Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues und industriell interessantes Verfahren zur Herstellung von Benz azocinderivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin m die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R1 einen niederen Alk oxyrest und R2 einen niederen Alkylrest bedeuten, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.
Es wurden bereits Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den nachstehend erwähnten Methoden synthetisiert und dabei festgestellt, dass diese Verbindungen starke nichtnarkotische, analgetische Wirkungen ausüben.
EMI1.2
<tb> <SEP> , < #/ <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> SH2+ <SEP> HaLogen-CH2cH2¯cOOcH3
<tb> Sture <SEP> (a)
<tb>
EMI1.3
EMI1.4
<tb> Grignard-Reagens
<tb> R2N.ha1ogen
<tb> <SEP> Stufe <SEP> (b)
<tb> <SEP> Ringschlussreaktion
<tb> <SEP> Stufe <SEP> (c)
<tb>
Es wurde aber festgestellt, dass, vom wirtschaftlichen und industriellen Standpunkt aus betrachtet, die vorgenannte Methode schwerwiegende Nachteile mit sich bringt. So hat man festgestellt, dass die vorgenannte Stufe (b) und die soeben genannte Stufe (c) einen Engpass bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I aufweisen.
Bei der Reaktionsstufe (b) muss man ein Grignard-Reagens verwenden, obzwar die Verwendung eines solchen Reagens, vom wirtschaftlichen Standpunkt aus betrachtet, nachteilig ist, weil ein solches Reagens bei seiner Handhabung schwierig ist und darüber hinaus bei dieser Arbeitsweise genau einzuhaltende Reaktionsbedingungen berücksichtigt werden müssen. Überdies ist in jenen Fällen, in denen der Buchstabe m die Zahl 1 in den obigen Formeln darstellt, die Reaktionsstufe (c) nur sehr schwierig durchzuführen, weshalb die Ausbeute an Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen m = 1 ist, ausserordentlich niedrig ist, sofern man die obengenannten Methoden anwenden muss.
Um diese Nachteile der bekannten Methode weitgehend zu beseitigen wurden ausführliche Studien vorgenommen, wobei man nun überraschenderweise festgestellt hat, dass Verbindungen der allgemeinen Formel:
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sich leicht durch Reduktion unter Bildung von Verbindungen der Formel I bei hoher Ausbeute cyclisieren lassen. Aufgrund dieser Erkenntnis wurde somit ein verbessertes Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der Formel I entwickelt. Gemäss der erfindungsgemässen Methode lassen sich Verbindungen der Formel I in hohen Ausbeuten ohne Verwendung eines Grignard-Reagens herstellen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen und verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei man hohe Ausbeuten erzielt und im übrigen in einfacher Weise bei niedrigen Kosten arbeiten kann.
Das gesteckte Ziel kann dadurch erreicht werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.2
in ein entsprechendes Säurehalogenid oder Alkylester überführt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.3
worin A ein Halogenatom oder einen Alkoxyrest darstellt, erhält, worauf man die erhaltene Verbindung reduziert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.4
zu erhalten, worauf man die erhaltene Verbindung mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI2.5
worin X ein Halogenatom darstellt, zu erhalten, worautnian die erhaltene Verbindung mit einer Blausäureverbindung umsetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.6
zu erhalten.
Hierauf schliesst das erfindungsgemässe Verfahren an, indem man die Verbindung der Formel II unter reduzierenden Bedingungen einer Ringschlussreaktion unterwirft, wodurch man die gewünschten Verbindungen der Formel I erhält.
Das obengenannte Verfahren und die Herstellung der hierfür verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel II und ihrer Vorstufen lassen sich durch das folgende Reaktionsschema wiedergeben:
EMI3.1
<SEP> O <SEP> iso- <SEP> O <SEP> Ringauf <SEP> # <SEP> C5H11ONO <SEP> # <SEP> NOH <SEP> spaltung <SEP> #COOH <SEP> Stufe <SEP> (1) <SEP> #COA
<tb> # <SEP> (R1)m-## <SEP> # <SEP> (R1)m-### <SEP> # <SEP> # <SEP> (R1)m-# <SEP> # <SEP> (R1)m-#
<tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> CH2CN <SEP> # <SEP> CH2CN
<tb> <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> # <SEP> Ueberführung <SEP> in <SEP> R2 <SEP> R2
<tb> <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> Säurehalogenid
<tb> <SEP> (III) <SEP> oder <SEP> Alkylester <SEP> (IV)
<tb> Herstellung <SEP> der <SEP> Ausgangsverbindung <SEP> Stufe <SEP> (2) <SEP> # <SEP> Reduktion
<tb> <SEP> #CH2OH
<tb> <SEP> (R1)m-#
<tb> <SEP> # <SEP> CH2CN
<tb> <SEP> (V) <SEP> R2 <SEP>
R2
<tb> <SEP> Stufe <SEP> (3) <SEP> # <SEP> Halogenie <SEP> rungsmittel
<tb> <SEP> Ringschlussbildung <SEP> unter <SEP> Blausäure <SEP> #NH <SEP> Reduktionsbedingungen <SEP> #CH2CN <SEP> verbindung <SEP> #CH2X
<tb> (R1)m-## <SEP> # <SEP> (R1)m-# <SEP> # <SEP> (R1)m-#
<tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> CH2CN <SEP> # <SEP> CH2CN
<tb> <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> Stufe <SEP> (5) <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> Stufe <SEP> (4) <SEP> R2 <SEP> R2
<tb> <SEP> (I) <SEP> (II) <SEP> (VI)
<tb>
In den obigen Formeln ist R1 ein niederer Alkoxyrest, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Ispbutoxy-, tert.-Butoxyrest usw. Dieser Alkoxyrest bzw. die beiden Alkoxyreste R1 haften in einer bzw. in zwei geeigneten Stellungen des Benzolringes.
Der Rest R2 ist ein niederer Al kyfrest und insbesondere ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butylrest usw. Die beiden Reste R2 sind gleiche oder verschiedene Reste. Das ein Halogenatom wiedergebende Symbol X kann ein Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratom sein, wobei man Chlor- und Bromatome vorzieht. Das Symbol A ist ein Halogenatom, wie z.B. ein Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom, wobei die beiden erstgenannten Atome bevorzugt werden, oder aber ein Alkoxyrest und insbesondere ein niederer Alkoxyrest, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxyrest usw.
Das Verfahren und seine allfällige Anwendung ausgehend von Verbindungen der Formel III werden nachstehend ausführlich anhand der verschiedenen Arbeitsstufen erläutert.
Gemäss der Stufe (1) der vorliegenden Methode werden Verbindungen der Formel III in die entsprechenden Säurehalogenide bzw. Alkylester übergeführt. Die erstgenannte Reaktion erfolgt dadurch, dass man Verbindungen der Formel III mit einem Halogenierungsmittel umsetzt, wodurch Verbindungen der Formel IV erhalten werden, bei denen A ein Halogenatom darstellt. Als für diese Reaktionsstufe verwendbare Halogenierungsmittel kann man die an sich üblichen Mittel verwenden, wie z.B. Thionylchlorid, Phosphorhalogenide, wie z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid usw., und dergleichen. Die zu verwendende Menge an Halogenierungsmittel schwankt je nach Art der Mittel und liegt im allgemeinen zwischen ungefähr 1 Mol bis ungefähr 100 Mol und vorzugsweise zwischen ungefähr 2 Mol bis ungefähr 20 Mol pro Mol der Verbindungen der Formel III.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie z.B. Diäthyläther, Chloroform, Benzol usw., ausgeführt werden. Die Reaktion kann durch Zugabe einer organischen Base, wie z.B. eines tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin usw., beschleunigt werden. Die Reaktionstemperatur für die Reaktion schwankt je nach dem Halogenierungsmittel und liegt im allgemeinen im Bereiche von ca. 30"C bis ungefähr 150C Man kann aber auch höhere oder niedrigere Temperaturen nach Wunsch anwenden.
Andererseits wird die Veresterungsreaktion so durchgeführt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Carbinol umsetzt. Das bei dieser Umsetzung verwendbare Carbinol kann ein beliebiges Carbinol sein, wie z.B.
Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobu tanol, tertiäres Butanol usw. Ein l trberschuss an einem solchen Carbinol übernimmt im allgemeinen überdies die Rolle eines Lösungsmittels, doch kann man auch andere Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther, Chloroform, Benzol usw., gewünschtenfalls hinzufügen. Die für die Veresterungsreaktion im allgemeinen üblichen Temperaturen liegen im Bereiche von ungefähr 600C bis ungefähr 1200C. Dies hängt weitgehend von der Art der Verbindung der allgemeinen Formel III und vom verwendeten Carbinol ab. Man kann aber auch höhere oder niedrigere Temperaturen je nach Wunsch anwenden. Die Veresterung kann man durch Zugabe eines sauren Katalysators, wie z.B. einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw., beschleunigen.
Bei der obengenannten Arbeitsweise erhält man Verbindungen der Formel IV, worin A einen Alkoxyrest darstellt. Überdies ist es auch möglich, die Verbindungen der Formel IV, worin A ein Halogenatom darstellt, aus Verbindungen der Formel III, in welcher A ein Halogenatom bedeutet, zu erhalten, wenn man die so erhaltenen Verbindungen hierauf der genannten Veresterungsreaktion unterwirft, wobei man Verbindungen der Formel IV erhält, bei denen A einen Alkoxyrest darstellt.
Die bei der Stufe (1) erzeugten Verbindungen der Formel IV werden dann nach vorheriger Isolierung oder ohne vorherige Isolierung aus dem Reaktionssystem der anschliessenden Stufe (2) unterworfen. Die Isolierung der Verbindungen der Formel IV lässt sich in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Destillieren des Systems unter Verdampfung des Lösungsmittels, durchführen.
Bei der Stufe (2) des vorliegenden Verfahrens werden die bei der vorangehenden Stufe (1) erzeugten Verbindungen der Formel IV reduziert, wodurch man Verbindungen der Formel V erhält. Die Reduktion kann in irgendeiner Weise, welche die Gruppe -COA zur -CH2OH-Gruppe selektiv zu reduzieren vermag, durchgeführt werden. So kann man die Reduktion beispielsweise durch Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z.B. einem metallischen Hydrid, wie z.B. Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, durchführen. Die für die Reduktion anzuwendenden Bedingungen, wie z.B. Temperaturen, Zeitdauer, Mengen der metallischen Hydride usw., lassen sich in geeigneter Weise auswählen. Im allgemeinen wird die Reduktion in Gegenwart eines geeigneten, wasserfreien, inerten Lösungsmittels, wie z.B.
Dioxan, Diäthyläther, Äthylenglycoldi äthyläther usw., bei Temperaturen im Bereiche von ungefähr 0 C bis ungefähr 1250C durchgeführt.
In der oben erwähnten Weise werden die Verbindungen der Formel V erzeugt, welche anschliessend der Reaktionsstufe (3) bei vorheriger Isolierung oder ohne Isolierung vom Reaktionssystem unterworfen werden. Die Isolierung der Verbindungen der Formel V kann beispielsweise dadurch bewirkt werden, dass man das Reaktionsgemisch filtriert und hierauf destilliert, um das Lösungsmittel zu entfernen.
Gemäss der Stufe (3) des vorliegenden Verfahrens werden die bei der vorangehenden Stufe (2) erhaltenen Verbindungen der Formel V mit einem Halogenierungsmittel zur Umsetzung gebracht. Die Reaktion bei dieser Stufe kann in praktisch ähnlicher Weise durchgeführt werden wie die Reaktion der Verbindungen der Formel III in der Stufe (1), welche weiter oben beschrieben worden ist.
Als Halogenierungsmittel kann man Halogenwasserstoffe, wie z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff usw., neben den in der Stufe (1) erwähnten Mitteln verwenden.
Arbeitet man in dieser Weise, so werden die Verbindungen der Formel VI erzeugt, die man der anschliessenden Stufe (4) mit oder ohne vorherige Isolierung unterziehen kann. Die Isolierung der Verbindungen kann beispielsweise durch Extrahieren mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform, und durch Destillieren der organischen Schicht zwecks Verdampfen des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Bei der Arbeitsstufe (4) der vorliegenden Methode werden die bei der vorangehenden Stufe (3) erzeugten Verbindungen der Formel VI mit einer Blausäureverbindung umgesetzt, wobei man die Verbindungen der Formel II erhält. Die bei dieser Reaktion zu verwendenden Blausäureverbindungen sind beispielsweise Alkalimetallsalze der Blausäure, z.B. Natriumcyanid, Kaliumcyanid usw. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z.B.
Aceton, bei einer Temperatur im Bereiche von ca. 20"C bis ca. 1200C durchgeführt. Die Reaktion kann durch Zugabe einer katalytischen Menge von Natriumjodid zum System beschleunigt werden
Auf diese Weise erhält man die Ausgangsprodukte der Formel II, welche man dem Verfahren (Stufe 5) mit oder ohne Isolierung unterwerfen kann. Die Isolierung der Verbindungen der Formel II kann beispielsweise durch Destillieren erfolgen, wobei das Lösungsmittel verdampft wird.
Bei dem vorliegenden Verfahren werden die in der vorangehenden Stufe (4) erzeugten Verbindungen unter Reduktionsbedingungen einer Ringschlussreaktion unterworfen. Insbesondere können die Verbindungen der Formel II dadurch reduziert werden, dass man ein Alkalimetall, z.B. Natrium, Kalium, Lithium usw., und einen Alkohol, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol; Isopropanol, Butanol, Isobutanol, tert.-Butanol usw., verwendet. Man kann aber auch die Verbindungen der Formel II einer katalytischen Reduktion unterziehen, wodurch die Verbindungen der Formel II reduziert und gleichzeitig einer Ringschlussreaktion unterzogen werden.
Die unter Verwendung eines Alkalimetalls und Alkohol durchzuführende Reduktion erfolgt in der Praxis so, dass man ein Alkalimetall einer Verbindung der Formel II, welches in einem Alkohol gelöst ist, unter Rückflusstemperatur zusetzt.
Die bei der katalytischen Reduktion verwendbaren Katalysatoren sind beliebige Katalysatoren, wie z.B. Palladium, Platinoxyd, Raneynickel, Kupferchromoxyd usw. Die Art und die Menge an Katalysator, sowie die anderen Bedingungen, wie z.B. Reaktionsdruck, Temperatur usw., hängen von der Art der zu verwendenden Ausgangsmaterialien ab. Im allgemeinen wird man die Reaktion bei erhöhter Temperatur und bei einem erhöhten Druck, beispielsweise bei einem Druck von ungefähr 50 bis 200 kg/cm2 und bei ungefähr 50 bis ungefähr 200"C durchführen. Das bei der Umsetzung verwendbare Lösungsmittel kann ein inertes Lösungsmittel, wie z.B.
Methanol, Äthanol, Wasser usw., sowie eine Mischung solcher Lösungsmittel sein. Die Zugabe von Ammoniak führt in gewissen Fällen zu besonders zufriedenstellenden Resultaten.
Die auf diese Weise erhältlichen Verbindungen der Formel I können in freier Form oder aber in Form von geeigneten Säureadditionssalzen gewonnen werden, indem man beispielsweise das Reaktionsprodukt filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und dann destilliert, um das Lösungsmittel zu beseitigen.
Die Säureadditionssalze lassen sich leicht, beispielsweise durch Neutralisieren oder durch doppelte Umsetzung, herstellen.
Die bei der Bildung solcher Säureadditionssalze verwendbaren Säuren sind die üblichen anorganischen Säuren, wie z.B. Salzsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Rhodanwasserstoffsäure, Perchlorsäure usw., ferner die üblichen organischen Säuren, wie z.B. organische Carbonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Hydroxyfumarsäure, Apfelsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Zimtsäure, Diaminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Capronsäure, Palmitinsäure, Tanninsäure usw., ferner organische Sulfonsäuren, wie z.B. Methansulfonsäure, 2-Hydroxy äthansulfonsäure, Äthan-1,2-disulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Laurylsulfonsäure usw., sowie organische Phosphorsäuren, wie z.B.
Cytidylsäure, Guanylsäure, Inosinsäure usw.
Die auf diese Weise erhältlichen Verbindungen der Formel I sind nichtnarkotische Analgetika und eignen sich ebenfalls als Zwischenprodukte für die Synthese von anderen nichtnarkotischen Analgetika. So besitzen beispielsweise die durch Alkylieren gemäss (1) erhältlichen, in 3-Stellung substituierten 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzazocinderivate eine starke, nichtnarkotische, analgetische Wirkung.
Die für die gesamte Synthese verwendbaren Ausgangsverbindungen (III) können aus einem l-Tetralonderivat und zwar über 2-Oximino- 1 -tetralonderivate gewonnen werden.
Bei der Umsetzung für die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III können kleine Mengen an Nebenprodukten der allgemeinen Formel:
EMI5.1
erzeugt werden. Solche Nebenprodukte müssen aber nicht abgetrennt werden, weil auch solche Nebenprodukte zu den Endprodukten der Formel I zusammen mit den Verbindungen der Formel III bei den obengenannten Arbeitsstufen (1), (2), (3), (4) und (5) führen können.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, wobei die Teile jeweils Gewichtsteile bedeuten, sofern nichts anderes ausgesagt wird.
Herstellung der Ausgangsprodukte Stufe I
Zu 5 Vol.-Teilen Thionylchlorid, welches mit Eis gekühlt worden ist, gibt man 1 Teil 2-(2-Cyano-l,1-dimethyläthyl)-4- -methoxybenzoesäure hinzu. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, wobei die Reaktion eintritt. Nach erfolgter Umsetzung wird das Produkt destilliert.
Der Rückstand wird hierauf mit 3 Vol.-Teilen trockenem Benzol versetzt und anschliessend destilliert. Diese Zugabe von Benzol und das anschliessende Destillieren wird 5mal wiederholt. Durch diese Reihe von Arbeitsgängen wird das überschüssige Thionylchlorid vollständig entfernt, wobei man 1,0 Teil 2-(2-Cyano- 1,1 -dimethyläthyl)-4-methoxybenzoyl- chlorid als gelbes Öl erhält. Dieses Produkt kann als solches als Ausgangsmaterial für die anschliessende Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Elementaranalyse für Ct4H1lNO3:
Berechnet: C 68,00 H 6,93 N 5,66
Gefunden: C 68,12 H 7,05 N 5,83 Stufe I
Zu 3 Teilen 2-(2-Cyano4 1 -dimethyläthyl)-4-methoxy- benzoesäure gibt man 15 Vol.-Teile Thionylchlorid unter Eiskühlung hinzu. Die Temperatur wird allmählich auf Rückflusstemperatur erhöht und das Reaktionsgemisch während 2 Stunden auf diese Weise behandelt. Der Überschuss an Thionylchlorid wird durch Destillieren entfernt und der Rückstand in trockenem Benzol gelöst Die Lösung wird tropfenweise einer Mischung von 50 Vol.-Teilen trockenem Methanol und 5 Teilen Kaliumcarbonat unter Kühlen und unter Rühren hinzugegeben. Das überschüssige Methanol und das überschüssige Benzol werden ab destilliert, worauf man Wasser zusetzt.
Dann wird das Reaktionsgemisch mittels Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.
Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Äthers durch Destillation erhält man 3,0 Teile 2-(2-Cyano-1,1-dimethyl- äther)-4-methoxybenzoesäure-methylester in Form eines blassgelblichen Öls. Durch Reinigung durch Vakuumdestillation gelangt man zu 1,6 Teilen der gewünschten Verbindung, welche bei 183 bis 190"C/6,5 mm Hg siedet.
Elementaranalyse für Cl4H,TNO:
Berechnet: C 68,00 H 6,93 N 5,66
Gefunden: C 68,12 H 7,01 N 5,83 Stufe 2
0,65 Teil Natriumborhydrid werden in trockenem Dioxan suspendiert, worauf man die Suspension unter Kühlen bei 0 bis 2"C mit Eis mit einer trockenen Dioxanlösung von 1,0 Teil 2-(2-Cyanotl,l-dimethyläthyl)-4-methoxybenzoylchlorid, hergestellt gemäss Beispiel 1, unter Rühren versetzt. Es wird dann während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man das Reaktionsgemisch über Nacht stehenlässt. Dann wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde unter Rühren auf 65 bis 700C erhitzt. Nach dem Kühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit 25 Vol.-Teilen Äther. Hierauf gibt man unter Kühlen auf -8 bis -6"C mit Hilfe eines Kühlmittels Wasser hinzu, wodurch das Natriumborhydrid versetzt wird.
Das erhaltene Material wird mit 50 Vol.-Teilen versetzt und die Ätherschicht beiseite gestellt, während die wässrige Schicht 3mal mit jeweils 30 Vol.-Teilen Äther extrahiert wird.
Die abgetrennte Ätherschicht und die Ätherextrakte werden miteinander vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Entfernen des Äthers erhält man 0,85 Teil 2-(2-Cyano -l,l-dimethyläthyl)-4-methoxybenzylalkohol in Form eines blassgelblichen öles. Durch Kolonnenchromatographie in einer mit Siliciumdioxydgel beschickten Kolonne mittels Chloroform als Eluiermittel erhält man eine aktive Fraktion, welche eingeengt und getrocknet wird, wobei man 0,75 Teil der gewünschten Verbindung erhält. Dieses Produkt stellt eine farblose kristalline Substanz dar, welche bei 78 bis 81 0C schmilzt.
Maximale Infrarotabsorptionsspektren:
3450 cm-1 dank der OH-Gruppe,
2250 cm-l dank der CN-Gruppe.
Elementaranalyse für C1,37NO2:
Berechnet: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Gefunden: C 71,30 H 7,79 N 6,44 Stufe 2
In 10 Vol.-Teilen trockenem Äther löst man 0,4 Teil 2-(2 -Cyano -1,1 -dimethyläthyl) -4-methoxybenzoesäuremethylester, erhalten gemäss Beispiel 2, worauf man die Lösung in eine Suspension von 0,04 Teil Lithiumaluminiumhydrid in 20 Vol. Teilen trockenem Äther unter Rühren und Kühlen eintropfen lässt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 1 i Stunden unter Rückfluss erhitzt und hierauf gekühlt, worauf man wässrigen Äther und anschliessend Wasser hinzugibt, wodurch das Lithiumaluminiumhydrid versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird hierauf filtriert und der Filterkuchen mit Äther gewaschen.
Das Filtrat wird mit den Ätherwaschwassern vereinigt und das Gemisch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet u. eingeengt, wobei man 0,3 Teil 2-(2-Cyano-1,1 -dime- thyläthyl)-4-methoxybenzylalkohol in Form eines gelben öls erhält. Das ö1 wird in einer mit Siliciumdioxydgel beschickten Kolonne chromatographiert, worauf man die gewünschte Fraktion isoliert. Auf diese Weise erhält man 0,04 Teil farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 80 bis 81 C. Die Kristalle sind mit der Verbindung gemäss Beispiel 3 identisch, wie dies durch das Infrarotabsorptionsspektrum und die magnetische Kernresonanz bestätigt wird.
Elementaranalyse für ClssHlTNO2:
Berechnet: C 71,21 H 7,81 N 6,39
Gefunden: C 71,50 H 7,88 N 6,27 Stufe 3
Zu 0,440 Teil 2-(2-Cyano-l,l-dimethyläthyl)-4-methoxybenzylalkohol, erhalten gemäss Beispiel 3 oder 4, gibt man 0,5 Vol.-Teil Chloroform und 0,370 Teil Dimethylanilin hinzu. Während man die Lösung mit Eiswasser kühlt, versetzt man die Lösung tropfenweise innerhalb vorn 2 Stunden mit einer Lösung von 0,360 Teil Thionylchlorid in 0,5 Vol.-Teil Chloroform. Das Reaktionsgemisch wird hierauf während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man in 10 Vol.-Teile kalte n-Salzsäure giesst. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 10 Vol.-Teilen Chloroform extrahiert und der Extrakt 3mal mit jeweils 10 Vol.-Teilen kalter nSalzsäure extrahiert und hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet.
Durch Abdestillieren des Chloroforms erhält man 0,420 Teil 2-(2-Cyano-l,1-dimethyläthy -4-methoxybenzylchlorid in Form von gelben Kristallen.
Elementaranalyse für Cl,5H,6CINO:
Berechnet: C 65,68 H 6,79 N 5,89
Gefunden: C 65,42 H 6,55 N 5,68 Stufe 4
Zu 0,420 Teil 2-(2-Cyano-1,1 -dimethyläthyl)-4-methoxy- benzylchlorid, hergestellt nach den Angaben von Beispiel 5, gibt man 0,200 Teil pulvriges Kaliumcyanid, 0,030 Teil pulvriges Kaliumjodid und 15 Vol.-Teile trockenes Aceton hinzu, worauf man das Gemisch unter Rühren während 20 Stunden unter Rückfluss hält. Nach dem Kühlen filtriert man die anorganischen Materialien ab, worauf der Filterkuchen mit Aceton gewaschen wird. Hierauf wird das Aceton durch Abdestillieren entfernt. Der Rückstand wird in 10 Vol.-Teilen Benzol gelöst und die Lösung mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Benzol wird durch Destillation entfernt und der Rückstand in einer mit Sili- ciumdioxydgel beschickten Kolonne chromatographiert. Die Kolonne wird mit Chloroform eluiert und das Eluat eingeengt, wobei man eine kristalline Substanz erhält. Diese Substanz wird aus einer Mischung von Benzol und Petroläther umkristallisiert, wobei man 0,320 Teil farblose Kristalle erhält, welche aus 2-(2-Cyano-l,l-dimethyläthyl)-4-methoxyphe- nylacetonitril vom Smp. 95 bis 96"C bestehen.
Elementaranalyse für C14H,6N2O:
Berechnet: C 73,66 H 7,06 N 12,2i
Gefunden: C 73,62 H 7,19 N 12,08
Beispiel 1 (Stufe 5)
In 70 Vol.-Teilen Methanol löst man 1,0 Teil 2-(2-Cyano -1,1 -dimethyläthyl)-4-methoxyphenylacetonitril, erhalten nach den Angaben von Stufe 4, worauf man die Lösung in einen Autoklaven fliessen lässt, welcher mit 0,5 Teil Raneynickel und 30 Vol.-Teilen flüssigem Ammoniak beschickt wird.
Dann wird der Autoklav bei 1000 mit Wasserstoff so lange behandelt, bis der Innendruck auf 118 kg/cm2 angestiegen ist.
Die Temperatur wird innerhalb von 30 Minuten auf 1000C erhöht und dann während 11% Stunden aufrechterhalten, worauf man das Reaktionsgemisch dem Autoklaven entnimmt.
Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat destilliert. Der gelbe, ölige Rückstand wird unter Verwendung einer mit Aluminiumoxyd beschickten Kolonne chromatographiert und mit Benzol eluiert. Durch Entfernen des Benzols durch Destillation erhält man 0,6 Teil 6,6-Dime thyl-8-methoxy-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-3-benzazocin in Form eines blassgelblichen Öls. Dieses Öl wird in Äthanol gelöst, worauf man mit Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, worauf man das Chlorhydrat in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 2460C erhält.
Dieses Produkt ist identisch mit einer autentischen Probe, wie dies durch das Infrarotabsorptionsspektrum, durch ma gnetische Kernresonanz und durch Dünnschichtchromatographie feststellbar ist.
Elementaranalyse für C14H2,NO - HCI:
Berechnet: C 65,73 H 8,67 N 5,47
Gefunden: C 65,56 H 8,44 N 5,42
Beispiel 2 (Stufe 5)
In 200 Vol.-Teilen Äthanol löst man 3 Teile 2-(2-Cyano - 1,1 -dimethyläthyl) -4-methoxyphenylacetonitril, hergestellt nach den Angaben von Stufe 4, worauf man die Lösung in einen Autoklaven fliessen lässt, welcher mit 1,5 Teilen Raneynickel und 90 Vol.-Teilen flüssigem Ammoniak beschickt wird. Hierauf wird bei Zimmertemperatur Wasserstoffgas in den Autoklaven so lange eingeführt, bis der Innendruck auf 120 kg/cm2 angestiegen ist. Die Temperatur steigt innerhalb von 30 Minuten auf 100"C und wird während 1 2 Stunden aufrechterhalten, worauf man das Reaktionsgemisch dem Autoklaven entnimmt und destilliert. Hierauf wird der Rückstand mit Äther versetzt und das ausgeschiedene Nickel abfiltriert.
Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert und die Salzsäureschicht mit Natriumhydroxyd alkalisch gestellt und hierauf mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird gründlich mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Äthers durch Destillation erhält man 1,2 Teile 6,6-Dimethyl-8-methoxy- 1,2,3 ,4,5,6-hexahydro-3 -benzazocin in Form eines gelblichen Öls.
Dieses Produkt ist mit dem Produkt gemäss Beispiel 1 identisch, wie dies durch das Infrarotabsorptionsspektrum und durch die magnetische Kernresonanz feststellbar ist.
The present invention relates to a new and industrially interesting process for the preparation of benzazocine derivatives of the general formula:
EMI1.1
wherein m is the number 1 or 2, R1 is a lower alkoxy radical and R2 is a lower alkyl radical, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
Compounds of the general formula I have already been synthesized by the methods mentioned below and it has been found that these compounds have strong non-narcotic, analgesic effects.
EMI1.2
<tb> <SEP>, <# / <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> SH2 + <SEP> HaLogen-CH2cH2¯cOOcH3
<tb> Stubborn <SEP> (a)
<tb>
EMI1.3
EMI1.4
<tb> Grignard reagent
<tb> R2N.ha1ogen
<tb> <SEP> level <SEP> (b)
<tb> <SEP> ring closure reaction
<tb> <SEP> level <SEP> (c)
<tb>
However, it has been found that, from an economic and industrial point of view, the aforementioned method has serious drawbacks. It has been found that the aforementioned stage (b) and the just mentioned stage (c) have a bottleneck in the preparation of compounds of the formula I.
A Grignard reagent must be used in the reaction step (b), although the use of such a reagent is disadvantageous from an economical point of view because such a reagent is difficult to handle and, moreover, careful reaction conditions are taken into account in this operation have to. Moreover, in those cases in which the letter m represents the number 1 in the above formulas, reaction step (c) can only be carried out with great difficulty, which is why the yield of compounds of the general formula I in which m = 1 is extremely low if you have to use the above methods.
In order to largely eliminate these disadvantages of the known method, detailed studies were carried out, and it has now surprisingly been found that compounds of the general formula:
EMI2.1
can easily be cyclized by reduction to form compounds of the formula I in high yield. Based on this knowledge, an improved process for the preparation of the compounds of the formula I was developed. According to the method according to the invention, compounds of the formula I can be prepared in high yields without using a Grignard reagent.
The aim of the present invention is therefore to provide a new and improved process for the preparation of compounds of the formula I, which process achieves high yields and, moreover, can operate in a simple manner at low costs.
The goal set can be achieved by using a compound of the general formula:
EMI2.2
converted into a corresponding acid halide or alkyl ester, using a compound of the general formula:
EMI2.3
wherein A represents a halogen atom or an alkoxy radical, is obtained, whereupon the compound obtained is reduced to give a compound of the general formula:
EMI2.4
to obtain, whereupon the compound obtained is reacted with a halogenating agent to give a compound of the general formula:
EMI2.5
wherein X represents a halogen atom, to obtain whatautnian the compound obtained reacts with a hydrogen cyanide compound to give a compound of the general formula
EMI2.6
to obtain.
This is followed by the process according to the invention by subjecting the compound of the formula II to a ring closure reaction under reducing conditions, whereby the desired compounds of the formula I are obtained.
The above-mentioned process and the preparation of the starting compounds of the formula II used for this purpose and their precursors can be represented by the following reaction scheme:
EMI3.1
<SEP> O <SEP> iso- <SEP> O <SEP> ring on <SEP> # <SEP> C5H11ONO <SEP> # <SEP> NOH <SEP> split <SEP> #COOH <SEP> level <SEP> ( 1) <SEP> #COA
<tb> # <SEP> (R1) m - ## <SEP> # <SEP> (R1) m - ### <SEP> # <SEP> # <SEP> (R1) m- # <SEP> # <SEP> (R1) m- #
<tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> # <SEP> CH2CN <SEP> # <SEP> CH2CN
<tb> <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> # <SEP> Transfer <SEP> to <SEP> R2 <SEP> R2
<tb> <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> acid halide
<tb> <SEP> (III) <SEP> or <SEP> alkyl ester <SEP> (IV)
<tb> Establishing <SEP> the <SEP> output connection <SEP> stage <SEP> (2) <SEP> # <SEP> reduction
<tb> <SEP> # CH2OH
<tb> <SEP> (R1) m- #
<tb> <SEP> # <SEP> CH2CN
<tb> <SEP> (V) <SEP> R2 <SEP>
R2
<tb> <SEP> level <SEP> (3) <SEP> # <SEP> halogenation <SEP> medium
<tb> <SEP> Ring closure <SEP> under <SEP> hydrocyanic acid <SEP> #NH <SEP> reduction conditions <SEP> # CH2CN <SEP> connection <SEP> # CH2X
<tb> (R1) m - ## <SEP> # <SEP> (R1) m- # <SEP> # <SEP> (R1) m- #
<tb> <SEP> # <SEP> # <SEP> CH2CN <SEP> # <SEP> CH2CN
<tb> <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> level <SEP> (5) <SEP> R2 <SEP> R2 <SEP> level <SEP> (4) <SEP> R2 <SEP> R2
<tb> <SEP> (I) <SEP> (II) <SEP> (VI)
<tb>
In the above formulas, R1 is a lower alkoxy radical, especially with 1 to 4 carbon atoms, e.g. a methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy radical, etc. This alkoxy radical or the two alkoxy radicals R1 adhere in one or two suitable positions of the benzene ring.
The radical R2 is a lower alkyl radical and in particular one with 1 to 4 carbon atoms, e.g. a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl radical, etc. The two radicals R2 are identical or different radicals. The symbol X representing a halogen atom can be a chlorine, bromine, iodine and fluorine atom, chlorine and bromine atoms being preferred. The symbol A is a halogen atom, e.g. a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom, the first two atoms mentioned being preferred, or an alkoxy radical and in particular a lower alkoxy radical, preferably with 1 to 4 carbon atoms, e.g. a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy radical, etc.
The process and its possible application based on compounds of the formula III are explained in detail below with reference to the various working stages.
According to step (1) of the present method, compounds of the formula III are converted into the corresponding acid halides or alkyl esters. The first-mentioned reaction takes place by reacting compounds of the formula III with a halogenating agent, whereby compounds of the formula IV are obtained in which A represents a halogen atom. As halogenating agents which can be used for this reaction step, there can be used the conventional ones, e.g. Thionyl chloride, phosphorus halides, e.g. Phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, phosphorus oxychloride, etc., and the like. The amount of halogenating agent to be used varies depending on the type of agent and is generally between about 1 mol to about 100 mol and preferably between about 2 mol to about 20 mol per mole of the compounds of the formula III.
The reaction can be carried out in the presence of a suitable inert solvent, e.g. Diethyl ether, chloroform, benzene, etc. can be carried out. The reaction can be carried out by adding an organic base, e.g. a tertiary amine, e.g. Triethylamine, dimethylaniline, pyridine, etc., can be accelerated. The reaction temperature for the reaction varies depending on the halogenating agent and is generally in the range of about 30 ° C. to about 150 ° C. However, higher or lower temperatures can be used as desired.
On the other hand, the esterification reaction is carried out in such a way that compounds of the general formula III are reacted with a carbinol. The carbinol which can be used in this reaction can be any carbinol such as e.g.
Methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tertiary butanol, etc. An excess of such a carbinol also generally takes on the role of a solvent, but other solvents, such as e.g. Add diethyl ether, chloroform, benzene, etc., if desired. The temperatures generally customary for the esterification reaction are in the range from about 60 ° C. to about 1200 ° C. This largely depends on the type of compound of general formula III and on the carbinol used. But you can also use higher or lower temperatures as desired. The esterification can be carried out by adding an acidic catalyst, e.g. of a mineral acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
The abovementioned procedure gives compounds of the formula IV in which A is an alkoxy radical. In addition, it is also possible to obtain the compounds of the formula IV in which A is a halogen atom from compounds of the formula III in which A is a halogen atom if the compounds thus obtained are then subjected to the esterification reaction mentioned, compounds of the Formula IV is obtained in which A represents an alkoxy radical.
The compounds of the formula IV produced in step (1) are then subjected to the subsequent step (2) after prior isolation or without prior isolation from the reaction system. The compounds of the formula IV can be isolated in a manner known per se, for example by distilling the system with evaporation of the solvent.
In step (2) of the present process, the compounds of the formula IV produced in the preceding step (1) are reduced, whereby compounds of the formula V are obtained. The reduction can be carried out in any way which is able to selectively reduce the group -COA to the -CH2OH group. For example, the reduction can be carried out by using a reducing agent, e.g. a metallic hydride, e.g. Sodium borohydride, lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride, lithium borohydride. The conditions to be used for the reduction, such as Temperatures, periods of time, amounts of metallic hydrides, etc. can be appropriately selected. In general, the reduction is carried out in the presence of a suitable, anhydrous, inert solvent, e.g.
Dioxane, diethyl ether, Äthylenglycoldi äthyläther, etc., carried out at temperatures in the range of about 0 C to about 1250C.
In the manner mentioned above, the compounds of the formula V are produced, which are then subjected to reaction step (3) with prior isolation or without isolation from the reaction system. The compounds of the formula V can be isolated, for example, by filtering the reaction mixture and then distilling it in order to remove the solvent.
According to step (3) of the present process, the compounds of the formula V obtained in the preceding step (2) are reacted with a halogenating agent. The reaction at this stage can be carried out in a manner practically similar to the reaction of the compounds of the formula III in the stage (1), which has been described above.
As the halogenating agent, one can use hydrogen halides, e.g. Use hydrogen chloride, hydrogen bromide, etc., in addition to the agents mentioned in step (1).
If one works in this way, the compounds of the formula VI are produced, which can be subjected to the subsequent step (4) with or without prior isolation. The isolation of the compounds can be carried out, for example, by extraction with a suitable organic solvent, e.g. Chloroform, and distilling the organic layer to evaporate the solvent.
In step (4) of the present method, the compounds of the formula VI produced in the preceding step (3) are reacted with a hydrogen cyanide compound, the compounds of the formula II being obtained. The hydrocyanic acid compounds to be used in this reaction are, for example, alkali metal salts of hydrocyanic acid, e.g. Sodium cyanide, potassium cyanide, etc. The reaction is generally carried out in the presence of an inert solvent such as e.g.
Acetone, carried out at a temperature in the range from about 20 "C to about 1200C. The reaction can be accelerated by adding a catalytic amount of sodium iodide to the system
In this way, the starting products of the formula II are obtained, which can be subjected to the process (stage 5) with or without isolation. The compounds of the formula II can be isolated, for example, by distillation, the solvent being evaporated.
In the present process, the compounds produced in the previous step (4) are subjected to a ring closure reaction under reducing conditions. In particular, the compounds of formula II can be reduced by using an alkali metal, e.g. Sodium, potassium, lithium, etc., and an alcohol such as e.g. Methanol, ethanol, propanol; Isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, etc., is used. However, the compounds of the formula II can also be subjected to a catalytic reduction, as a result of which the compounds of the formula II are reduced and at the same time subjected to a ring closure reaction.
The reduction to be carried out using an alkali metal and alcohol is carried out in practice by adding an alkali metal to a compound of the formula II, which is dissolved in an alcohol, at the reflux temperature.
The catalysts usable in the catalytic reduction are any catalysts such as e.g. Palladium, platinum oxide, Raney nickel, copper chromium oxide, etc. The type and amount of catalyst, as well as the other conditions, such as e.g. Reaction pressure, temperature, etc. depend on the kinds of raw materials to be used. In general, the reaction will be carried out at an elevated temperature and at an elevated pressure, for example at a pressure of about 50 to 200 kg / cm 2 and at about 50 to about 200 ° C. The solvent which can be used in the reaction can be an inert solvent such as e.g.
Methanol, ethanol, water, etc., as well as a mixture of such solvents. The addition of ammonia leads in certain cases to particularly satisfactory results.
The compounds of the formula I obtainable in this way can be obtained in free form or else in the form of suitable acid addition salts, for example by filtering the reaction product to remove the catalyst and then distilling it to remove the solvent.
The acid addition salts can be easily prepared, for example by neutralization or by double conversion.
The acids which can be used in the formation of such acid addition salts are the usual inorganic acids, e.g. Hydrochloric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrofluoric acid, perchloric acid, etc., as well as the usual organic acids, e.g. organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, hydroxyfumaric acid, malic acid, oxalic acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, cinnamic acid, diaminosalicylic acid, 2-phenoxybenzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, etc., as well as organic sulfonic acid, caproic acid, etc., as well as organic sulfonic acid, caproic acid, etc. e.g. Methanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, ethane-1,2-disulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, laurylsulfonic acid, etc., as well as organic phosphoric acids, such as e.g.
Cytidylic acid, guanylic acid, inosinic acid, etc.
The compounds of the formula I obtainable in this way are non-narcotic analgesics and are also suitable as intermediates for the synthesis of other non-narcotic analgesics. For example, the 3-substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine derivatives obtainable by alkylation according to (1) have a strong, non-narcotic, analgesic effect.
The starting compounds (III) which can be used for the entire synthesis can be obtained from a l-tetralone derivative, specifically via 2-oximino-1-tetralone derivatives.
In the reaction for the preparation of the starting compounds of the formula III, small amounts of by-products of the general formula:
EMI5.1
be generated. Such by-products do not have to be separated off because such by-products can also lead to the end products of the formula I together with the compounds of the formula III in the above-mentioned work steps (1), (2), (3), (4) and (5) .
The invention is illustrated by the following examples, the parts each being parts by weight, unless otherwise stated.
Production of the starting products stage I.
1 part of 2- (2-cyano-1,1-dimethylethyl) -4- methoxybenzoic acid is added to 5 parts by volume of thionyl chloride, which has been cooled with ice. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then refluxed for 1 hour, during which the reaction occurs. After the reaction has taken place, the product is distilled.
The residue is then mixed with 3 parts by volume of dry benzene and then distilled. This addition of benzene and the subsequent distillation are repeated 5 times. Through this series of operations, the excess thionyl chloride is completely removed, 1.0 part of 2- (2-cyano-1,1-dimethylethyl) -4-methoxybenzoyl chloride being obtained as a yellow oil. This product can be used as such as starting material for the subsequent reaction without further purification.
Elemental analysis for Ct4H1lNO3:
Calculated: C 68.00 H 6.93 N 5.66
Found: C 68.12 H 7.05 N 5.83 Grade I.
15 parts by volume of thionyl chloride are added to 3 parts of 2- (2-cyano4 1 -dimethylethyl) -4-methoxybenzoic acid while cooling with ice. The temperature is gradually raised to the reflux temperature and the reaction mixture is treated in this way for 2 hours. The excess thionyl chloride is removed by distillation and the residue is dissolved in dry benzene. The solution is added dropwise to a mixture of 50 parts by volume of dry methanol and 5 parts of potassium carbonate with cooling and stirring. The excess methanol and the excess benzene are distilled off, whereupon water is added.
Then the reaction mixture is made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether.
The extract is washed with water and dried over magnesium sulfate. After removal of the ether by distillation, 3.0 parts of methyl 2- (2-cyano-1,1-dimethyl ether) -4-methoxybenzoate are obtained in the form of a pale yellowish oil. Purification by vacuum distillation gives 1.6 parts of the desired compound, which boils at 183 to 190 "C / 6.5 mm Hg.
Elemental analysis for Cl4H, TNO:
Calculated: C 68.00 H 6.93 N 5.66
Found: C 68.12 H 7.01 N 5.83 Step 2
0.65 part of sodium borohydride are suspended in dry dioxane, whereupon the suspension is mixed with a dry dioxane solution of 1.0 part of 2- (2-cyanotl, l-dimethylethyl) -4-methoxybenzoyl chloride, while cooling at 0 to 2 "C with ice, prepared according to Example 1. It is then stirred for 1 hour at room temperature, after which the reaction mixture is left to stand overnight, then the reaction mixture is heated for 1 hour with stirring to 65 ° to 70 ° C. After cooling, the reaction mixture is added 25 parts by volume of ether. Water is then added while cooling to -8 to -6 "C with the aid of a coolant, whereby the sodium borohydride is added.
The material obtained is mixed with 50 parts by volume and the ether layer is set aside, while the aqueous layer is extracted 3 times with 30 parts by volume of ether each time.
The separated ether layer and the ether extracts are combined and dried over magnesium sulphate.
By removing the ether, 0.85 part of 2- (2-cyano-l, l-dimethylethyl) -4-methoxybenzyl alcohol is obtained in the form of a pale yellowish oil. Column chromatography in a column charged with silica gel using chloroform as the eluent gives an active fraction which is concentrated and dried to give 0.75 part of the desired compound. This product is a colorless crystalline substance which melts at 78 to 81 ° C.
Maximum infrared absorption spectra:
3450 cm-1 thanks to the OH group,
2250 cm-l thanks to the CN group.
Elemental analysis for C1,37NO2:
Calculated: C 71.21 H 7.81 N 6.39
Found: C 71.30 H 7.79 N 6.44 Grade 2
0.4 part of 2- (2-cyano -1,1 -dimethylethyl) -4-methoxybenzoic acid methyl ester, obtained according to Example 2, is dissolved in 10 parts by volume of dry ether, whereupon the solution is dissolved in a suspension of 0.04 part of lithium aluminum hydride drops in 20 parts by volume of dry ether with stirring and cooling. The reaction mixture is then refluxed for 11 hours and then cooled, after which aqueous ether and then water are added, as a result of which the lithium aluminum hydride is added. The reaction mixture is then filtered and the filter cake is washed with ether.
The filtrate is combined with the ether washing water and the mixture is washed twice with water, dried and. concentrated, giving 0.3 part of 2- (2-cyano-1,1-dimethylethyl) -4-methoxybenzyl alcohol in the form of a yellow oil. The oil is chromatographed in a column charged with silica gel, whereupon the desired fraction is isolated. In this way, 0.04 part of colorless crystals with a melting point of 80 to 81 ° C. are obtained. The crystals are identical to the compound according to Example 3, as is confirmed by the infrared absorption spectrum and the nuclear magnetic resonance.
Elemental analysis for ClssHlTNO2:
Calculated: C 71.21 H 7.81 N 6.39
Found: C 71.50 H 7.88 N 6.27 Grade 3
0.5 part by volume of chloroform and 0.370 part of dimethylaniline are added to 0.440 part of 2- (2-cyano-l, l-dimethylethyl) -4-methoxybenzyl alcohol, obtained according to Example 3 or 4. While the solution is being cooled with ice water, the solution is added dropwise within 2 hours with a solution of 0.360 part of thionyl chloride in 0.5 part by volume of chloroform. The reaction mixture is then stirred for 2 hours at room temperature, whereupon it is poured into 10 parts by volume of cold n-hydrochloric acid. The reaction mixture is then extracted with 10 parts by volume of chloroform and the extract is extracted 3 times with 10 parts by volume of cold hydrochloric acid each time and then dried over magnesium sulfate.
By distilling off the chloroform, 0.420 part of 2- (2-cyano-1,1-dimethylethy-4-methoxybenzyl chloride) is obtained in the form of yellow crystals.
Elemental analysis for Cl, 5H, 6CINO:
Calculated: C 65.68 H 6.79 N 5.89
Found: C 65.42 H 6.55 N 5.68 Grade 4
To 0.420 part of 2- (2-cyano-1,1-dimethylethyl) -4-methoxybenzyl chloride, prepared as described in Example 5, are added 0.200 part of powdered potassium cyanide, 0.030 part of powdered potassium iodide and 15 parts by volume of dry acetone added, whereupon the mixture is refluxed with stirring for 20 hours. After cooling, the inorganic materials are filtered off and the filter cake is washed with acetone. The acetone is then removed by distillation. The residue is dissolved in 10 parts by volume of benzene and the solution is washed with water and dried over magnesium sulfate.
The benzene is removed by distillation and the residue is chromatographed in a column charged with silicon dioxide gel. The column is eluted with chloroform and the eluate is concentrated to give a crystalline substance. This substance is recrystallized from a mixture of benzene and petroleum ether, 0.320 part of colorless crystals being obtained, which consist of 2- (2-cyano-1,1-dimethylethyl) -4-methoxyphenyl acetonitrile with a melting point of 95 to 96 ° C .
Elemental analysis for C14H, 6N2O:
Calculated: C 73.66 H 7.06 N 12.2i
Found: C 73.62 H 7.19 N 12.08
Example 1 (level 5)
1.0 part of 2- (2-cyano -1,1 -dimethylethyl) -4-methoxyphenylacetonitrile is dissolved in 70 parts by volume of methanol, obtained according to the information in step 4, whereupon the solution is allowed to flow into an autoclave, which is charged with 0.5 part of Raney nickel and 30 parts by volume of liquid ammonia.
The autoclave is then treated with hydrogen at 1000 until the internal pressure has risen to 118 kg / cm2.
The temperature is increased to 100 ° C. within 30 minutes and then maintained for 11% hours, after which the reaction mixture is removed from the autoclave.
The catalyst is removed by filtration and the filtrate is distilled. The yellow, oily residue is chromatographed using a column charged with aluminum oxide and eluted with benzene. Removal of the benzene by distillation gives 0.6 part of 6,6-dimethyl-8-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine in the form of a pale yellowish oil. This oil is dissolved in ethanol, whereupon hydrochloric acid is added. The mixture is then concentrated to dryness and the residue is recrystallized from a mixture of methanol and ethyl acetate, whereupon the hydrochloride is obtained in the form of colorless crystals with a melting point of 2460C.
This product is identical to an authentic sample, as can be determined by the infrared absorption spectrum, by magnetic nuclear resonance and by thin layer chromatography.
Elemental analysis for C14H2, NO - HCI:
Calculated: C 65.73 H 8.67 N 5.47
Found: C 65.56 H 8.44 N 5.42
Example 2 (level 5)
3 parts of 2- (2-cyano-1,1-dimethylethyl) -4-methoxyphenylacetonitrile, prepared according to the instructions in step 4, are dissolved in 200 parts by volume of ethanol, whereupon the solution is allowed to flow into an autoclave, which is filled with 1 , 5 parts of Raney nickel and 90 parts by volume of liquid ammonia is charged. Hydrogen gas is then introduced into the autoclave at room temperature until the internal pressure has risen to 120 kg / cm2. The temperature rises to 100 ° C. within 30 minutes and is maintained for 12 hours, after which the reaction mixture is removed from the autoclave and distilled. Ether is then added to the residue and the precipitated nickel is filtered off.
The filtrate is extracted with dilute hydrochloric acid and the hydrochloric acid layer is made alkaline with sodium hydroxide and then extracted with ether. The ether layer is washed thoroughly with a saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Removal of the ether by distillation gives 1.2 parts of 6,6-dimethyl-8-methoxy-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocine in the form of a yellowish oil.
This product is identical to the product according to Example 1, as can be determined by the infrared absorption spectrum and by the nuclear magnetic resonance.