Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-chlor-benzylaminen der Formel I
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in der Hal ein Chloratom in 3- oder 6-Stellung und R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, und geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, Hydroxylalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, substituierte Aryl-, Aralkyl- oder substituierte Aralkylreste bedeuten oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten fünf- bis siebengliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring bedeuten, der durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann. Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen durch Reduktion von 3- bzw. 6-Chlor-2-nitrobenzylaminen der Formel II
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Die Reaktion kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden. Man bedient sich vorzugsweise der katalytischen Reduktion, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel, wobei es zweckmässig ist, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan zu arbeiten, oder man reduziert mit Hydrazinhydrat/Raney-Nickel, wobei man als Lösungsmittel z. B. Methanol verwenden kann, oder man reduziert mit nascierendem Wasserstoff, der beispielsweise aus Eisen, Zink oder Zinn und einer Mineralsäure gebildet wird. Die Reduktion kann aber auch nach allen anderen für die Überführung aromatischer Nitroverbindungen in aromatische Aminoverbindungen bekannten Verfahren durchgeführt werden.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So werden die 2-Nitro-chlor-benzylamine der Formel II beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden 2-Nitro-chlor-benzylhalogenide mit Aminen der Formel HNR1R2 erhalten.
Die erhaltenen Verbindungen können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure als geeigent erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich, praktische Verwendungen finden vor allem Salze mit 1, 2 und 3 Äquivalenten der betreffenden Säure, je nach der Anzahl der basischen Gruppen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie zeigen insbesondere neben antipyretischer und sekretolytischer Aktivität eine sehr gute hustenstillende Wirkung bei geringer Toxizität.
Beispiel 1
N,N-Dipropyl-(2-amino-6-chlor-benzyl)-amin
Eine Lösung von 7,6 g N,N-Dipropyl-(6-chlor-2-nitro- benzyl)-amin in 50 cm3 Methanol wird mit etwa 0,5 g Raney-Nickel versetzt. Zu diesem Gemisch wird unter Rühren eine Lösung von 3,8 g 80%igem Hydrazinhydrat in 10 cm3 Methanol hinzugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch kurze Zeit bei etwa 60" C weiter gerührt, dann das Raney-Nickel über Celite 545 abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst und mit Salzsäuregas gesättigt.
Das erhaltene Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol bei 185-190 C unter Zersetzung.
In der folgenden Tabelle sind weitere Verbindungen angegeben, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlich sind.
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<tb>
Beispiel <SEP> Hal <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F <SEP> des <SEP> Dihydro
<tb> Nr. <SEP> chlorids <SEP> C
<tb> <SEP> 2 <SEP> 6-Cl <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 210-220 <SEP> (Zers.)
<tb> <SEP> 3 <SEP> 6-Cl <SEP> Butyl <SEP> Butyl <SEP> 174-178 <SEP> (Zers.)
<tb> <SEP> 4 <SEP> 6-Cl <SEP> Isobutyl <SEP> Isobutyl <SEP> 156-159 <SEP> (Zers.)
<tb> <SEP> 5 <SEP> 6-Cl <SEP> Amyl <SEP> Amyl <SEP> 152-158
<tb> <SEP> 6 <SEP> 6-Cl <SEP> Methyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 200-210 <SEP> (Zers.)
<tb> <SEP> 7 <SEP> 6-Cl <SEP> Äthyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 176-180 <SEP> (Zers.)
<tb> <SEP> 8 <SEP> 6-Cl <SEP> ÄRl= <SEP> -NC <SEP> 205-208 <SEP> (Zers.)
<tb> <SEP> aj <SEP> 205-208 <SEP> (Zers.)
<tb> <SEP> R2
<tb> <SEP> R1 <SEP> 6-1 <SEP> CH2XH2-CH2
<tb> <SEP> 9 <SEP> 6-Cl <SEP> N < <SEP> 1 <SEP> N < <SEP> | <SEP> 193-197 <SEP> (Zers.)
<tb> <SEP> R2 <SEP> CH2-CH2-CH2
<tb> 10 <SEP> 3-Cl <SEP> Propyl
<SEP> Propyl <SEP> 172--180
<tb> 11 <SEP> 3 <SEP> -Cl <SEP> Isopropyl <SEP> Isopropyl <SEP> Hydrochlorid
<tb> <SEP> 181-186 <SEP> (Zers.)
<tb> 12 <SEP> 3-Cl <SEP> Butyl <SEP> Butyl <SEP> 158-167
<tb> 13 <SEP> 3-Cl <SEP> Isobutyl <SEP> Isobutyl <SEP> 167-174
<tb> 14 <SEP> 3-Cl <SEP> Amyl <SEP> Amyl <SEP> 144-150
<tb>
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<tb> Beispiel <SEP> Hal <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F <SEP> des <SEP> Dihydro
<tb> Nr. <SEP> chlorids <SEP> C
<tb> 15 <SEP> 3-Cl <SEP> Methyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 165-173
<tb> 16 <SEP> 3-Cl <SEP> Äthyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Hydrochlorid
<tb> <SEP> 177-179
<tb> <SEP> R1 <SEP> H3
<tb> 17 <SEP> 3-Cl <SEP> -N <SEP> = <SEP> -N <SEP> ( <SEP> ) <SEP> Hydrochlorid
<tb> <SEP> 225-226 <SEP> (Zers.)
<tb> 18 <SEP> 3-Cl <SEP> Methyl <SEP> Benzyl <SEP> Hydrochlorid
<tb> <SEP> 193-194
<tb>
The invention relates to a process for the preparation of new 2-amino-chlorobenzylamines of the formula I.
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in which Hal is a chlorine atom in the 3- or 6-position and R1 and R2, which are identical or different, and straight-chain or branched, saturated or unsaturated lower aliphatic hydrocarbon radicals, hydroxylalkyl, cycloalkyl, aryl, substituted aryl, aralkyl or are substituted aralkyl radicals or R1 and R2 together with the adjacent nitrogen atom represent a five- to seven-membered saturated heterocyclic ring which is optionally substituted by lower alkyl radicals and which can be interrupted by a further nitrogen atom. The invention also relates to the preparation of the physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids.
According to the invention, the new compounds are prepared by reducing 3- or 6-chloro-2-nitrobenzylamines of the formula II
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The reaction can be carried out by customary methods. The catalytic reduction is preferably used, e.g. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as platinum, palladium or Raney nickel, it being useful to work in a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran or dioxane, or it is reduced with hydrazine hydrate / Raney nickel, the solvent being z. B. methanol can be used, or you can reduce with nascent hydrogen, which is formed for example from iron, zinc or tin and a mineral acid. The reduction can, however, also be carried out by any other method known for converting aromatic nitro compounds into aromatic amino compounds.
The compounds of the formula II used as starting materials are known from the literature or can be prepared by processes known from the literature. For example, the 2-nitro-chlorobenzylamines of the formula II are obtained by reacting the corresponding 2-nitro-chlorobenzyl halides with amines of the formula HNR1R2.
The compounds obtained can be converted into their physiologically acceptable acid addition salts using inorganic or organic acids. For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid have proven to be suitable acids. The acid addition salts are water-soluble; in particular, salts with 1, 2 and 3 equivalents of the acid in question are used, depending on the number of basic groups.
The compounds prepared according to the invention have valuable pharmacological properties; in addition to antipyretic and secretolytic activity, they show, in particular, a very good antitussive effect with low toxicity.
example 1
N, N-Dipropyl- (2-amino-6-chlorobenzyl) -amine
About 0.5 g of Raney nickel are added to a solution of 7.6 g of N, N-dipropyl (6-chloro-2-nitrobenzyl) amine in 50 cm3 of methanol. A solution of 3.8 g of 80% hydrazine hydrate in 10 cm3 of methanol is added dropwise to this mixture while stirring. The reaction mixture is then stirred for a short time at about 60 ° C., then the Raney nickel is filtered off with suction through Celite 545 and the filtrate is concentrated in a water-jet vacuum. The oily residue is dissolved in absolute ethanol and saturated with hydrochloric acid gas.
The dihydrochloride obtained melts after recrystallization from absolute ethanol at 185-190 C with decomposition.
The following table shows further compounds which can be obtained by the process according to the invention.
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<tb>
Example <SEP> Hal <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F <SEP> of the <SEP> Dihydro
<tb> No. <SEP> chlorids <SEP> C
<tb> <SEP> 2 <SEP> 6-Cl <SEP> Methyl <SEP> Phenyl <SEP> 210-220 <SEP> (decomp.)
<tb> <SEP> 3 <SEP> 6-Cl <SEP> Butyl <SEP> Butyl <SEP> 174-178 <SEP> (decomp.)
<tb> <SEP> 4 <SEP> 6-Cl <SEP> isobutyl <SEP> isobutyl <SEP> 156-159 <SEP> (decomp.)
<tb> <SEP> 5 <SEP> 6-Cl <SEP> Amyl <SEP> Amyl <SEP> 152-158
<tb> <SEP> 6 <SEP> 6-Cl <SEP> Methyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 200-210 <SEP> (decomp.)
<tb> <SEP> 7 <SEP> 6-Cl <SEP> Ethyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> 176-180 <SEP> (decomp.)
<tb> <SEP> 8 <SEP> 6-Cl <SEP> ÄRl = <SEP> -NC <SEP> 205-208 <SEP> (dec.)
<tb> <SEP> aj <SEP> 205-208 <SEP> (decomp.)
<tb> <SEP> R2
<tb> <SEP> R1 <SEP> 6-1 <SEP> CH2XH2-CH2
<tb> <SEP> 9 <SEP> 6-Cl <SEP> N <<SEP> 1 <SEP> N <<SEP> | <SEP> 193-197 <SEP> (dec.)
<tb> <SEP> R2 <SEP> CH2-CH2-CH2
<tb> 10 <SEP> 3-Cl <SEP> propyl
<SEP> Propyl <SEP> 172--180
<tb> 11 <SEP> 3 <SEP> -Cl <SEP> isopropyl <SEP> isopropyl <SEP> hydrochloride
<tb> <SEP> 181-186 <SEP> (decomp.)
<tb> 12 <SEP> 3-Cl <SEP> butyl <SEP> butyl <SEP> 158-167
<tb> 13 <SEP> 3-Cl <SEP> isobutyl <SEP> isobutyl <SEP> 167-174
<tb> 14 <SEP> 3-Cl <SEP> Amyl <SEP> Amyl <SEP> 144-150
<tb>
EMI2.1
<tb> Example <SEP> Hal <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> F <SEP> of the <SEP> Dihydro
<tb> No. <SEP> chlorids <SEP> C
<tb> 15 <SEP> 3-Cl <SEP> methyl <SEP> cyclohexyl <SEP> 165-173
<tb> 16 <SEP> 3-Cl <SEP> Ethyl <SEP> Cyclohexyl <SEP> Hydrochloride
<tb> <SEP> 177-179
<tb> <SEP> R1 <SEP> H3
<tb> 17 <SEP> 3-Cl <SEP> -N <SEP> = <SEP> -N <SEP> (<SEP>) <SEP> hydrochloride
<tb> <SEP> 225-226 <SEP> (decomp.)
<tb> 18 <SEP> 3-Cl <SEP> methyl <SEP> benzyl <SEP> hydrochloride
<tb> <SEP> 193-194
<tb>