Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluorurazilen in nicht-wässrigen Lösungsmitteln.
Urazil ist mit verschiedenen Verbindungen unter Substitution in der 5-Stellung bereits umgesetzt worden, wie aus den Veröffentlichungen Chlorination of 2,4-Diketotetrahydropyrimidines by Action of a Mixture of Superoxol and Hydrochloric Acid , J. Am. Chem. Soc. 65, Seiten 1218-1219 (1943); Action of Alkali and Ammonia on 2,4-Dialkoxypyrimidines , J. Am. Chem. Soc. 56, Seiten 134-139 (1934); The Reaction of Bromine with Uracils , J. Org. Chem. 24, Seite 11, (Jan. 1959); Wang, Reaction of Bromine with Uracils , Nature 180, Seiten 91-92, (Juli 1957); und von Brown, a.a.o., hervorgeht.
Die Umsetzung von Urazil mit Brom oder Chlor verläuft in folgender Weise:
EMI1.1
Aus zahlreichen Veröffentlichungen ergibt sich die extreme Reaktivität des Fluors im Gegensatz zu anderen Halogenen.
Übersichtsarbeiten sind beispielsweise von M. Hudlicky, Chemistry of Organic Fluorine Compounds , The MacMillan Corp., New York (1962) und von J.H. Simons, Fluorine Chemistry , Band 1, Academic Press, Inc., New York, New York (1950) veröffentlicht worden. Diese extreme Reaktivität und die vermutete intermediäre Addition einer Hypohalogensäure an die Doppelbindung scheinen die Voraussagbarkeit des Reaktionsproduktes bei der wässrigen Fluorinierung des Uracils auszuschliessen.
Die Reaktion des elementaren Fluors mit organischen Verbindungen ist seit der Entdeckung dieses Gases durch Henri Moissan 1868 vielfältig untersucht worden. Bereits Moissan stellte fest, dass im Gegensatz zu Chlor, Brom und Jod die nicht moderierte Reaktion des Fluors mit organischen Verbindungen zur Entzündung und Zersetzung der organischen Verbindung führt. Diese wesentlich grössere Reaktivität des Fluors verglichen zu der anderer Halogene ist einfach erklärbar, wenn man die Reaktionswärme der Halogene beispielsweise in den folgenden Reaktionen vergleicht, siehe M.
Hudlicky, Chemistry of Organic Fluorine Compounds , Seite 72, The MacMillan Corp., New York (1962): Reaktionswärme in Kcal/Mol
X= F Cl Br 1 C=C + X2 CX-CX -107,2 -33,1 -18,8 + 1,2 C-H + X2 C-X+HX -102,5 -22,9 - 6,2 + 13,7
Da die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung nur einen Energiegehalt von etwa 60 Kcal/Mol aufweist, ergibt sich daraus eindeutig, dass die bei der Fluorierung entwickelte Wärme völlig zur Zerstörung des Kohlenstoffskelettes ausreicht, wenn nicht die Reaktionshitze schnell entfernt wird.
Eine Anzahl von Verfahren sind bekannt, in denen die Reaktionswärme schnell genug abgeführt wird, so dass sich gute Ausbeuten des fluorierten Produktes ergeben. Die bekanntesten Verfahren sind folgende: (1) Durchleiten einer Mischung aus Fluor und Inertgas durch eine Kühlflüssigkeit, (2) Ableiten der Reaktionswärme durch Durchführung der Reaktion in Gegenwart einer Metallpackung, und (3) Zugabe einer sehr grossen Menge eines inerten Verdünnungsgases [vgl. M. Stacey, J.C. Tatlow und A.G. Sharpe, Advances in Fluorine Chem. 2, Seiten 196 bis 208, Butterworth, Inc., Washington, D.C. (1961); M. Hudlicky Chemistry of Organic Fluorine Compounds , The MacMillan Corp., New York (1962); und J.H.
Simons, Fluorine Chemistry , 1, Academic Press, Inc., New York, N.Y. (1950)1.
Wässrige Lösungsmittel sind bisher selten bei der Fluorierung organischer Verbindungen eingesetzt worden. Banks, Haszeldine und Lalu, Chem. and Ind., (London), Seite 1803 (1964); CA 62, 428 g (1965) haben Carbaminsäureester auf diese Weise fluoriert:
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Da die Urazile vorwiegend in der Oxo- oder Ketoform vorliegen, vgl. D.J. Brown, The Pyrimidines , Seite 9, Interscience Publishers, Inc., New York (1962), könnten die Resultate der Arbeiten von Banks daraufhindeuten, dass die Fluorierung der Urazile zu einer N-Fluorierung und nicht zu einer C-Fluorierung führen würde, d.h., dass die Reaktionsprodukte N-F-Gruppen enthalten sollten.
Aus der Belgischen Patentschrift 748468 ist bekannt, 5-Fluorurazil durch Umsetzen von Urazil in verdünnter Lösung in Essigsäure, wasserfreier Fluorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure mit einer Mischung aus Fluor und Stickstoff bei einer Temperatur von 20 bis 25"C herzustellen.
Allerdings sind die Ausbeuten dieses Verfahrens an 5Fluor.
urazil niedrig und die Verdünnungsmittel können Anlass zur Bildung von unerwünschten Nebenprodukten geben.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich zur Herstellung von 5-Fluorurazil und auch neuen Fluorurazilen anwenden. 5-Fluorurazil wird bekannterweise zur Krebsbehandlung, insbesondere bei Hautneoplasmen angewendet (vgl. Heidelberger et al, Studies on Fluorinated Pyrimidines II- Effects on Transplanted Tumors , Cancer Research 18, Seite 305 (1958); Heidelberger et al, Fluorinated Pyrimidiens, A New Class or Tumor-Inhibitory CompoundsD, Nature 179, Seite 663, (30. März 1957); Bardos et al, Nature 183, 612 (1959), und J.D. Brown The Pyrimidines , Seite 175, Interscience, New York (1962).
Das technisch Anwendung findende Verfahren zur Herstellung von 5-Fluorurazilen unter Verwendung extrem toxischer Monofluor-Verbindungen ist in der U.S.-Patentschrift 2 802005 beschrieben tvgl. Stacy et al, Advances in Fluorine Chemistry 2, Seiten 196 bis 208, Butterworth, Washington, D.C. (1961)j. Im grösseren Umfang ist dieses Verfahren allerdings nicht durchgeführt worden, und zwar vorwiegend wegen der Schwierigkeiten im Umgang mit den toxischen Zwischenverbindungen.
Aus der U.S.-Patentschrift 3 277092 ist die Herstellung von verschiedenen Urazilderivaten durch Reaktion von 5 -Fluorurazil mit Chlor oder Brom in Gegenwart von Wasser bekannt. Die Reaktion kann wie folgt dargestellt werden:
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Reduktion
In diesem Verfahren ist ein gesonderter Reduktionsschritt notwendig, um Brom oder Chlor wieder zu entfernen und auf diese Weise das Urazilderivat, in diesem Fall 5-Fluor-6 -hydroxy-5,6-dihydrourazil, herzustellen.
Überraschenderweise wurde jetzt festgestellt, dass sich Urazile direkt mit Fluor in nichtwässrigen Lösungsmitteln unter Bildung hoher Ausbeuten an 5-Fluorurazilen umsetzen lassen.
Erfindungsgemäss wird die Fluorierung des Urazils und seiner Derivate mit gasförmigem Fluor in einem alkoholischem Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa OOC bis zum Siedebereich des Lösungsmittels durchgeführt, wobei sich Verbindungen der allgemeinen Formel
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bilden, in der Rj Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder nieder Alkyl,
R2 Wasserstoff oder nieder Alkyl, und
R5 nieder Alkoxy, nieder Fluoralkoxv, bedeuten.
Als Reaktionsmedium werden erfindungsgemäss folgende Verbindungen eingesetzt: CX2Y-(CY2)n -CH20H, in denen X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome und n eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten. Derartige Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Äthanol, Propanol, Butanol, Hexanol und deren Stellungsisomere. Vorzugsweise ist mindestens ein Teil der Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor ersetzt wie beispielsweise in Trifluoräthanol, Trifluorbutanol und ähnlichen Verbindungen. Bei Verwendung von geradkettigen Alkoholen sind diese vorzugsweise mindestens teilweise halogeniert.
Die o.a. Formeln werden nur als Bruttoformeln verstanden, Alkohole können in verschiedene Konfigurationen, geradkettig oder verzweigt, verwendet werden. Gegebenenfalls können auch Alkohole mit höherer Kettenlänge eingesetzt werden, die allerdings schwierig im Handel zu erhalten sind.
Als Halogensubstituent kann Chlor, Brom oder Fluor vorliegen. Unter niederen Alkylgruppen werden im allgemeinen Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Hexyl-Gruppen oder deren Stellungsisomere sowie halogensubstituierte niedere Alkylgruppen, wie beispielsweise Chloräthyl- oder Brompropylgruppen verstanden.
Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Wenn Alkohole als Lösungsmittel verwendet werden, werden Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes oder oberhalb des Siedepunktes des jeweiligen Lösungsmittels im allgemeinen nicht angewendet, so dass die Reaktionstemperaturen im allgemeinen zwischen etwa 0 C bis um Temperaturen entsprechend dem Siedeintervall des Lösungsmittels liegen. In Abhängigkeit des jeweiligs ausgewählten Lösungsmittels wird die Reaktion bei Verwendung von Alkoholen der Formel vorzugsweise zwischen 52 bis 75"C durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei atmosphärischem Druck durchgeführt, da höhere oder niedrigere Drucke keine besonderen Vorteile bieten. Das Fluor wird vorzugsweise zusammen mit einem Inertgas, wie beispielsweise Stickstoff, in die Reaktionsmischung eingeleitet.
Das Verhältnis von Fluor zu Stickstoff liegt vorzugsweise inner halb der Grenzen von etwa 1 zu 1 bis etwa 3 1.
Auf dem dargestellten Reaktionsschema ergibt sich, dass mindestens ein Mol gasförmiges Fluor je Mol Urazil benötigt wird. In der Praxis wird ein grösseres molares Verhältnis als 1:1 verwendet, damit die Reaktion vollständig abläuft. Es werden daher Molverhältnisse grösser als 1:1, sogar bis 2:1 eingesetzt. Noch grössere Mengen an Fluor können zwar verwendet werden; sie zeigen aber keine besonderen Vorzüge, sondern vergrössern nur die Kosten. Die Beendigung der Fluorierung lässt sich daran feststellen, dass das aus dem Reaktionsgefäss ausströmende Gas Fluor enthält, die Reaktion kann dann oder kurz darauf abgebrochen werden.
Das Fluor wird in die Lösung des Urazils eingeleitet; es wird vorzugsweise mit einem Inertgas verdünnt, so dass es 10 bis 80 und vorzugsweise etwa 50 Vol.-% der Gasmischung ausmacht. Verbindungen mit N-F-Gruppen lassen sich in der Umsetzungsmischung höchstens in Spuren nachweisen.
Die neuen Verbindungen sind germicid, beispielsweise gegen grammnegative oder grammpositive Bakterien sowie gegen Hefen und Pilze, wirksam. Diese Feststellung steht in Übereinstimmung mit der Verwendung anderer, beispielsweise in der U.S. Patentschrift 3 277092 beschriebener, Urazilderivate.
Eine erfindungsgemäss hergestellte neue Verbindung ist beispielsweise: 5,5-Difluor-6-hydroxy-6-(2,2,2-trifluoräthoxy)-urazil.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Falls nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teilund Prozentangaben auf das Gewicht.
Beispiel I
Darstellung des 5,5-Difluor-6-hydro-6-(2,2,2 -trifluoräthoxy)-urazil
1,00 Gramm (0,0077 Mol) 5-Fluorurazil wurden in 20 ml wasserfreiem 2,2,2-Trifluoräthanol suspendiert und mit einer Mischung gleicher Volumenteile Fluor und Stickstoff 103 Minuten bei 68 bis 70"C behandelt. Nach diesem Zeitraum wurde in dem aus dem Reaktionsgefäss ausströmenden Gas Fluor nachgewiesen, so dass insgesamt ein Verbrauch von 0,0182 Mol Fluor festzustellen war. Das molare Verhältnis von Fluor zu 5-Fluorurazil betrug 2,36. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur von 25"C entfernt, wobei ein weisser Rückstand hinterblieb, der bei 500C unter vermindertem Druck getrocknet wurde.
Das Produkt wurde durch NMR-Spektren als 5,5-Difluor-5,6 -dihydro-6-(2,2,2-trifluoräthoxy)-urazil nachgewiesen. Die Ausbeute betrug 1,67 Gramm, entsprechend 79,5% der Theorie. Das Schmelzintervall lag bei 142 bis 146"C.
Analyse Element Theorie % Gefunden %
C 29,05 29,27
H 2,03 2,19
N 11,29 11,53
Beispiel 2
Darstellung des 5-Fluor-6-(2,2,2-trifluoräthoxy)-5,6- -dihydrourazil
0,50 Gramm (0,00446 Mol) Urazil wurden in 20 ml was serfreiem 2,2,2-Trifluoräthanol suspendiert und bei 55 bis 600C mit einer Mischung gleicher Volumina Fluor und Stickstoff behandelt. Nach 74-minütiger Behandlung war die Reaktionsmischung eine klare Lösung geworden; die Einleitung des Fluor-Stickstoffgemisches wurde abgebrochen, insgesamt waren 0,0136 Mol Fluor eingeleitet worden. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gekühlt; die ausgefallenen weissen Kristalle wurden gesammelt, bei 50"C unter vermindertem Druck getrocknet und analysiert.
Die Ausbeute betrug 0,67 Gramm, entsprechend 65,3% der Theorie, 5-Fluor-6 -(2,2,2-trifluoräthoxy)-5,6-dihydrourazil.
Analyse Element Berechnet % Gefunden %
C 31,32 31,09
H 2,63 2,53
N 12,17 12,03
F 33,02 32,81
Durch die NMR-Analyse konnte die folgende Struktur bewiesen werden:
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0,12 Gramm 5-Fluor-6-(2,2,2-trifluoräthoxy)-5,6-dihydro- urazil wurden mit Heissluft auf 2200C erhitzt. Es wurden 0,07 Gramm eines leicht verfärbten Produktes erhalten, das durch IR-Analyse als 5-Fluorurazil nachgewiesen werden konnte.
In der folgenden Tabelle sind verschiedene Umsetzungen der Beispiele 1 und 2 von Urazil und Urazilderivaten bei den angegebenen Temperaturen zusammengestellt.
TABELLE
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<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> F
<tb> R <SEP> F <SEP> / <SEP> L,osungsmitel <SEP> R <SEP> NHO
<tb> <SEP> R2 <SEP> N <SEP> R3
<tb> Beispiel Ausgangsverbindung Lösungsmittel Temperatur (OC) Reaktionsprodukt Ausbeute in E
R, R2 R1 R2 R5
1 F H CF,CH2OH 68-70 F H CF3CH2O 80 (a)
2 H H CFSCH2OH 55-60 H H CF3CH2O 65 (b) A+ H H CHSCOOH 20 H 52
B+ H H HF (Anhyd) 0-5 H 6 (a) nach Abdampfen des Lösungsmittels (b) nach Fällung bei OOC + nach belgischen Patentschrift 748468
Vergleichsbeispiele A und B entsprechen der Lehre der belgischen Patentschrift 748468. Bei Verwendung von Fluorwasserstoffsäure als Lösungsmittel
entsprechend Vergleichsbeispiel B wird nur eine geringe Ausbeute erhalten. Die Reaktionen benötigen mehrere Stunden bis zur Vervollständigung, bis 15 bzw. 7 Stunden im Vergleichsbeispiel A bzw. B, während im Gegensatz dazu das erfindungsgemässe Verfahren in verhältnismässig kurzer Zeit durchgeführt werden kann.
Wie sich aus den Versuchen ergibt, können die Reaktionsbedingungen weitgehend variiert werden. Das erfindungs gemässe Verfahren lässt sich unter allen Bedingungen durchführen, unter denen Fluor mit Urazil reagiert. Allerdings sollte das Fluor mit einer Lösung mit mindestens 0,01% Urazil umgesetzt werden; wesentlich höher konzentrierte Lösungen oder Aufschlämmungen des Urazils können allerdings unbedenklich eingesetzt werden. Bei Verwendung von hoch konzentrierten Aufschlämmungen sollte allerdings darauf geachtet werden, dass das Urazil vollständig mit dem Lösungsmittel befeuchtet ist. Es sollten also mindestens 10% Lösungsmittel, bezogen auf das Gewicht der Mischung (entsprechend einer Mischung aus 90% Urazil und 10% Lösungsmittel) vorliegen.
Das Fluor kann mit einer beliebigen Menge eines Inertgases verdünnt werden; es wurde festgestellt, dass eine Mischung aus 9 Teilen Stickstoff und 1 Teil Fluor bereits mit Sicherheit Explosionen verhindert. Jedes Verhältnis von Stickstoff zu Fluor zwischen 9:1 bis 1: 3 kann eingesetzt werden; ein Volumenverhältnis von Stickstoff zu Fluor von 1:1 bis 3:1 wird bevorzugt angewendet. Prinzipiell braucht das Fluor nicht verdünnt zu werden, dann muss man aber die Zugabegeschwindigkeit des Gases sehr genau kontrollieren, um die Möglichkeit von Explosionen bei Verwendung des nicht verdünnten Fluors möglichst gering zu halten. Diese Kontrolle lässt sich in einfacher Weise durch Bestimmung der Umsetzungsgeschwindigkeit durchführen.
Die Reaktion kann in Chargen oder kontinuierlich durchgeführt werden.
Ausser den aufgeführten Ausgangsverbindungen können auch andere Urazilderivate in das erfindungsgemässe Verfahren einbezogen werden. Erfindungsgemäss können auch mit Arylgruppen oder substituierten Arylgruppen substituierte Urazile verwendet werden. Als subsstituierte Arylgruppen können beispielsweise in der 1-, 3-, 5- oder 6-Stellung des Urazils mit Nitro-, Sulfonat-, Amino-, Hydroxy- oder Halogengruppen substituierte Phenylreste vorliegen. Auch Ausgangsverbindungen, die in 1- und/oder 3-Stellung, also an den Stickstoffatomen, mit Alkylgruppen substituiert sind, können erfindungsgemäss fluoriert werden.
Die erfindungsgemäss zu verwendenden Ausgangsverbindungen können in einfacher Weise durch Reaktion der entsprechenden Urazile oder Urazilderivate in Säuren und/oder Alkoholen als Lösungsmittel hergestellt werden. Diese Ausgangsverbindungen können auch aus den entsprechenden Urazilderivaten in wässriger Lösung dargestellt werden. Dieses Verfahren ist in der am gleichen Tag eingereichten Patentanmeldung mit der Bezeichnung < (5-Fluorurazile und Verfahren zu deren Herstellung in wässrigen Lösungsmitteln beschrieben.
The invention relates to a process for the preparation of 5-fluorouracils in non-aqueous solvents.
Urazil has already been reacted with various compounds with substitution in the 5-position, as can be seen from the publications Chlorination of 2,4-Diketotetrahydropyrimidines by Action of a Mixture of Superoxol and Hydrochloric Acid, J. Am. Chem. Soc. 65, pp. 1218-1219 (1943); Action of Alkali and Ammonia on 2,4-Dialkoxypyrimidines, J. Am. Chem. Soc. 56, pp. 134-139 (1934); The Reaction of Bromine with Uracils, J. Org. Chem. 24, p.11, (Jan. 1959); Wang, Reaction of Bromine with Uracils, Nature 180, pp. 91-92, (July 1957); and from Brown, op. cit.
The reaction of uracil with bromine or chlorine proceeds in the following way:
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The extreme reactivity of fluorine in contrast to other halogens results from numerous publications.
Reviews are, for example, by M. Hudlicky, Chemistry of Organic Fluorine Compounds, The MacMillan Corp., New York (1962) and by J.H. Simons, Fluorine Chemistry, Volume 1, Academic Press, Inc., New York, New York (1950). This extreme reactivity and the assumed intermediate addition of a hypohalogenic acid to the double bond seem to rule out the predictability of the reaction product in the aqueous fluorination of uracil.
The reaction of elemental fluorine with organic compounds has been widely investigated since Henri Moissan discovered this gas in 1868. Moissan already found that, in contrast to chlorine, bromine and iodine, the non-moderated reaction of fluorine with organic compounds leads to inflammation and decomposition of the organic compound. This significantly greater reactivity of fluorine compared to that of other halogens can be easily explained if one compares the heat of reaction of the halogens, for example in the following reactions, see M.
Hudlicky, Chemistry of Organic Fluorine Compounds, page 72, The MacMillan Corp., New York (1962): Heat of reaction in Kcal / mol
X = F Cl Br 1 C = C + X2 CX-CX -107.2 -33.1 -18.8 + 1.2 CH + X2 C-X + HX -102.5 -22.9 - 6.2 + 13.7
Since the carbon-carbon bond only has an energy content of about 60 Kcal / mol, it clearly follows that the heat developed during fluorination is completely sufficient to destroy the carbon skeleton if the reaction heat is not removed quickly.
A number of processes are known in which the heat of reaction is removed quickly enough to give good yields of the fluorinated product. The best known processes are as follows: (1) passing a mixture of fluorine and inert gas through a cooling liquid, (2) dissipating the heat of reaction by carrying out the reaction in the presence of a metal packing, and (3) adding a very large amount of an inert diluent gas [cf. M. Stacey, J.C. Tatlow and A.G. Sharpe, Advances in Fluorine Chem. 2, pp. 196-208, Butterworth, Inc., Washington, D.C. (1961); M. Hudlicky Chemistry of Organic Fluorine Compounds, The MacMillan Corp., New York (1962); and J.H.
Simons, Fluorine Chemistry, 1, Academic Press, Inc., New York, N.Y. (1950) 1.
Aqueous solvents have so far rarely been used in the fluorination of organic compounds. Banks, Haszeldine and Lalu, Chem. And Ind., (London), 1803 (1964); CA 62, 428 g (1965) fluorinated carbamic acid esters in this way:
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Since the uracils are predominantly in the oxo or keto form, cf. D.J. Brown, The Pyrimidines, p. 9, Interscience Publishers, Inc., New York (1962), the results of Banks' work may suggest that fluorination of uraciles would result in N-fluorination rather than C-fluorination, ie that the reaction products should contain NF groups.
It is known from Belgian patent 748468 to produce 5-fluorourazil by reacting uracil in dilute solution in acetic acid, anhydrous hydrofluoric acid or sulfuric acid with a mixture of fluorine and nitrogen at a temperature of 20 to 25 ° C.
However, the yields of 5 fluorine from this process are.
urazil low and the diluents can give rise to undesirable by-products.
The method according to the invention can be used for the production of 5-fluorouracil and also new fluorouracil. 5-Fluorurazil is known to be used for the treatment of cancer, especially for skin neoplasms (cf. Heidelberger et al, Studies on Fluorinated Pyrimidines II- Effects on Transplanted Tumors, Cancer Research 18, page 305 (1958); Heidelberger et al, Fluorinated Pyrimidiens, A New Class or Tumor-Inhibitory Compounds D, Nature 179, p. 663, (March 30, 1957); Bardos et al, Nature 183, 612 (1959), and JD Brown The Pyrimidines, p. 175, Interscience, New York (1962).
The technically applicable process for the preparation of 5-fluorouracils using extremely toxic monofluorine compounds is described in U.S. Pat. No. 2,802005. Stacy et al, Advances in Fluorine Chemistry 2, pp. 196-208, Butterworth, Washington, D.C. (1961) j. However, this process has not been carried out on a large scale, primarily because of the difficulties involved in handling the toxic intermediate compounds.
The preparation of various urazil derivatives by reaction of 5-fluorourazil with chlorine or bromine in the presence of water is known from U.S. patent specification 3,277,092. The reaction can be represented as follows:
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reduction
In this process, a separate reduction step is necessary in order to remove bromine or chlorine again and in this way to produce the urazil derivative, in this case 5-fluoro-6-hydroxy-5,6-dihydrourazil.
Surprisingly, it has now been found that uracils can be reacted directly with fluorine in non-aqueous solvents with the formation of high yields of 5-fluorouracils.
According to the invention, the fluorination of uracil and its derivatives with gaseous fluorine is carried out in an alcoholic solvent at temperatures from about OOC up to the boiling range of the solvent, compounds of the general formula
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form, in which Rj is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or lower alkyl,
R2 is hydrogen or lower alkyl, and
R5 is lower alkoxy, lower fluoroalkoxy.
According to the invention, the following compounds are used as the reaction medium: CX2Y- (CY2) n -CH2OH, in which X and Y are independently hydrogen, chlorine or fluorine atoms and n is an integer from 0 to 6. Such solvents are, for example, alcohols such as ethanol, propanol, butanol, hexanol and their positional isomers. At least some of the hydrogen atoms are preferably replaced by fluorine or chlorine, for example in trifluoroethanol, trifluorobutanol and similar compounds. If straight-chain alcohols are used, these are preferably at least partially halogenated.
The o.a. Formulas are only understood as gross formulas, alcohols can be used in various configurations, straight-chain or branched. If necessary, alcohols with a relatively long chain length can also be used, but these are difficult to obtain commercially.
Chlorine, bromine or fluorine can be present as halogen substituents. Lower alkyl groups are generally understood to mean alkyl groups with 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, hexyl groups or their positional isomers, and halogen-substituted lower alkyl groups such as chloroethyl or bromopropyl groups.
The reaction can be carried out over a wide temperature range. If alcohols are used as solvents, temperatures below the freezing point or above the boiling point of the respective solvent are generally not used, so that the reaction temperatures are generally between about 0 C and around temperatures corresponding to the boiling range of the solvent. Depending on the particular solvent selected, the reaction is preferably carried out between 52 to 75 "C. when using alcohols of the formula. The reaction is preferably carried out at atmospheric pressure, since higher or lower pressures offer no particular advantages. The fluorine is preferably used together with a Inert gas, such as nitrogen, is introduced into the reaction mixture.
The ratio of fluorine to nitrogen is preferably within the limits of about 1: 1 to about 3 liters.
The reaction scheme shown shows that at least one mole of gaseous fluorine is required per mole of uracil. In practice, a molar ratio greater than 1: 1 is used so that the reaction takes place completely. Molar ratios greater than 1: 1, even up to 2: 1, are therefore used. Even larger amounts of fluorine can be used; however, they show no particular advantages, but only increase the costs. The completion of the fluorination can be determined from the fact that the gas flowing out of the reaction vessel contains fluorine; the reaction can then or shortly thereafter be terminated.
The fluorine is introduced into the uracil solution; it is preferably diluted with an inert gas so that it makes up 10 to 80 and preferably about 50% by volume of the gas mixture. Compounds with N-F groups can only be detected in traces in the reaction mixture.
The new compounds are germicidal, for example against gram-negative or gram-positive bacteria and against yeasts and fungi. This finding is consistent with the use of others, e.g. Urazil derivatives described in U.S. Patent 3,277,092.
A new compound prepared according to the invention is for example: 5,5-difluoro-6-hydroxy-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) urazil.
The following examples are intended to explain the invention in more detail. Unless otherwise stated, all parts and percentages are by weight.
Example I.
Preparation of 5,5-difluoro-6-hydro-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) -urazil
1.00 grams (0.0077 mol) of 5-fluorourazil were suspended in 20 ml of anhydrous 2,2,2-trifluoroethanol and treated with a mixture of equal parts by volume of fluorine and nitrogen for 103 minutes at 68 to 70 ° C. After this period, in detected fluorine in the gas flowing out of the reaction vessel, so that a total consumption of 0.0182 mol of fluorine was determined. The molar ratio of fluorine to 5-fluorourazil was 2.36. The solvent was then evaporated under reduced pressure at room temperature of 25 ° C removed, leaving a white residue which was dried at 50 ° C. under reduced pressure.
The product was detected as 5,5-difluoro-5,6-dihydro-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) uracil by NMR spectra. The yield was 1.67 grams, corresponding to 79.5% of theory. The melting range was 142 to 146 "C.
Analysis Element Theory% Found%
C 29.05 29.27
H 2.03 2.19
N 11.29 11.53
Example 2
Preparation of 5-fluoro-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5,6- -dihydrourazil
0.50 grams (0.00446 mol) of uracil were suspended in 20 ml of water-free 2,2,2-trifluoroethanol and treated at 55 to 60 ° C. with a mixture of equal volumes of fluorine and nitrogen. After 74 minutes of treatment, the reaction mixture had become a clear solution; the introduction of the fluorine-nitrogen mixture was terminated, a total of 0.0136 mol of fluorine had been introduced. The reaction mixture was cooled in ice water; the precipitated white crystals were collected, dried at 50 ° C. under reduced pressure and analyzed.
The yield was 0.67 grams, corresponding to 65.3% of theory, of 5-fluoro-6 - (2,2,2-trifluoroethoxy) -5,6-dihydrourazil.
Analysis Element Calculated% Found%
C 31.32 31.09
H 2.63 2.53
N 12.17 12.03
F 33.02 32.81
The following structure could be proven by the NMR analysis:
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0.12 grams of 5-fluoro-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5,6-dihydro-urazil were heated to 220 ° C. with hot air. 0.07 grams of a slightly discolored product were obtained which could be detected as 5-fluorouracil by IR analysis.
The table below shows various reactions of Examples 1 and 2 of urazil and urazil derivatives at the temperatures indicated.
TABLE
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<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> F
<tb> R <SEP> F <SEP> / <SEP> L, solvent <SEP> R <SEP> NHO
<tb> <SEP> R2 <SEP> N <SEP> R3
<tb> Example starting compound solvent temperature (OC) reaction product yield in E
R, R2 R1 R2 R5
1 F H CF, CH2OH 68-70 F H CF3CH2O 80 (a)
2 H H CFSCH2OH 55-60 H H CF3CH2O 65 (b) A + H H CHSCOOH 20 H 52
B + H H HF (anhyd) 0-5 H 6 (a) after evaporation of the solvent (b) after precipitation at OOC + according to Belgian patent 748468
Comparative examples A and B correspond to the teaching of the Belgian patent 748468. When using hydrofluoric acid as solvent
corresponding to comparative example B, only a low yield is obtained. The reactions take several hours to complete, up to 15 or 7 hours in Comparative Examples A and B, while, in contrast, the process according to the invention can be carried out in a relatively short time.
As can be seen from the experiments, the reaction conditions can be varied widely. The process according to the invention can be carried out under all conditions under which fluorine reacts with uracil. However, the fluorine should be reacted with a solution with at least 0.01% uracil; Much more highly concentrated solutions or slurries of uracil can, however, be used safely. When using highly concentrated slurries, however, care should be taken to ensure that the uracil is completely moistened with the solvent. So there should be at least 10% solvent, based on the weight of the mixture (corresponding to a mixture of 90% uracil and 10% solvent).
The fluorine can be diluted with any amount of an inert gas; It has been found that a mixture of 9 parts nitrogen and 1 part fluorine is already sure to prevent explosions. Any ratio of nitrogen to fluorine between 9: 1 to 1: 3 can be used; a volume ratio of nitrogen to fluorine of 1: 1 to 3: 1 is preferably used. In principle, the fluorine does not need to be diluted, but then the rate at which the gas is added must be controlled very precisely in order to keep the possibility of explosions as low as possible when using the undiluted fluorine. This control can be carried out in a simple manner by determining the conversion rate.
The reaction can be carried out in batches or continuously.
In addition to the starting compounds listed, other urazil derivatives can also be included in the process according to the invention. According to the invention, it is also possible to use uraciles substituted by aryl groups or substituted aryl groups. Substituted aryl groups, for example, phenyl radicals substituted by nitro, sulfonate, amino, hydroxyl or halogen groups in the 1-, 3-, 5- or 6-position of the uracil can be present. Starting compounds which are substituted by alkyl groups in the 1- and / or 3-position, that is to say on the nitrogen atoms, can also be fluorinated according to the invention.
The starting compounds to be used according to the invention can be prepared in a simple manner by reaction of the corresponding uraziles or urazil derivatives in acids and / or alcohols as solvents. These starting compounds can also be prepared from the corresponding urazil derivatives in aqueous solution. This process is described in the patent application filed on the same day with the designation <(5-fluorouracils and processes for their preparation in aqueous solvents.