-4'-methylphenoxy) -5-isothiocyanopyridine m.p. 57-58 C
3.25 2- (2 ', 6'-dichloro-4'-isothiocyanophenoxy) pyridine
3.26 2- (3 ', 4 ", 5'-trichlorophenoxy) -5-isothiocyanopyridine
3.27 2-Benzyloxy-5-isothiocyanopyridine
3.28 2- (4'-Isothiocyanobenzyloxy) pyridine
3.29 2- (4'-fluorobenzyloxy) -5-isothiocyanopyridine m.p. 118-120 "C
3.30 2- (4'-fluorobenzyloxy) -3-isothiocyanopyridine
3.31 3-Isothiocyano-4- (4'-fluorobenzyloxy) pyridine
3.32 2- (2'-fluorobenzyloxy) -5-isothiocyanopyridine
3.33 2- (4'-Chlorobenzyloxy) -5-isothiocyanopyridine
3.34
2- (4'-bromobenzyloxy) -5-isothiocyanopyridine
3.35 2- (4'-methylbenzyloxy) -5-isothiocyanopyridine
3.36 2- (2'-phenylethoxy) -5-isothiocyanopyridine
3.37 2- (3'-phenylpropoxy) -5-isothiocyanopyridine
3.38 2-Benzyloxy-5-isothiocyano-6-methoxypyridine
3.39 2-Benzyloxy-5-isothiocyano-6-diethylaminopyridine
The following isothiocyanopyridines of the general formula Id, from which corresponding acid addition salts can be obtained, can be prepared in the same way as described in Example 5.
EMI8.1
Connection no. Connection physical data
4.1 2-Anilino-5-isothiocyanopyridine m.p. 108-111 C
4.2 2- (4'-fluoroanilino) -5-isothiocyanopyridine m.p. 150-154 ° C
4.3 2- (4'-Chloroanilino) -5-isothiocyanopyridine m.p. 118-121 "C
4.4 2- (4'-Bromanilino) -5-isothiocyanopyridine m.p. 110-113 C
4.5 2- (4'-iodoanilino) -5-isothiocyanopyridine
4.6 2- (4'-methylanilino) -5-isothiocyanopyridine m.p. 136-138 C
4.7 2- (2 ', 4'-Difluoroanilino-5-isothiocyanopyridine
4.8 2- (3 ', 4'-dichloroanilino) -5-isothiocyanopyridine
4.9 2. (4'.Trifluoromethylanilino) -5-isothiocyanopyridine
4.10 2- (3'-Trifluoromethylanilino) -5-isothiocyanopyridine Comp.
Connection physical data
4.11 2- (4'-ethoxyanilino) -5-isothiocyanopyridine m.p. 135-136 ° C
4.12 2- (4'-Butoxyanilino) -5-isothiocyanopyridine m.p. 104-107 C
4.13 2- (4'-cyanoanilino) -5-isothiocyanopyridine
4.14 2- (4'-Hydroxyanilino) -5-isothiocyanopyridine m.p. 110-112 ° C
4.15 2- (4'-Dimethylaminoanilino) -5-isothiocyanopyridine m.p. 149-150 ° C
4.16 2- (4'-methoxycarbonylaminoanilino) -5-isothiocyanopyridine
4.17 2- (4'-Allyloxycarbonylaminoanilino) -5-isothiocyanopyridine
4.18 2- [N- (4'-fluorobenzyl) -amino] -5-isothiocyanopyridine
4.19 2- [N- (4'-chlorobenzyl) -amino] -5-isothiocyanopyridine m.p. 132-1331;
;
4.20 2- [N- (2'-Chlorobenzyl) -amino] -5-isothiocyanopyridine m.p. 82-85 C
4.21 2- [N- (4'-bromobenzyl) -amino] -5-isothiocyanopyridine
4.22 2- (N-Benzylamino) -5-isothiocyanopyridine
4.23 2- [N- (2'-phenylethyl) -amino] -5-isothiocyanopyridine
4.24 2- [N- (3 ', 4'-dimethylbenzyl) -amino] -5-isothiocyanopyridine
4.25 2- (4'-Phenoxyanilino) -5-isothiocyanopyridine m.p. 102-104 C.
4.26 2- (4'-Phenylanilino) -5-isothiocyanopyridine m.p. 175-179 C
4.27 2- (4'-Isothiocyanoanilino) -5-nitropyridine m.p. 179-181'C
4.28 2- (4'-Isothiocyanoanilino) -3-nitropyridine
4.29 2- (4-Isothiocyanoanilino) -6-chloropyridine
4.30 2- (4'-methyl-N-acetylanilino) -5-isothiocyanpyoridine
4.31 2- (3'-Isothiocyanoanilino) -5-5-nitropyridine
4.32
2- (4'-isothiocyanoanilino) pyridine
4.33 4- (4'-Isothiocyanoanilino) pyridine
4.34 2- (3'-Isothiocyanoanilino) pyridine
4.35 2. (4'-Acetylaminoanilino) -5-isothiocyanopyridine
4.36 2- (4'-methylanilino) -5-isothiocyano-6-methoxypyridine
4.37 2- [N- (4'-Chlorobenzyl) -amino] -5-isothiocyano-6-methoxypyridine
4.38 2- (4'-Isothiocyanoanilino) -4-methylpyridine
4.39 2- (4'-methylanilino) -5-isothiocyano-6-diethylaminopyridine
4.40 2 - (4'-Methoxyanilino) -5-isothiocyanopyridine Mp. 137-139 "C Experiments on mice infested by Hymenolepis nana
The active ingredients were administered in the form of a suspension via gastric tube to white mice that had been infected with Hymenolepis nana. 5 animals were used per experiment.
The active ingredients were administered to each animal once a day for 3 consecutive days. The animals were then sacrificed and dissected on the 8th day after the start of treatment.
The evaluation was carried out after dissection of the test animals by counting the tapeworms in the intestine. Untreated mice infected simultaneously and in the same way served as controls.
The mice tolerated the agents without symptoms.
Experiments on mice infested with mouse oxides
The active ingredients were administered in the form of a suspension by gastric tube to white mice that had been infected with mouse oxyurs. 5 mice were used per experiment. The active ingredients were administered to each animal once a day for 3 consecutive days. The animals were then sacrificed and dissected on the 8th day after the start of treatment.
The evaluation took place after dissection of the test animals by counting the mouse oxides in the intestine. Untreated, simultaneously infected mice served as controls.
The mice tolerated the agents without symptoms.
Experiments on mice infested by Nematospiroides dubius
The active ingredients were administered in the form of a suspension by gastric tube to white mice infected with Nematospiroides dubius. 5 animals were used per experiment.
The drugs were administered to each animal once a day for 3 consecutive days. The animals were then sacrificed and dissected on the 8th day after the start of treatment.
The evaluation was carried out after sectioning the test animals by counting the nematodes in the intestine. Simultaneously and similarly infected but untreated mice served as controls.
The mice tolerated the agents without symptoms.
Determination of the anthelmintic effects on chickens infected with Ascaridia galli.
Chicks 1-3 days old were infected with eggs of Ascaridia galli (dishworms). Groups of 5 chicks were used per experiment. 4-5 weeks after infestation, the animals were given the active ingredients in one dose per day on 3 consecutive days. Infested chickens that were not treated were used as controls.
Evaluation:
The number of Ascaridia galli rejected per test group in the course of 5 days after the first administration of the active substance was determined daily and the number of worms still found in the intestine on the 5th day of the test was also counted. The number of worm-free chickens was also determined.
Experiments on rats infected with Fasciola hepatica
White laboratory rats are infected with liver fluke (Fasciola hepatica). After the preparation time has elapsed, the infestation of the rats by liver fluke is detected by means of 3 independent faecal analyzes.
In each experiment, 2 infected rats are treated with the active ingredient, which is administered in the form of a suspension by gastric tube, once a day on 3 consecutive days. In the 3rd
Up to the 5th week after administration of the active ingredient, a fecal analysis is carried out once a week for the content of liver fluke eggs. At the end of the 5th week after the start of the experiment, the test animals are sacrificed and examined for any liver flukes that are still present.
The effectiveness of the isothiocyanopyridines according to the invention for defoliation and desiccation is illustrated by the following experiments.
The active ingredients are either a) as a 0.5% aqueous suspension (obtained from a 25% emulsion concentrate) b) as a 10% total powder concentrate on cotton plants about 20 cm high, shortly before the appearance of the third leaf. Only the leaf area and the petiole of the cotyledons are treated. The plants are then kept in the greenhouse at 24-26 and 45-60% relative humidity. The experiment is rated after 10 days.
The following examples describe the production of processing forms anthelmintically and active ingredients suitable as feed additives. Parts are to be understood as parts by weight.
Coating granulate Composition:
25 parts of the active ingredient according to Example 1
45.0 parts of microcrystalline cellulose
2.5 parts of highly disperse silica
7.5 parts of talc
20.0 parts of polyvinyl acetate
In the solution of polyvinyl acetate in acetone-ethyl acetate mixture (1: 1) the active ingredient, talc and approx. 90% of the silicic acid are incorporated one after the other and mixed with the microcrystalline cellulose in a planetary mixer. The remaining silica is then added to the mixture and kneaded until it can be granulated.
The mass is then placed in an oscillator granulator, where it is granulated to the desired particle size. The granulate obtained is then dried and granulated again in a granulator to a particle size of 30-300 μm.
Dispersible Powder To produce 50% dispersible powders: a) 50 parts of an active ingredient produced according to the invention;
1 part of a polyethylene oxypropylene glycol with a Molge weight of about 2000 (Pluronic L 61);
5 parts of the ammonium salt of a sulfonated naphthalene sulfonic acid phenol formaldehyde condensate (Irgatan AGI);
44 parts of kaolin; b) 50 parts of an active ingredient prepared according to the invention;
1 part of a polyethylene oxypropylene glycol with a Molge weight of about 8000 (Pluronic F 68);
0.5 part sodium lignosulfonate;
48.5 parts of sodium silicate were used. The specified active ingredients are mixed with the carriers and distribution agents and finely ground. The powder obtained can be mixed with liquid or pulpy feed and administered to pets and farm animals.
paste
The following substances are used to produce a 40% paste:
40 parts of the active ingredient prepared according to the invention;
2.5 parts sodium lignosulfonate;
0.3 part sodium benzoate;
10 parts of polyoxyethylene alkyl ether;
47.2 parts of distilled water.
The active ingredient and the distributing agent are intimately mixed. The paste obtained in this way is mixed into liquid or pulpy feed for administration to pets and farm animals.
Feed additive pellets
The following active ingredients are used for the production of 35% gen food additives:
35 parts of active ingredient prepared according to the invention;
15 parts of molasses;
5 parts liquorice powder;
25 parts of dry green meal;
20 parts of ground bran.
The active ingredient and the distributing agents are mixed and shaped into pellets in a feed press. The feed additive concentrate obtained is mixed with the feed and administered to domestic animals and farm animals.
Emulsifiable concentrate
By mixing
2 parts of the active ingredient prepared according to the invention
2 parts of a Polyäthylenoxypropyleneglykols with a mol wt. Of about 3000 (Pluronic L 64) and
An emulsifiable concentrate is obtained in 96 parts of acetone, which can be diluted with water to form emulsions of any desired concentration and administered, for example, as a drink to pets and farm animals.
Oily formulation
40 parts of the active ingredient prepared according to the invention are ground as finely as possible in a suitable mill and then, for example, on a roller mill
60 parts of arachid oil (peanut oil) mixed homogeneously.
These oil pastes can be administered orally to the animals.