Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4Phenyl- bzw. 4(2'-Thienyl)-6,7-methylendioxy-2(1H)- -chinazolinonen bzw. -2(1H)-chinazolinthionen der Formel 1,
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worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder Cvcloalkylalkyl mit insgesamt 4-7 Kohlenstoffatomen steht, wobei das Cycloalkyl 3-6 Kohlenstoffatome aufweist und das Alkyl geradkettig ist und 1-3 Kohlenstoffatome enthält, und entweder Rt einen Phenylrest der Formel II
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bedeutet, worin Z und Z1 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Trifluormethyl stehen,
jedoch höchstens einer der Substituenten Z und Z, Trifluormethyl oder Nitro bedeutet, oder worin Z und Zt an benach barten Kohlenstoffatomen liegen und zusammen für Methylendioxy stehen, oder R1 einen Thienylrest der Formel III
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bedeutet, worin Z2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht.
Von den Verbindungen der oben genannten Formel I sind diejenigen der Formel In
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neu, in welcher Rt obige Bedeutung hat und R' sowie X' die gleiche Bedeutung besitzen wie R sowie X, mit der Aus- nahme, dass X' Schwefel bedeutet, falls R' für Alkyl mit 1-5 Kohlenstoffatomen steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-4,5-methylendioxy-benzophenone bzw. 2-Ami no-4,5-methylendioxy-1-(2'-thenoyl)-benzole der Formel IV,
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worin R und RX obige Bedeutung haben, mit Isocyansäure oder Isothiocyansäure der Formel V,
H-N=C=X Y worin X obige Bedeutung besitzt, cyclisiert.
Bei dem erfmdungsgemässen Verfahren arbeitet man zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C, vorzugsweise 100 und 140"C. Da die Verbindungen der Formel V bekanntermassen instabil sind, werden sie am besten in situ hergestellt. Zu diesem Zweck kann man das Verfahren in einem sauren Medium unter Verwendung eines Salzes der Formel VI,
M-N=C=X VI worin M für Alkali, Erdalkali oder Ammonium steht und X obige Bedeutung besitzt, durchführen. Die Verbindung der Formel VI ist vorzugsweise ein Alkalisalz, wie Natriumoder Kaliumsalz, oder insbesondere das Ammoniumsalz.
Als Säure zur in situ Bildung der gewünschten Isocyansäure aus der Verbindung der Formel VI verwendet man vorzugsweise eine niedere Carbonsäure, zweckmässigerweise Essigsäure, die sich gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion verwenden lässt.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I sind pharmakologisch wirksam und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie wirken insbesondere entzündungshemmend, so dass sie sich als entzündungshemmende Mittel einsetzen lassen.
Die täglich zu verabreichende Menge liegt beispielsweise zwischen etwa 60 und 2000 mg für Verbindungen der Formel I, worin X für Sauerstoff steht, zwischen etwa 90 und 2000 mg für Verbindungen der Formel I, worin X für Schwefel steht.
Die oben angegebenen Dosen werden vorzugsweise verabreicht in mehreren Teilmengen zwischen etwa 15 und 1000 mg, sowie etwa 25 und 1000 mg, und zwar zwei- bis viermal täglich oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I wirken ferner analgetisch, so dass sie sich als Analgetika sowie Antipyretika einsetzen lassen. Die hierbei täglich zu verabreichenden Mengen entsprechen denjenigen für die entzündungshemmende Wir- kung.
Die Verbindungen der Formel I können oral oder par- enteral verabreicht werden und lassen sich zur Herstellung geeigneter Arzneiformen mit üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen verarbeiten. Eine geeignete Kapsel besteht beispielsweise aus 50 Gew.-Teilen einer Verbindung der Formel I, z.B. 1 -Isopropyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinon und 200 Gew.-Teilen eines inerten, festen Verdünnungsmittels, beispielsweise Kaolin.
Von den Verbindungen der Formel I werden wegen ihrer pharmakologischen Wirkung diejenigen der Formel I bevor zugt, worin R für Isopropyl steht, beispielsweise l-Isopropyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinon, 1-Isopropyl-4-(p-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinon und 1-Isopropyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinthion.
Beispiel 1 1-Isopropyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinthion
Eine Lösung von 5,6 g 2-Isopropylamino-4,5-methylen- -dioxybenzophenon in 50 ml Essigsäure wird mit 1,5 g Ammoniumthiocyanat versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt und dann zur Trockne eingeengt. Eine Probe des Rückstandes wird dünnschichtchromatographisch untersucht (Absorptionsmittel: Siliciumoxid, 20% Athylace- tat/Chloroform). Die Substanz mit einem Rf-Wert von 0,5 wird in an sich bekannter Weise abgetrennt, wobei man zur Titelverbindung vom Smp. 202-204 C gelangt.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 und unter Verwendung geeigneter Aus- gangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel I: a) 1-Isopropyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinon, Smp. 202-205 C, b) 1-Isopropyl-4-(m-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinon, Smp. 169-170 C, c) 1-Isopropyl-4-(m-methoxyphenyl)-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinon, Smp. 189-191 C, d) 1-Isopropyl-4-(p-methylphenyl)-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinon,
Smp. 188-190 C, e) 1-Isopropyl-4-(o-nitrophenyl)-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinon, Smp. 148-150 C, f) 1-Isopropyl-4-(5'-chlor-2-thienyl)-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinon, Smp. 192-201 C, g) 1-Isopropyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinon, Smp.
234-235 C, h) 1-Isopropyl-4-(m-nitrophenyl)-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinon, Smp. 230-232 C, i) 1-Isopropyl-4-(o-methylphenyl)-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinon, Smp. 155-157 C, j) 1-Isopropyl-4-(p-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinon, Smp. 238-240 C, k) 1-Isopropyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinon, Smp.
239-242 C, l) 1-Methyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy-2(1H)-chinazolinon, Smp.¯257-260 C, m) 1-Cyclopropylmethyl-4-phenyl-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinon, n) 1-Isopropyl-4-(m-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinthion, Smp. 210-214 C, o) 1-Isopropyl-4-(p-isopropylphenyl)-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinthion, Smp. 167-170 C, p) 1-Isopropyl-4-(p-fluorphenyl)-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinthion, Smp. 220-223 C, q) 1-Isopropyl-4-(m-nitrophenyl)-6,7-methylendioxy -2(1H)-chinazolinthion, Smp. 199-202 C.
The invention relates to a process for the preparation of 4-phenyl- or 4 (2'-thienyl) -6,7-methylenedioxy-2 (1H) - -quinazolinones or -2 (1H) -quinazolinethiones of the formula 1,
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wherein X is oxygen or sulfur, R is alkyl with 1-5 carbon atoms, cycloalkyl with 3-6 carbon atoms or cycloalkylalkyl with a total of 4-7 carbon atoms, the cycloalkyl having 3-6 carbon atoms and the alkyl being straight-chain and 1-3 carbon atoms contains, and either Rt is a phenyl radical of the formula II
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means in which Z and Z1 are identical or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, alkyl or alkoxy with 1-3 carbon atoms each, nitro or trifluoromethyl,
but at most one of the substituents Z and Z is trifluoromethyl or nitro, or in which Z and Zt are on adjacent carbon atoms and together represent methylenedioxy, or R1 is a thienyl radical of the formula III
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denotes in which Z2 represents hydrogen, fluorine, chlorine or alkyl having 1-3 carbon atoms.
Of the compounds of the above formula I are those of the formula In
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new, in which Rt has the above meaning and R 'and X' have the same meaning as R and X, with the exception that X 'denotes sulfur if R' stands for alkyl with 1-5 carbon atoms.
The inventive method for the preparation of compounds of the formula I is characterized in that 2-amino-4,5-methylenedioxy-benzophenones or 2-amino-4,5-methylenedioxy-1- (2'-thenoyl) benzenes of formula IV,
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wherein R and RX have the above meaning, with isocyanic acid or isothiocyanic acid of the formula V,
H-N = C = X Y where X has the above meaning, cyclized.
The process according to the invention is expediently carried out at temperatures between 50 and 150 ° C., preferably 100 and 140 ° C. Since the compounds of the formula V are known to be unstable, they are best prepared in situ. For this purpose, the process can be carried out in an acidic Medium using a salt of the formula VI,
M-N = C = X VI where M stands for alkali, alkaline earth or ammonium and X has the above meaning. The compound of the formula VI is preferably an alkali salt, such as sodium or potassium salt, or in particular the ammonium salt.
The acid used for the in situ formation of the desired isocyanic acid from the compound of the formula VI is preferably a lower carboxylic acid, conveniently acetic acid, which can also be used as a solvent for the reaction.
The compounds of the formula I can be isolated and purified in a manner known per se.
The compounds of the formula IV used as starting materials are known or can be prepared in a manner known per se.
The compounds of formula I are pharmacologically active and can therefore be used as medicaments.
In particular, they have anti-inflammatory effects, so that they can be used as anti-inflammatory agents.
The amount to be administered daily is, for example, between about 60 and 2000 mg for compounds of the formula I in which X stands for oxygen, between about 90 and 2000 mg for compounds of the formula I in which X stands for sulfur.
The doses given above are preferably administered in several partial amounts between about 15 and 1000 mg, and about 25 and 1000 mg, two to four times a day or in sustained release form.
The compounds of the formula I also have an analgesic effect, so that they can be used as analgesics and antipyretics. The amounts to be administered here daily correspond to those for the anti-inflammatory effect.
The compounds of the formula I can be administered orally or parenterally and can be processed with customary auxiliaries and additives to produce suitable pharmaceutical forms. A suitable capsule consists, for example, of 50 parts by weight of a compound of formula I, e.g. 1-Isopropyl-4-phenyl-6,7-methylenedioxy-2 (1H) -quinazolinone and 200 parts by weight of an inert, solid diluent, for example kaolin.
Of the compounds of the formula I, those of the formula I are given because of their pharmacological action, in which R is isopropyl, for example l-isopropyl-4-phenyl-6,7-methylenedioxy-2 (1H) -quinazolinone, 1-isopropyl 4- (p-fluorophenyl) -6,7-methylenedioxy-2 (1H) -quinazolinone and 1-isopropyl-4-phenyl-6,7-methylenedioxy-2 (1H) -quinazolinethione.
Example 1 1-Isopropyl-4-phenyl-6,7-methylenedioxy-2 (1H) -quinazolinethione
A solution of 5.6 g of 2-isopropylamino-4,5-methylene-dioxybenzophenone in 50 ml of acetic acid is mixed with 1.5 g of ammonium thiocyanate. The mixture is refluxed for 3 hours and then concentrated to dryness. A sample of the residue is examined by thin layer chromatography (absorbent: silicon oxide, 20% ethyl acetate / chloroform). The substance with an Rf value of 0.5 is separated off in a manner known per se, giving the title compound with a melting point of 202-204 ° C.
Example 2
Analogously to Example 1 and using suitable starting materials in appropriate amounts, the following compounds of the formula I are obtained: a) 1-isopropyl-4-phenyl-6,7-methylenedioxy-2 (1H) -quinazolinone, melting point 202-205 C, b) 1-isopropyl-4- (m-fluorophenyl) -6,7-methylenedioxy -2 (1H) -quinazolinone, m.p. 169-170 C, c) 1-isopropyl-4- (m-methoxyphenyl) - 6,7-methylenedioxy -2 (1H) -quinazolinone, m.p. 189-191 C, d) 1-isopropyl-4- (p-methylphenyl) -6,7-methylenedioxy -2 (1H) -quinazolinone,
M.p. 188-190 C, e) 1-isopropyl-4- (o-nitrophenyl) -6,7-methylenedioxy -2 (1H) -quinazolinone, M.p. 148-150 C, f) 1-isopropyl-4- ( 5'-chloro-2-thienyl) -6,7-methylenedioxy -2 (1H) -quinazolinone, m.p. 192-201 C, g) 1-isopropyl-4- (3,4-methylenedioxyphenyl) -6,7- methylenedioxy-2 (1H) -quinazolinone, m.p.
234-235 C, h) 1-isopropyl-4- (m-nitrophenyl) -6,7-methylenedioxy -2 (1H) -quinazolinone, m.p. 230-232 C, i) 1-isopropyl-4- (o- methylphenyl) -6,7-methylenedioxy -2 (1H) -quinazolinone, m.p. 155-157 C, j) 1-isopropyl-4- (p-fluorophenyl) -6,7-methylenedioxy -2 (1H) -quinazolinone, M.p. 238-240 C, k) 1-isopropyl-4- (3,4-dichlorophenyl) -6,7-methylenedioxy -2 (1H) -quinazolinone, m.p.
239-242 C, l) 1-methyl-4-phenyl-6,7-methylenedioxy-2 (1H) -quinazolinone, m.p. ¯257-260 C, m) 1-cyclopropylmethyl-4-phenyl-6,7- methylenedioxy -2 (1H) -quinazolinone, n) 1-isopropyl-4- (m-fluorophenyl) -6,7-methylenedioxy -2 (1H) -quinazolinethione, m.p. 210-214 C, o) 1-isopropyl-4 - (p-Isopropylphenyl) -6,7-methylenedioxy -2 (1H) -quinazolinethione, m.p. 167-170 C, p) 1-isopropyl-4- (p-fluorophenyl) -6,7-methylenedioxy -2 (1H ) -quinazolinethione, m.p. 220-223 C, q) 1-isopropyl-4- (m-nitrophenyl) -6,7-methylenedioxy -2 (1H) -quinazolinethione, m.p. 199-202 C.