DE1226115B - Process for the preparation of new amino-halogen-benzylamines - Google Patents
Process for the preparation of new amino-halogen-benzylaminesInfo
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Description
DEUTSCHESGERMAN
PATENTAMTPATENT OFFICE
AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL
Int. Cl.:Int. Cl .:
Nummer: Aktenzeichen: Anmeldetag: Auslegetag:Number: File number: Filing date: Display date:
C07cC07c
C07dC07d
1226115 T24890IVb/12q 14. Oktober 1963 6. Oktober 19661226115 T24890IVb / 12q October 14, 1963 October 6, 1966
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-halogen-benzylaminen der allgemeinen Formel IThe invention relates to processes for the preparation of new amino-halo-benzylamines in general Formula I.
in der X Chlor oder Brom und Y die freie Aminogruppe oder X die freie Aminogruppe und Y Chlor oder Brom und R und R', die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylreste, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin- oder Camphidinring bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren. Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weisein which X is chlorine or bromine and Y is the free amino group or X is the free amino group and Y is chlorine or bromine and R and R ', which can be identical or different, straight-chain or branched, saturated or unsaturated lower alkyl radicals, cycloalkyl, aralkyl or aryl radicals or together with the nitrogen atom is an optionally substituted by lower alkyl radicals pyrrolidine, piperidine or camphidine ring, as well as their acid addition salts with physiologically compatible inorganic or organic acids. The new connections are established in a manner known per se
a) durch Reduktion von Halogen-nitro-benzylaminen der allgemeinen Formel IIa) by reduction of halo-nitro-benzylamines of the general formula II
IIII
in der Z Chlor oder Brom und A die Nitrogruppe oder Z die Nitrogruppe und A Chlor oder Brom bedeutet und R und R' die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, vorzugsweise durch katalytische Reduktion, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Platin, Palladium oder Raney-Nickel, zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durch Reduktion mit Hydrazinhydrat—Raney-Nickel, vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie Methanol, durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, der beispielsweise aus Eisen, Zink oder Zinn und einer Mineralsäure gebildet wird, oder durch Reduktion mit Natriumdithionit, in which Z is chlorine or bromine and A is the nitro group or Z is the nitro group and A is chlorine or is bromine and R and R 'have the meanings mentioned at the outset, preferably by catalytic reduction, for example with hydrogen in the presence of a catalyst, such as platinum, palladium or Raney nickel, expediently in a solvent such as methanol, Ethanol, tetrahydrofuran or dioxane, by reduction with hydrazine hydrate - Raney nickel, advantageously in a solvent such as methanol by reduction with nascent Hydrogen, which is formed, for example, from iron, zinc or tin and a mineral acid or by reduction with sodium dithionite,
b) durch Umsetzung von Mono- oder Diacylamino - halogen - benzylhalogeniden der allge-Verf ahren zur Herstellung von neuen Amino-halogen-benzylaminen b) by reacting mono- or diacylamino-halogen-benzyl halides of the general process for the preparation of new amino-halogen-benzylamines
Anmelder:Applicant:
meinen Formel IIImy formula III
in der B Chlor oder Brom und C den Restin which B is chlorine or bromine and C is the remainder
Λ"Λ "
Nac N ac
wobei ac einen beliebigen Acylrest und R" ein Wasserstoffatom oder einen beliebigen Acylrest darstellt, oder B den Restwhere ac is any acyl radical and R ″ is a hydrogen atom or any Represents acyl radical, or B represents the radical
— N<- N <
^ ac^ ac
und C Chlor oder Brom und Hai Chlor oder Brom bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel IVand C denotes chlorine or bromine and Hal denotes chlorine or bromine, with amines of the general type Formula IV
HN ( IVHN ( IV
in der R und R' die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, und anschließende Abspaltung der Acylreste.in which R and R 'have the meaning mentioned at the beginning, and subsequent cleavage the acyl residues.
Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels; als solches kann eine anorganische oder tertiäre organische Base oder auch ein Überschuß des eingesetzten Amins der Formel IV dienen, wobei pro Mol der Reaktionskomponenten ein Überschuß von mindestens 1 Mol eingesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig inThis reaction takes place in the presence of a hydrogen halide binding agent; as such an inorganic or tertiary organic base or an excess of the amine of the formula IV used, with per mole of the reaction components an excess of at least 1 mole is used. The implementation is expediently carried out in
609 669/420609 669/420
Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Äthanol, Aceton, Benzol, Toluol usw., und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Falls ein Überschuß des Amins der Formel IV oder eine tertiäre organische Base als Halogenwasserstoff bindendes Mittel verwendet wird, können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.Presence of an inert organic solvent, for example ethanol, acetone, benzene, Toluene, etc., and at elevated temperatures, preferably at the boiling point of the one used Solvent. If an excess of the amine of the formula IV or a tertiary organic base is binding as hydrogen halide Agent is used, they can also serve as a solvent at the same time.
Die Entacylierung erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen mit, verdünnten Mineralsäuren oder verdünnten anorganischen Basen,The deacylation is preferably carried out by heating with dilute mineral acids or diluted inorganic bases,
c) durch Reduktion von Amino-halogen-benzamiden der allgemeinen Formel Vc) by reducing amino-halogen-benzamides of the general formula V.
in der X, Y, R und R' die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Reduktion mit komplexen Metallhydriden, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid. Diese erfolgt in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äther, bei mäßig erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels; die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt auf die übliche Weise.in which X, Y, R and R 'have the meanings given at the beginning, by reduction with complex metal hydrides, preferably with lithium aluminum hydride. This takes place in one anhydrous inert solvent, preferably ether, at moderately elevated temperatures, expediently at the boiling point of the solvent used; the processing of the The reaction mixture is carried out in the usual way.
Die bei den Verfahren a) bis c) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II, III und V sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise die Halogen-nitro-benzylamine der Formel II durch Halogenierung der bekannten Halogen-nitro-toluole mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung und anschließende Umsetzung der entstandenen Halogen-nitro-benzylhalogenide mit den entsprechenden sekundären Aminen erhalten werden. Die Mono- oder Diacylamino - halogen - benzylhalogenide der Formel III werden am besten aus den Mono- oder Diacylamino-halogen-toluolen durch Umsetzung mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung hergestellt. Die Amino-halogen-benzamide der Formel V können durch Umsetzung der Halogen - nitro - benzoyl - halogenide mit den entsprechenden sekundären Aminen und anschließende Reduktion der Nitrogruppe dargestellt werden. Für die Herstellung dieser Ausgangsstoffe wird ein Schutz im Rahmen der Erfindung nicht beansprucht.The compounds of the formulas II, III and V used as starting materials in processes a) to c) are known from the literature or can be prepared by processes known from the literature. For example, the halo-nitro-benzylamines of formula II by halogenation of the known halo-nitro-toluenes with N-bromo-succinimide or with halogen under UV irradiation and subsequent implementation of the resulting Halo-nitro-benzyl halides with the corresponding secondary amines are obtained. The mono- or diacylamino - halogen - benzyl halides of Formula III are best made from the mono- or diacylamino-halo-toluenes by reaction with N-bromosuccinimide or produced with halogen under UV radiation. The amino-halogen-benzamides of the formula V can be prepared by reacting the halogen - nitro - benzoyl halides with the corresponding secondary amines and subsequent reduction of the nitro group. For protection within the scope of the invention is not claimed for the production of these starting materials.
Die erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure mit der äquimolaren Menge der entsprechenden Base. Als Säuren· haben sich beispielsweise Salzsäure, : Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure usw. als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich; praktische Verwendung finden vor allem die Salze mit zwei Äquivalenten der betreffenden Säure.The compounds obtained can with physiologically compatible inorganic or organic Acids, are converted into their acid addition salts in a known manner, for example by reaction an alcoholic solution of the acid in question with an equimolar amount of the corresponding Base. As acids, for example, hydrochloric acid: hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, etc. have been found to be suitable. The acid addition salts are water soluble; practical The salts with two equivalents of the acid in question are mainly used.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere haben sie neben antipyretischer, sekretolytischer und Monoaminoxydase-Wirkung eine sehr gute hustenstillende Wirkung bei äußerst geringer Toxizität.The compounds prepared according to the invention have valuable pharmacological properties on, in particular they have an antipyretic, secretolytic and monoamine oxidase effect very good cough suppressant effect with extremely low toxicity.
Die nachfolgenden Vergleichsversuche lassen die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erkennen.The following comparative tests reveal the superior effectiveness of those produced according to the invention Recognize connections.
Diisopropyl-(2-amino-4-brom-benzyl)-amin (Beispiel 1), Diamyl - (2 - amino - 4 - brom - benzyl) - amin (Beispiel 2) und N-(4-Amino-2-brom-benzyl)-camphidin (Beispiel 24) wurden hinsichtlich der hustenstillenden Wirkung mit dem unter dem Handelsnamen Tessalon® bekannten p-Butylamino-benzoesäure-(nonaäthylenglykolmonomethyläther)-esterverglichen. Diisopropyl (2-amino-4-bromo-benzyl) -amine (Example 1), diamyl - (2-amino-4-bromo-benzyl) -amine (Example 2) and N- (4-Amino-2-bromo-benzyl) -camphidine (Example 24) were used in terms of antitussive Effect compared with the p-butylamino-benzoic acid (nonaethylene glycol monomethyl ether) ester known under the trade name Tessalon®.
Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt :The following comparative tests were carried out:
1. Weiße Ratten aus eigener Zucht wurden durch eine 2 Minuten andauernde Inhalation eines
7,5%igen Zitronensäuresprays zum Husten gebracht. x\% Stunde danach erhielten sie das zu
prüfende Mittel i. p. zugeführt und wurden 30 Minuten später erneut gereizt. Die prozentuale
Abnahme der Anzahl der Hustenstöße pro Tierkollektion (5 bis ΙΟ/Dosis) wurde als Ausmaß
der antitussiven Wirkung gewertet.
2. Je zehn weiße Mäuse aus eigener Zucht bekamen zur Bestimmung der relativen Toxizität
die zu prüfende Substanzmenge subcutan zugeführt. Sie wurden über die auf die Behandlung
folgenden 24 Stunden beobachtet.1. White rats from our own breed were made to cough by inhaling a 7.5% citric acid spray for 2 minutes. x \% hour afterwards they were given the agent to be tested ip and were stimulated again 30 minutes later. The percentage decrease in the number of coughs per animal collection (5 to ΙΟ / dose) was assessed as the extent of the antitussive effect.
2. Ten white mice bred in-house were given the amount of substance to be tested subcutaneously to determine the relative toxicity. They were observed for the 24 hours following treatment.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:The results are compiled in the following table:
40substance
40
depressioncough
depression
ToxizitätRelative
toxicity
therapeu
tischer IndexRelative
therapeu
table index
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
55The following examples are intended to explain the invention in more detail.
55
Diisopropyl-(2-amino-4-brom-benzyl)-aminDiisopropyl (2-amino-4-bromobenzyl) amine
Eine Lösung von 44 g Diisopropyl-(4-brom-2-nitrobenzyl)-amin in 200 ecm Methanol wird mit etwa 2 g Raney-Nickel versetzt. Zu diesem Gemisch wird unter Rühren langsam eine Lösung von 19 g 80%igem Hydrazinhydrat in 50 ecm Methanol hinzugetropft.A solution of 44 g of diisopropyl- (4-bromo-2-nitrobenzyl) -amine in 200 ecm of methanol is with about 2 g of Raney nickel were added. A solution of 19 g of 80% strength is slowly added to this mixture while stirring Hydrazine hydrate in 50 ecm of methanol was added dropwise.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch kurze Zeit bei etwa 6O0C weitergerührt, dann das Raney-Nickel über Celite 545® abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird zweimal im Feinvakuum destilliert;The reaction mixture for a short time is stirred at about 6O 0 C, then sucked the Raney nickel through Celite 545® and the filtrate was concentrated in a water jet vacuum. The oily residue is distilled twice in a fine vacuum;
Kp.o,o3 = 105 bis 1200C. Die Base wird in absolutem Äthanol gelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das erhaltene Dihydrochlorid schmilzt bei 182 bis 1870C unter Zersetzung.Kp.o, O 3 = 105 to 120 0 C. The base is dissolved in absolute ethanol and the solution saturated with hydrogen chloride. The dihydrochloride obtained melts at 182 to 187 ° C. with decomposition.
5 Beispiel 25 Example 2
Diamyl-(2-amino-4-brom-benzyl)-aminDiamyl (2-amino-4-bromo-benzyl) amine
Eine Lösung von 27 g Diamyl-(4-brom-2-nitrobenzyl)-amin in 200 ecm Methanol wird mit etwa 2 g Raney-Nickel versetzt und zu diesem Gemisch unter Rühren langsam eine Lösung von 10,6 g 800/oigem Hydrazinhydrat in 50 ecm Methanol hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend noch einige Zeit bei etwa 6O0C weitergerührt, dann das Raney-Nickel über Celite 545® abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Feinvakuum destilliert; Kp.0,15 = 150 bis 154°C. Durch Lösen in absolutem Äthanol, Sättigen der Lösung mit Chlorwasserstoff und Zusatz von etwas Äther wird daraus das Dihydrochlorid vom F. 128 bis 1320C erhalten.A solution of 27 g diamyl (4-bromo-2-nitrobenzyl) -amine in 200 cc of methanol is treated with approximately 2 g of Raney nickel are added and to this mixture with stirring was slowly added a solution of 10.6 g of 80 0 / pc alcohol hydrazine hydrate added dropwise in 50 ecm of methanol. The reaction mixture is then further stirred for some time at about 6O 0 C, then sucked the Raney nickel through Celite 545® and the filtrate was concentrated in a water jet vacuum. The oily residue is distilled in a fine vacuum; Bp 0.15 = 150 to 154 ° C. By dissolving in absolute ethanol, saturating the solution with hydrogen chloride and adding a little ether, the dihydrochloride with a melting point of 128 to 132 ° C. is obtained therefrom.
B e i s ρ i e 1 3B e i s ρ i e 1 3
N-(2-Amino-4-brom-benzyl)-3-methylpiperidinN- (2-Amino-4-bromo-benzyl) -3-methylpiperidine
33 g N-(4-Brom-2-nitro-benzyl)-3-methylpiperidin werden in 200 ecm Methanol gelöst, mit etwa 2 g Raney-Nickel und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 13,1 g 80%igem Hydrazinhydrat in 50 ecm Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend noch einige Zeit bei etwa 6O0C weitergerührt, dann das Raney-Nickel über Celite 545® abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Feinvakuum destilliert; Kp.0,02 = 136 bis 142°C. Durch Lösen in absolutem Alkohol und Sättigen der Lösung mit Chlorwasserstoff wird daraus das Dihydrochlorid vom F. 227 bis 228° C (Zersetzung) erhalten.33 g of N- (4-bromo-2-nitro-benzyl) -3-methylpiperidine are dissolved in 200 ecm of methanol, with about 2 g of Raney nickel and, while stirring, dropwise with a solution of 13.1 g of 80% hydrazine hydrate in 50 ecm of methanol are added. The reaction mixture is then further stirred for some time at about 6O 0 C, then sucked the Raney nickel through Celite 545® and the filtrate was concentrated in a water jet vacuum. The oily residue is distilled in a fine vacuum; Bp 0.02 = 136 to 142 ° C. By dissolving in absolute alcohol and saturating the solution with hydrogen chloride, the dihydrochloride is obtained with a melting point of 227 ° to 228 ° C. (decomposition).
Beispiel 4
Cyclohexyl-methyl-(2-amino-4-brom-benzyl)-aminExample 4
Cyclohexyl-methyl- (2-amino-4-bromo-benzyl) -amine
Zu einer Lösung von 24 g Cyclohexyl-methyl-(4-brom-2-nitro-benzyl)-amin in 200 ecm Methanol werden etwa 2 g Raney-Nickel gegeben und diesesTo a solution of 24 g of cyclohexyl-methyl- (4-bromo-2-nitro-benzyl) -amine about 2 g of Raney nickel are added to 200 ecm of methanol and this
45 Gemisch unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 10,6 g 80%igem Hydrazinhydrat in 50 ecm Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird danach noch kurze Zeit bei 6O0C weitergerührt, anschließend das Raney-Nickel über Celite 545® abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der kristallisierende Rückstand wird im Feinvakuum destilliert; Kp.0,is = 140 bis 1440C. Die kristallisierende Base wird aus Äthanol umkristallisiert; F. 78 bis 8I0C.A solution of 10.6 g of 80% hydrazine hydrate in 50 ecm of methanol was added dropwise to the mixture while stirring. The reaction mixture is then a short time further stirred at 6O 0 C, then suction filtered, the Raney nickel through Celite 545® and the filtrate was concentrated in a water jet vacuum. The crystallizing residue is distilled in a fine vacuum; Bp. 0 , is = 140 to 144 ° C. The crystallizing base is recrystallized from ethanol; F. 78 to 8I 0 C.
Beispiel 5
Allyl-cyclohexyl-(2-amino-4-brom-benzyl)-aminExample 5
Allyl-cyclohexyl- (2-amino-4-bromo-benzyl) -amine
Zu 26,5 g Allyl-cyclohexyl-(4-brom-2-nitro-benzyl)-amin und 82 g Zinn(II)-chlorid werden 500 ecm konzentrierte Salzsäure gegeben und das GemischTo 26.5 g of allyl-cyclohexyl- (4-bromo-2-nitro-benzyl) -amine and 82 g of tin (II) chloride are added 500 ecm concentrated hydrochloric acid and the mixture
2 Stunden auf 90 bis 95 0C erhitzt. Danach' wird das Reaktionsgemisch mit 750 ecm Wasser verdünnt, dreimal mit je 300 ecm Äther ausgeschüttelt und anschließend die saure Phase mit 10 n-Natronlauge alkalisiert. Die alkalische Phase wird mit Chloroform erschöpfend extrahiert und die mit Natriumsulfat getrocknete Chloroformphase im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird im Feinvakuum destilliert; Kp.0,01 = 144 bis 150°C. Durch Lösen in Äthanol und Zugabe von konzentrierter Salzsäure wird daraus das Dihydrochlorid vom F. 192 bis 1950C (Zersetzung) erhalten.Heated to 90 to 95 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then diluted with 750 ecm of water, shaken out three times with 300 ecm of ether each time and the acidic phase is then made alkaline with 10N sodium hydroxide solution. The alkaline phase is extracted exhaustively with chloroform and the chloroform phase, dried with sodium sulfate, is concentrated in a water-jet vacuum. The oily residue is distilled in a fine vacuum; Bp 0.01 = 144 to 150 ° C. The dihydrochloride with a melting point of 192 to 195 ° C. (decomposition) is obtained therefrom by dissolving in ethanol and adding concentrated hydrochloric acid.
Beispiel 6
N-(4-Amino-2-brom-benzyl)-piperidinExample 6
N- (4-Amino-2-bromo-benzyl) piperidine
Zu einer Lösung von 25,5 g N-(2-Brom-4^nitrobenzyl)-piperidin in 300 ecm Methanol werden 2 bisTo a solution of 25.5 g of N- (2-bromo-4 ^ nitrobenzyl) piperidine in 300 ecm of methanol are 2 bis
3 g Raney-Nickel gegeben und dieses Gemisch unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 8,6 g 80%igem Hydrazinhydrat in 50 ecm Methanol versetzt. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird das Gemisch noch einige Zeit weitergerührt, dann das Raney-Nickel über Celite 545® abgesaugt und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig Äthanol gelöst und die Lösung mit Salzsäure gesättigt. Das erhaltene Hydrochlorid wird aus Äthanol—Aceton umkristallisiert; F. 205 bis 2060C.3 g of Raney nickel were added and a solution of 8.6 g of 80% strength hydrazine hydrate in 50 ecm of methanol was added dropwise to this mixture while stirring. After the exothermic reaction has ended, the mixture is stirred for some time, then the Raney nickel is filtered off with suction through Celite 545® and the filtrate is concentrated in a water-jet vacuum. The oily residue is dissolved in a little ethanol and the solution is saturated with hydrochloric acid. The hydrochloride obtained is recrystallized from ethanol-acetone; F. 205 to 206 0 C.
Auf die gleiche Weise wurden noch folgende 2- bzw. 4-Amino-halogen-benzylamine hergestellt:The following 2- and 4-amino-halo-benzylamines were also prepared in the same way:
2-Amino-Verbindungen2-amino compounds
R = -CH3
R' = — CH3
Hal = Br
R = — CH2 — CH3
R' = —CH2-CH3 Hal = Br
R = -CH 3
R '= - CH 3
Hal = Br
R = - CH 2 - CH 3
R '= -CH 2 -CH 3
nach VerfahrenManufactured
according to procedure
87th
8th
207 bis 2090C (Zersetzung)
als Dihydrochlorid
196 bis 199° C (Zersetzung)as dihydrochloride
207 to 209 0 C (decomposition)
as dihydrochloride
196 to 199 ° C (decomposition)
aa
a
Fortsetzungcontinuation
R = — CH2 — CH2 — CH3
R' = — CH2 — CH2 — CH3 Hal = Br
R = - CH 2 - CH 2 - CH 3
R '= - CH 2 - CH 2 - CH 3
nach VerfahrenManufactured
according to procedure
R = — CH2 — CH2 — CH2 — CH3
R' = — CH2 — CH2 — CH2 — CH3 Hal = Br
R = - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 3
R '= - CH 2 - CH 2 - CH 2 - CH 3
177 bis 183° Cas dihydrochloride
177 to 183 ° C
/CH3
R = -CH2-CH<
XCH3
/CH3
R' = — CH2 — CH(
XCH3 Hal = Br
/ CH 3
R = -CH 2 -CH <
X CH 3
/ CH 3
R '= - CH 2 - CH (
X CH 3
140 bis 1450Cas dihydrochloride
140 to 145 0 C
R = — CH2 — CH2\
/CH2
R' = -CH2-CH2/Hal = Br
R = - CH 2 - CH 2 \
/ CH 2
R '= -CH 2 -CH 2 /
182 bis 184° C (Zersetzung)as dihydrochloride
182 to 184 ° C (decomposition)
R = -CH2-CH2\
^CH2
R' = — CH — CH2/
I Hal = Br
R = -CH 2 -CH 2 \
^ CH 2
R '= - CH - CH 2 /
I.
212bis214°Cas dihydrochloride
212 to 214 ° C
CH3 I.
CH 3
R = - CH2 — CH2\
)CH — CH3
R' = — CH2 — CH2/Hal = Br
R = - CH 2 - CH 2 \
) CH - CH 3
R '= - CH 2 - CH 2 /
R = — CH2 — CH2\
)CH2
R' = —CH-CH2/Hal = Br
R = - CH 2 - CH 2 \
) CH 2
R '= -CH-CH 2 /
208 bis 2100C (Zersetzung)as dihydrochloride
208 to 210 0 C (decomposition)
198 bis 201° C (Zersetzung)as dihydrochloride
198 to 201 ° C (decomposition)
R = -CH2-CH3
/CH2-CH2x
R' = —CH( )CH2
XCH2 —CH2/Hal = Br
R = -CH 2 -CH 3
/ CH 2 -CH 2x
R '= -CH () CH 2
X CH 2 -CH 2 /
R = — CH2 — CH2\Hal = Br
R = - CH 2 - CH 2 \
193 bis 1980C (Zersetzung)as dihydrochloride
193 to 198 0 C (decomposition)
4-Amino-Verbindungen4-amino compounds
/R/ R
H2NH 2 N
R = - CH2- CH3
R' = -CH2-CH3 Hal = Br
R = - CH 2 - CH 3
R '= -CH 2 -CH 3
nach VerfahrenManufactured
according to procedure
R = -CH2- CH2-CH3
R' = — CH2 — CH2 — CH3 HaI = Br
R = -CH 2 - CH 2 -CH 3
R '= - CH 2 - CH 2 - CH 3
152 bis 1540Cas the hydrochloride
152 to 154 0 C
R = -CH2-CH2VHaI = Br
R = -CH 2 -CH 2 V
154bisl57°Cas the hydrochloride
154-157 ° C
R = -CH2-CH2\
)CH2
R' = — CH — CH2/Hal = Br
R = -CH 2 -CH 2 \
) CH 2
R '= - CH - CH 2 /
179 bis 18O0Cas the hydrochloride
179 to 18O 0 C
R = — CH2 — CH2\
)CH2
R' = — CH — CH2/Hal = Br
R = - CH 2 - CH 2 \
) CH 2
R '= - CH - CH 2 /
174 bis 1760Cas the hydrochloride
174 to 176 0 C
/CH2 — CH2\
R = CH2\ /CH2
XCH2 — CH2/
R' = — CH3 Hal = Br
/ CH 2 - CH 2 \
R = CH2 / CH 2
X CH 2 - CH 2 /
R '= - CH 3
178 bis 1810C (Zersetzung)as the hydrochloride
178 to 181 0 C (decomposition)
Beispiel 24
N-(4-Amino-2-brom-benzyl)-camphidinExample 24
N- (4-Amino-2-bromo-benzyl) -camphidine
Zu einer Lösung von 47 g 2-Brom-4-diacetylaminobenzylbromid in 800 ecm Tetrachlorkohlenstoff werden unter Rühren 99 g 46,7%ige Camphidinlösung in Tetralin in mehreren Portionen zugegeben. Nach Beendigung der exothermen Reaktion wird die Lösung noch 1 Stunde am Rückfluß gekocht und anschließend im Wasserstrahlväkuum eingeengt. Zur Abtrennung von Camphidiniumbromid wird der Rückstand dreimal mit je 250 ecm heißem Wasser extrahiert. Der verbleibende Rückstand wird in 200 ecm Äthanol gelöst und nach Zusatz von 110 ecm konzentrierter Salzsäure 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach der Verseifung wird die Lösung auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, mit konzentriertem Ammoniak die Base gefällt und das Reaktionsgemisch dreimal mit je 200 ecm Petroläther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 60 ecm Äthanol gelöst, mit 40 ecm 7O°/oiger Perchlorsäure versetzt und durch Zusatz von 100 ecm Äther das N-(4-Amino-2-brom-benzyl)-camphidin als Diperchlorat zur Kristallisation gebracht. Die Verbindung wird aus schwach perchlorsaurem Äthanol umkristallisiert; F. 250 bis 260°C (Zersetzung).Become a solution of 47 g of 2-bromo-4-diacetylaminobenzyl bromide in 800 ecm of carbon tetrachloride 99 g of 46.7% strength camphidine solution in tetralin were added in several portions with stirring. After the exothermic reaction has ended, the solution is refluxed for a further hour and then concentrated in a water jet vacuum. For the separation of camphidinium bromide the residue is extracted three times with 250 ecm hot water each time. The remaining residue is dissolved in 200 ecm of ethanol and after adding 110 ecm of concentrated hydrochloric acid for 20 hours refluxed. After saponification, the solution is concentrated to half its volume, the base is precipitated with concentrated ammonia and the reaction mixture three times with 200 ecm each time Petroleum ether extracted. The organic phases are combined and dried with sodium sulfate and narrowed. The oily residue is dissolved in 60 ecm ethanol with 40 ecm 70% perchloric acid added and by adding 100 ecm of ether the N- (4-amino-2-bromobenzyl) -camphidine as diperchlorate brought to crystallization. The compound is recrystallized from weakly perchloric acid ethanol; F. 250 to 260 ° C (decomposition).
Beispiel 25
* Cyclohexyl-methyl-(4-amino-2-chlor-benzyl)-aminExample 25
* Cyclohexyl-methyl- (4-amino-2-chlorobenzyl) -amine
30 g 4-Amino-2-chlor-(N-cyclohexyl-N-methylbenzamid), gelöst in 400 ecm absolutem Tetrahydrofuran, werden innerhalb einer Stunde unter Rühren zu einem siedenden Gemisch von 11,4g Lithiumaluminiumhydrid in 300 ecm absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Anschließend wird das Gemisch noch einige Stunden am Rückfluß gekocht, dann das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester, Wasser und 10%iger Natronlauge zersetzt und der anorganische Niederschlag abgesaugt. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit30 g of 4-amino-2-chloro- (N-cyclohexyl-N-methylbenzamide), dissolved in 400 ecm of absolute tetrahydrofuran, are stirred within an hour to a boiling mixture of 11.4g Lithium aluminum hydride in 300 ecm of absolute tetrahydrofuran was added dropwise. Then the The mixture was refluxed for a few more hours, then the excess lithium aluminum hydride decomposed with ethyl acetate, water and 10% sodium hydroxide solution and sucked off the inorganic precipitate. The organic phase of the filtrate is separated off and the aqueous phase again with
609 669/420609 669/420
Chloroform ausgeschüttelt. Nun werden die organischen Phasen vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 100 ecm Äthanol gelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Zugabe von 80 ecm Äther und 120 ecm Essigester kristallisiert das Cyclohexyl - methyl - (4 - amino - 2 - chlor - benzyl) - amin als Dihydrochlorid. Umkristallisation aus salzsaurem Äthanol—Essigester. F. 188 bis 1940C (Zersetzung). Shaken out chloroform. The organic phases are now combined, dried with sodium sulfate and concentrated. The oily residue is dissolved in 100 ecm of ethanol and the solution is saturated with hydrogen chloride. After adding 80 ecm of ether and 120 ecm of ethyl acetate, the cyclohexylmethyl (4-amino-2-chlorobenzyl) amine crystallizes as the dihydrochloride. Recrystallization from ethanol-ethyl acetate. F. 188 to 194 0 C (decomposition).
Claims (1)
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