La présente invention a pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale:
EMI1.1
dans laquelle R5 représente le groupe N(R8) CSNHCOOR7;
R7 représente un radical hydrocarboné aliphatique droit ou ramifié saturé ou non saturé ne comprenant pas plus de 4 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoyloxy comprenant au plus 4 atomes de carbone;
R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle;
R6 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; un radical alcoyle comprenant au plus 4 atomes de carbone;
un groupe alcanoylamino comportant de 1 à 4 atomes de carbone dont la portion alcanoyle est droite ou ramifiée, non substituée ou substituée par un radical cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical alcoyloxycarbonylamino droit ou ramifié comportant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical alcanoyle droit ou ramifié comportant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe benzoyle ou un groupe CH3SO2N(CH3);
Y représente un groupe -N < R8) CSNHCOOR7, les symboles
R7 et R8 ayant les définitions mentionnées plus haut;
un radical nitro ou un groupe -NR9R10 dans lequel soit R9 et R10 représentent chacun un atome d'hydrogène, soit R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle tandis que Rl représente un groupe alcanoyle droit ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, non substitué ou substitué par un groupe cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone;
un groupe alcoyloxycarbonyle le droit ou ramifié comportant de 2 à 4 atomes de carbone, un groupe COTA'XI dans lequel Al représente un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou non saturé comportant au plus 4 atomes de carbone, non substitué ou substitué par au moins un groupe méthyle et Z' représente un groupe carboxy ou un groupe de formule générale
EMI1.2
dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant au plus 4 atomes de carbone, un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle comporte 1 ou 2 atomes de carbone;
;
R13 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant au plus 4 atomes de carbone, ou R12 et R13 avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chainons dont le cycle peut comporter un ou deux hétéroatomes supplémentaires choisis parmis l'oxygène, L'azote ou le soufre, non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyle comportant au plus 6 atomes de carbone ainsi que. lorsque
Y représente le radical amino leurs sels d'addition avec les acides.
L'invention a pour objet en particulier la fabrication des produits de formule (VI) dans laquelle: a) R6 représente un radical alcoyle comportant de 2 à 4 atomes
de carbone, alcanoylamino comportant de I à 4 atomes de
carbone, alcanoyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone,
benzoyle ou N-méthylméthanesulfonylamino, alcoyloxy
carbonyl-amino comportant de 2 à 4 atomes de carbone;
Y représente un groupe NR9Rt0 dans lequel R9 représente
un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et
Rl représente un atome d'hydrogène. un radical alcanoyle
comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical
alcoyloxycarbonylamino dont le groupe alcoyle comprend
de 2 à 4 atomes de carbone;
R7 et R8 étant définis comme ci-dessus.
b) R6 représente un radical alcoyle comportant de 2 à 4 atomes
de carbone, alcanoylamino comportant de 1 à 4 atomes de
carbone en position 3, 4 ou 5 du noyau benzénique,
alcoyloxycarbonylamino comportant de 2 à 4 atomes de
carbone en position 3, 4 ou 5 du noyau benzénique,
alcanoyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone, benzoyle,
ou N-méthylméthanesulfonylamino et
Y représente un groupe nitro;
R7 et R8 étant définis comme ci-dessus.
c) R6 représente un groupe alcoyle comportant de 1 à 4 atomes
de carbone, un radical alcanoylamino comportant de 1 à
4 atomes de carbone, un radical alcoyloxycarbonylamino
dont le radical alcoyle comporte de 2 à 4 atomes de
carbone, alcanoyle comportant de 2 à 4 atomes de carbone,
benzoyle, N-méthylméthanesulfonylamino;
Y représente un groupe NR9 CO Al Z' dans lequel R9 repré
sente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et A
et Z' sont définis comme dans la revendication,
R7 et R8 étant définis comme ci-dessus.
Le procédé, objet de la présente invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un isothiocyanate de formule générale
SCNCOOR7 (VII) sur une
EMI1.3
<tb> amine <SEP> de <SEP> formule <SEP> générale <SEP> NHR8
<tb> <SEP> R6NHR8
<tb> <SEP> R6ÇÇy <SEP> (VIII)
<tb> <SEP> Y
<tb> dans un solvant organique inerte à une température comprise entre O C et 150 C, R6, R7, R8, Y étant définis comme précédemment.
Les produits de formule (VI1 dont l'intérêt primordial est l'activité anthelmintique et antivirus, se sont également montrés actifs comme pesticides agricoles, en particulier ils présentent une action fongicide contre les champignons pathogènes des plantes et également contre certaines espèces pathogènes des animaux en particulier Trichophyton mentagrophytes.
Les produits de formule (VI) sont en particulier utilisables pour combattre Alternaria solani, Botrytis cinerea, Cercopora beticola.
Cladosporium fulvum, Collectotrichum lagenarium, Corynespora -melongenae, Elsinoe fawcetti, Erysiphe graminis, Fusarium sambucinum, Glomerella cingulata, Helminthosporium species (par exemple H. signoideum et H. avenae), Mycosphaerella species (par exemple M. pomi et M. pinodes). Pellicularia sasaki, Penicillium species, Phaeoisariopsis vitis, Piricularia oryzae, Podosphaerea
leurcotricha, Pseudoperonospora humuli. Sclerotinia species (par exemple S. cinerea et S. sclerotiorum), Sphaerotheca species
(par exemple S. fuliginea et S. humuli) et Venturia inaequalis.
Se sont montrés spécialement intéressants comme anthelmintiques et comme fongicides les méthoxycarbonyl-l (diméthylaminoacétamido-2 phényle3 thiourée
(chlorhydrate) méthoxycarbonyl-l (triméthylammoniumacétamido-2 phényle3
thiourée (iodure) éthoxycarbonyl-l (diméthylaminoacétamido-2 phényle3 thiourée
(chlorhydrate) éthoxycarbonyl-l (amino-2 fluoro-4 phényle3 thiourée méthoxycarbonyl-l (amino-2 n-butyl-4 phényle3 thiourée méthoxycarbonyl-l (nitro-2 phényle3 thiourée
méthoxycarbonyl-l (acétamido-2 n-butyl-4 phénylt3 thiourée méthoxycarbonyl-l (éthoxycarbonylamino-2 n-butyl-4 phényle3
thiourée
méthoxycarbonyl-l (nitro-2 fluoro-4 phénylt3 thiourée
éthoxycarbonyl- 1 (nitro-2 phényle5 thiourée
éthoxycarbonyl- 1 [(N-benzyl N-méthylaminoacétamido)-2
phényl]-3 thiourée
(chlorhydrate) iodure d'éthoxycarbonyl-l (triméthylammonium acétamido-2 phényl > 3 thiourée
éthoxycarbonyl-1 (di-n-butylaminoacétamido-2 phényle3 thiourée
(chlorhydrate)
éthoxycarbonyl-l [(N-méthyl N-n-butyl aminoacétamidop2
phényll3 thiourée (chlorhydrate) éthoxycarbonyl-l (pipéridinoacétamido-2 phénylt3 thiourée
(chlorhydrate) méthoxycarbonyl- 1 (diméthylaminopropionamido-2 phénylt3
thiourée (chlorhydrate) éthoxycarbonyl- 1 (diéthylaminoacétamido-2 phénylt3 thiourée
(chlorhydrate) éthoxycarbonyl-l (morpholinoacétamido-2 phényl)-3 thiourée
(chlorhydrate)
Parmi ceux-ci les composés suivants ont ainsi montré une activité antivirale intéressante notamment contre le virus grippal
souche A2 Hong-Kong/5/68: bis (allyloxycarbonyl-3 thio-2 uréidotl,2 benzène éthoxycarbonyl-l [(N-méthyl N-butylaminoacétamidot2 phé
nyl3-3 thiourée (chlorhydrate) méthoxycarbonyl-l (acétamido-2 isopropyloxycarbonylamino-5 phénylt3thiourée méthoxycarbonyl- 1 (acétamido-2 isopropyloxycarbonylamino-4
phénylt3 thiourée ethoxycarbonyl-l (amino-2 fluoro-4 phényl > 3 thiourée (chloro-2 éthoxycarbonylkl (amino-2 phénylt3 thiourée iodure de méthoxycarbonyl-l (triméthylammonium acétamido-2
phényle3 thiourée éthoxycarbonyl-l (acétamido-4 nitro-2 phényle3 thiourée méthoxycarbonyl-l (méthoxycarbonylamino-4 nitro-2 phényl)W3
thiourée
méthoxycarbonyl-l (amino-2 méthoxycarbonylamino-4 phényle3
thiourée mèthoxycarbonyl-l (n-butyl-4 nitro-2 phényle3 thiourée méthoxycarbonyl-l (chloro-4 nitro-2 phényle3 thiourée méthoxycarbonyl-l (cyclopropylcarbonamido-2 n-butyl-5 phé nylf3 thiourée bis (éthoxycarbonyl-3 thio-2 uréidoYl,2 chloro-4 benzène méthoxycarbonyl-l (n-butyl-5 formamido-2 phényle3 thiourée méthoxycarbonyl-l (n-butyl-5 athoxycarbonylamino-2 phényl}3
thiourée éthoxycarbonyl- 1 (acétamido-2 isopropyloxycarbonylamino-5 phénylt3thiourée méthoxycarbonyl-l (formamido-2 isopropyloxycarbonylamino-5
phényle3 thiourée (chloro-2 éthoxycarbonyltl (nitro-2 phényle3 thiourée.
La réaction qui caractérise le procédé objet de l'invention est conduite en présence d'un solvant organique inerte tel qu'une alcanone inférieure (par exemple acétone ou méthyléthylcétone) un alcanol inférieur (par exemple méthanol ou éthanol), le dioxanne,
I'acétonitrile ou un hydrocarbure aromatique (par exemple toluène) à une température comprise entre O C et 150' C, de préférence entre 10 C et 60"C.
Lorsque l'on désire obtenir le produit dans la formule duquel
Y représente le groupeN(R8) CSNHCOOR7, la réaction est effectuée en présence d'un excès de l'isothiocyanate de formule (VII).
Les isothiocyanates de formule générale (VII) peuvent être préparés en faisant réagir un ester de formule générale
X3CO2R? (IX) (dans laquelle R7 est défini comme précédemment et X3 représente un atome de brome. iode ou de préférence chlore) et un thiocyanate de formule
(NCS)qM (X) dans laquelle M représente un métal (de préférence métal alcalin ou alcalinoterreux) et q est la valence de ce métal.
La réaction peut être effectuée en présence d'un solvant organique inerte tel qu'une alcanone inférieure (par exemple l'acé- tone) ou l'acétonitrile à une température comprise entre O"C et 100" C, de préférence entre 20 C et 50 C.
La préparation des composés de formule (VII) peut être effectuée in situ pour la réaction subséquente avec les composés de formule (VIII). Les composés de formule (VII) peuvent aussi être isolés de façon connue avant réaction avec les composés de formule (VIII).
Lorsque l'on fait réagir des quantités équimoléculaires d'un isothiocyanate de formule (VII) et d'une amine de formule (VIII) dans laquelle a) Y représente un radical amino et R8 un atome d'hydrogène ou b) Y représente un radical méthylamino, R représente un
radical méthyle, R6 étant défini comme précédemment,
on obtient alors un composé dans lequel Y représente
un radical amino ou méthylamino respectivement.
La réaction peut être conduite dans les conditions décrites plus haut. Lorsque R6 est autre qu'un atome d'hydrogène dans les composés de formule (VIII) la réaction peut donner un mélange de composés de formule (VI) isomères en ce qui concerne les positions relatives de R6 et de Y et Rs. Ces isomères peuvent être séparés de façon connue, par exemple chromatographie ou cristallisation fractionnée, en conséquence lorsque Y représente un groupe amino, R6 est de préférence hydrogène.
Les composés de formule générale (VIII) dans laquelle R6 est défini comme précédemment, R8 représente un atome d'hydrogène et Y est autre que nitro. peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule générale:
EMI2.1
dans laquelle R6 est défini comme ci-dessus et Y correspond à la définition donnée plus haut par les méthodes connues de réduction des groupes nitro aromatiques, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur (tel que le platine) ou à l'aide d'un halogénure métallique et poudre de fer réduit.
Les composés de formule générale (VIII) dans laquelle R6 et R8 sont définis comme ci-dessus et Y représente le radical nitro, peuvent être préparés par application des méthodes connues pour la préparation des ortho nitro anilines et N-méthyl-ortho-nitro anilines.
On remarquera que les composés de formule générale (VIII) dans laquelle Y représente un groupe correspondant à la définition de R5 peuvent être préparés par réduction des composés de formule générale:
EMI2.2
Les composés de formule (XXI) dans laquelle Y représente un groupe -NR9R10 (dans laquelle R9 est défini comme précédemment et R10 représente un groupe alcanoyle ou alcoyloxycarbonyle tels que définis) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule
EMI2.3
<tb> générale:
<SEP> 9 <SEP> NO
<tb> <SEP> R6 <SEP> (xxIr >
<tb> <SEP> NHR9
<tb> dans laquelle R6 et R9 sont définis comme précédemment, avec un composé de formule générale:
X3 CO R14 (XIII)
dans laquelle X3 est défini comme précédemment et R14 représente un radical alcoyle droit ou ramifié comprenant de 1 à 3 atomes de carbone (éventuellement substitué par un groupe cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone) ou un groupe cycloalcoyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe alcoyloxy comportant de 1 à 3 atomes de carbone ou avec l'acide formique. La réaction peut être conduite dans un solvant organique inerte entre O et le reflux et de préférence entre 30 C et 100 C.
Les composés de formule (XXI) dans laquelle Y représente un groupe -NR9R10 peuvent être préparés par utilisation des méthodes connues de préparation des o-nitroanilines et N-méthyl o-nitroanilines.
Les composés de formule (XXI) dans la formule desquels Y représente le groupe -N(R9)COAZ1 (dans laquelle R9, A, Z' sont définis comme précédemment) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule:
EMI3.1
dans laquelle R6, R4, Al et X3 sont définis comme précédemment a) avec un composé de formule générale:
HN R12 R13 (XVI) dans laquelle R12 et R13 sont définis comme précédemment, dont un excès peut être employé comme accepteur d'acide:
on obtient un produit dans lequel Y représente le groupe -NR9COA1Z1 (dans laquelle R9 et Al sont définis comme précédemment) et Z représente un groupe de formule:
EMI3.2
dans laquelle Rll est un atome d'hydrogène, R12 et R13 sont
définis comme précédemment et X2/3 est un anion halogénure correspondant à l'atome d'halogène représenté par X3 dans le composé de formule générale (XXIII); b) avec un composé de formule générale: NR11R12R'3 (XVII dans laquelle R12 et Rl3 sont définis comme précédemment et R1, représente un radical alcoyle droit ou ramifié ne comportant pas plus de 4 atomes de carbone.
On obtient les produits de formule générale (XXI) dans la formule desquels Y représente un groupe -N(R9)COA'Z' dans lequel R9 etAl sont définis comme précédemment et Z' représente un groupe de formule:
EMI3.3
dans laquelle R l l est un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ne comportant pas plus de 4 atomes de carbone, R12 et R13 sont définis comme précédemment et X2- est un ion halogénure correspondant à la définition de X3.
Les composés de formule générale (XXIII) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale (XXII) dans laquelle
R6 et R9 sont définis comme précédemment, avec un composé de formule générale
X'COA1X3 (XXIV) dans laquelle Al et X3 sont définis comme précédemment.
La réaction est préférablement conduite dans un solvant organique inerte (par exemple une alcanone inférieure telle que l'acétone, ou un hydrocarbure aromatique (tel que le toluène) à une température comprise entre O C et 100 C.
Les composés de formule (XXI) dans laquelle Y représente le groupe -N(R9)COA1Z1 dans laquelle R9 et A' sont définis comme précédemment et Z1 représente un groupe de formule générale
EMI3.4
(dans laquelle Roll, R1 2, Rl3, X2- sont définis comme précédemment) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale (XXI) dans laquelle Y représente un groupe -NR9COAZ1 (dans lequel R9 et A sont définis comme précédemment et Z' représente le groupe -NR12R13 dans lequel R12 et Rl3 sont définis comme précédemment) avec un composé de formule générale:
: R" X2 dans laquelle R" et X2 sont définis comme précédemment.
Les composés de formule (VIII) dans laquelle R6 est défini comme précédemment, R8 représente un radical méthyle et Y représente le groupe -N(CH,)COAZ' dans lequel A et Z' sont définis comme précédemment, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale:
EMI3.5
dans laquelle R6, Al et X3 sont définis comme précédemment: a) avec un composé de formule générale (XVI) dans laquelle R'2 et Rl3 sont définis comme précédemment, dont un excès peut être employé comme accepteur d'acide.
On obtient le composé de formule (VIII) dans laquelle R6 est défini comme précédemment, R8 représente un radical méthyle et
Y représente un groupe - N(CH,)COAZ' dans lequel R9 et Al sont définis comme précédemment, Z' est un groupe:
EMI3.6
dans lequel R" est un atome d'hydrogène, R'2 et R13 sont définis comme précédemment et X2- est l'anion halogénure correspon dantàX'.
b) avec un composé de formule générale (XVII) dans laquelle R'2 et
RÚ sont définis comme précédemment, et R'' représente un radical alcoyle droit ou ramifié comportant au plus 4 atomes de carbone.
On obtient les composés de formule (VIII) dans laquelle Y représente un groupe N(R9)COA'Z' dans lequel R9 et A' sont définis comme précédemment, Z' représente le groupe:
EMI3.7
R' 2, R13 étant définis comme ci-dessus, X2? étant l'anion halogénure correspondant à X3 et R" représentant un radical alcoyle droit ou ramifié comportant au plus 4 atomes de carbone.
Les composés de formule générale (XXV) peuvent être préparés par réaction de N,Nt-diméthyl-o-phénylènediamine avec un équivalent molaire d'un composé de formule (XXIV) dans les conditions décrites précédemment pour la réaction des composés de formule (XXII) et (XXIV).
Les composés de formule générale (VIII) dans laquelle Y représente un groupe de formule N(R9)COAZ' dans lequel R9 et A sont définis comme précédemment et Z' représente le groupe de formule
EMI4.1
dans laquelle Roll, R' 2, Rl3 et X23 sont définis comme précédemment, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale (VIII) dans laquelle Y représente un groupe -N(R9)COA'Z' dans lequel R9 et Al sont définis comme ci-dessus et Z' représente le groupe -NR'2R'3 dans lequel Rl2 et R'3 sont définis comme précédemment avec un composé de formule (XIX) dans laquelle R" et Rl2 sont définis comme précédemment.
La réaction peut être effectuée dans les conditions décrites pour la réaction des composés de formules (XIX) et (XVIII).
Les composés de formule (VIII) dans laquelle R6 est défini comme précédemment, R8 représente un atome d'hydrogène et
Y représente le groupe -N(R9)COAZ' (R9, A et Z' étant définis comme précédemment) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale
EMI4.2
dans laquelle R6, R9, Al et X3 sont définis comme précédemment de la façon pratiquée pour la préparation des composés de formule (VI) à partir des composés de formule (XV).
Les composés de formule (XXVI) peuvent être préparés par réduction des composés de formule (XXIII)à l'aide des méthodes
de réduction des groupes nitro aromatiques comme il a été décrit pour la préparation des composés de formule (XXI) dans laquelle
R6 est décrit comme précédemment et Y est défini comme précédemment sauf celle correspondant au groupe R5.
Les exemples suivants illustrent le procédé de l'invention:
Exemple I
On mélange préalablement sous agitation à température ambiante: 28,5 g de thiocyanate de potassium sec, 27,5 g de chloroformiate de méthyle et 150 ml d'acétone anhydre. La température
du mélange monte spontanément à 40 C. On continue l'agitation pendant 2 heures à cette température.
On refroidit alors le mélange au bain de glace jusqu'à 15'C et on traite la solution par la solution de n-butyl-4 phénylène
diamine-1,2 dans 20 ml d'acétone préparée comme indiqué ci-après ajoutée goutte-à-goutte sous agitation en 15 minutes tout en maintenant une température de 15 -20 durant l'addition. On maintient ensuite l'agitation à température ambiante pendant dix-huit heures et on filtre. On agite le résidu solide avec 100 ml d'eau; on refiltre et on sèche sous vide. On obtient 1,2 g de produit brut.
On concentre le filtrat à volume réduit et on filtre le solide qui précipite. On le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 28 g de produit brut. On réunit ces deux produits solides et on les fait cristalliser dans 320 ml de méthanol. On obtient 11,5 g de bis(méthoxycarbonyl-3 thio-2 uréidoFl,2 n-butyl-4 benzène fondant à 170 C-171 C (déc.).
La n-butyl-4 phénylène diamine-1,2 utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit:
On mélange 12,5 g de n-butyl-4 nitro-2 aniline, 0,75 g d'oxyde de platine et 125 ml d'éthanol et on les agite sous atmosphère
d'hydrogène à pression et température ambiantes. Au bout de 6 heures on a absorbé 5,2 litres d'hydrogène. On filtre le mélange et on élimine par distillation l'méthanol du filtrat. On ajoute 40 ml de benzène à l'huile résiduelle et on l'élimine par distillation. On obtient la n-butyl-4 phénylènediamine-1,2 brute utilisable directe
ment comme il a été mentionné ci-dessus.
On prépare de la même façon, en remplaçant le chloroformiate
de méthyle par le chloroformate d'éthyle, le bis(éthoxycarbonyl-3
thio-2 uréido > 1,2 n-butyl-4 benzène fondant à 175 C-176 C (déc.).
On prépare de la même façon, en remplaçant la n-butyl-4 phénylène diamine-1,2 par la quantité correspondante de diamino-l,2 isopropyloxycarbonylamino-4 benzène, le bis(mé thoxycarbonyl-3 thio-2 uréidotl,2 isopropyloxycarbonylamino-4
benzène fondant à 196 C-197 C (déc.).
Le diamino-1,2 isopropyloxycarbonylamino-4 benzène utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit:
On agite sous hydrogène à pression et température ambiantes pendant plusieurs heures 17,9 g de nitr'o-2 isopropyloxycarbonyl amine4 aniline (préparée selon la publication de la demande hollandaise 69/09068) dans 450 ml de méthanol avec 1,0 g d'oxyde de platine. Il s'absorbe 5,04 litres d'hydrogène.
On filtre, élimine le méthanol sous vide et recristallise le résidu brun obtenu dans le benzène. On obtient 10,4 g de diamino-1,2 isopropyloxycarbonylamino-4 benzène fondant à 108 C-i 10 C.
Exemple 2
On mélange préalablement sous agitation à température ambiante 42,8 g de thiocyanate de potassium sec, 37,8 g de chloroformiate de méthyle et 240 ml d'acétonitrile anhydre. On continue l'agitation pendant une heure à 40 C-45- C. On refroidit au bain de glace jusqu'à 15"C et on ajoute alors 12,6 g de fluoro-4 o-phénylènediamine par portions en dix minutes en maintenant la température à 15 ' C-20 C.
Lorsque l'addition est complète on agite à 30"C-40"C pendant 2 heures, verse dans I litre d'eau, recueillie le solide brun-rouge qui se sépare et on le lave à l'eau.
On recristallise ce produit brut dans le méthanol. On obtient
14,6 g de bis(méthoxycarbonyl-3 thio-2 uréidoSl,2 fluoro-4 benzène fondant à 183OC-185JC (déc.).
En opérant de la même manière mais en remplaçant la fluoro-4 o-phénylènediamine par les quantités correspondantes d'acétyl-4 o-phénylènediamine, benzoyl-4 o-phénylènediamine, méthoxycarbonylamino-4 o-phényléne diamine et acétamido-4 o-phénylènediamine on obtient respectivement les:
bis(méthoxycarbonyl-3 thio-2 uréido > 3,4 acétophénone fondant à 202 C-203 C (déc.), bis(méthoxycarbonyl-3 thio-2 uréidot3,4 benzophénone fondant à 187 C 188 C (déc.l méthoxycarbonylamino-4 bis(méthoxycarbonyl-3 thio-2 uréidok 1,2
benzène fondant à 148' C-150e C (déc.), acétamido-4 bis(méthoxycarbonyl-3 thiouréido-2F1,2 benzène
fondant à 183 C-185'C (déc.).
En opérant de la même façon mais en remplaçant préalablement le chloroformiate de méthyle par la quantité correspondante de chloroformiate d'éthyle on obtient le fluoro-4 bis(éthoxycarbonyl-3 thio-2 uréidoSl,2 benzène fondant à 191 C-193-C (déc.).
Exemple 3
On ajoute préalablement goutte à goutte 14,3 g de chloroformiate de chloro-2 éthyle à une suspension agitée de 11,7 g de thiocyanate de potassium dans 100 ml d'acétonitrile anhydre. La température monte spontanément à 40 C. On continue l'agitation pendant deux heures à 30 C-40 C. On filtre, on ajoute alors le filtrat goutte à goutte en quinze minutes à une suspension agitée de 10,8 g d'o-phénylénediamine dans 50 ml d'acétonitrile séché en maintenant la température entre 15 C et 20' C par refroidissement externe.
Lorsque l'addition est terminée on agite le mélange à 30" C-40"C pendant deux heures, puis verse dans 1 litre d'eau. On sépare par filtration le produit solide formé, on le lave à l'eau et on le cristallise dans le méthanol. On obtient 149 g de (chloro-2 éthoxycarbonyl}1 (amino-2 phényl}3 thiourée fondant à 173 C- 174 C avec décomposition.
En opérant de la même façon, mais en remplaçant, dans l'opé- ration préalable, le chloroformiate de chloro-2 éthyle par le chloroformiate de propargyle et le chloroformiate d'éthoxy-2 méthyle on obtient les: propargyloxycarbonyl-1 (amino-2 phényl}3 thiourée fondant à 153 C-155GC (déc.), (éthoxy-2 éthyloxycarbonyl}1 (amino-2 phényl}3 thiourée fondant à 128tC-130 C.
En utilisant les chloroformiate de méthyle et d'éthyle et les dérivés appropriés d'o-phénylènediamine, on prépare les: méthoxycarbonyl-1 (amino-2 n-butyl-4 phényle3 thiourée fondant
à157 C-159 C (déc), methoxycarbonyi-1 (amino-2 isopropoxycarbonylamino-4 phé
nyl > 3 thiourée fondant à 1983C-200iC (déc.), méthoxycarbonyl-l (amino-2 méthoxycarbonylamino-4 phényl)3
thiourée fondant à 190GC-1929C (déc.l méthoxycarbonyl-1 (acétyl-4 amino-2 phényl}3 thiourée fondant à
193 C-194GC (déc.), éthoxycarbonyl-l (amino-2 n-butyl-4 phényl}3 thiourée fondant à 152tC-154-C (déc.);
; éthoxycarbonyl-l (amino-2 isopropoxycarbonylamino-4 phényle3
thiourée fondant à 204" C-206 C (déc.).
Exemple 4
On ajoute préalablement goutte à goutte 18,4 g de chloroformiate de méthyle à une suspension de 20,8 g de thiocyanate de pOtassium dans 150 ml d'acétonitrile sec en maintenant la température entre 20GC et 22GC par un refroidissement externe léger.
On continue l'agitation pendant encore deux heures à 300C-35JC.
On refroidit à 15'C par un bain de glace puis on ajoute alors par portions en dix minutes 22,6 g de cyclopropylcarbonamido-2 n-butyl-5 aniline en maintenant la température entre 155 C et 20" C.
Lorsque l'addition est complète on agite encore à température ambiante pendant deux heures et on verse dans un litre d'eau. II se sépare un solide que l'on filtre, lave à l'eau, sèche et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 25,7 g de méthoxycarbonyl-1 (cyclopropyl carbonamido-2 n-butyl-5 phényle3 thiourée fondant à 178G C-180- C (déc.).
En opérant de la même façon, mais en remplaçant la cyclo- propylcarbonamido-2 n-butyl-5 aniline par les quantités correspondantes d'acétamido-2 n-butyl-5 aniline, formamido-2 n-butyl-5 aniline, éthoxycarbonylamino-2 n-butyl-5 aniline, formamido-2 isopropyloxycarbonylamino-5 aniline, acétamido-2 isopropyloxy carbonylamino-5 aniline, carboxyvinylènecarbonylamino-2 aniline, acétamido-2 isopropoxycarbonylamino-4 aniline, formamido-2 isopropoxycarbonylamino-4 aniline, on obtient les:
méthoxycarbonyl-1 (acétamido-2 n-butyl-5 phényle3 thiourée fondant à 178'C-180 C (déc.), méthoxycarbonyl-l (n-butyl-5 formamido-2 phényl}3 thiourée
fondant à 167 C-169' C (déc.), méthoxycarbonyl-1 (n-butyl-5 éthoxycarbonylamino-2 phényle3
thiourée fondant à 137- C-139 C, méthoxycarbonyl-l (formamido-2 isopropoxycarbonylamino-5
phényle3 thiourée fondant à 1985C-200 C (déc.),
méthoxycarbonyl-1 (acétamido-2 isopropoxycarbonylamino-5
phényl}3 thiourée fondant à 211'C-213-C (déc.l méthoxycarbonyl-1 (carboxyvinylène carbonylamino-2 phényle3
thiourée fondant à 170 C-173'C (déc.), méthoxycarbonyl-1 (acétamido-2 isopropoxycarbonylamino-4
phényl}3 thiourée fondant à 187GC-1880C (déc.)* méthoxycarbonyl-l (formamido-2 isopropoxycarbonylamino-4
phényl}3 thiourée fondant à 194-C-195'C (déc.).
En opérant également de la même façon, mais en remplaçant, dans l'opération préa;able, le chloroformiate de méthyle et la cyclo- propylcarbonamido-2 n-butyl-5 aniline respectivement par le chloroformiate d'méthyle et d'isopropyloxycarbonylamino-5 méthoxy carbonylamino-2 aniline, ou 1'acétamido-2 isopropoxycarbonyl amino-4 aniline, on obtient l'éthoxycarbonyl-1 (isopropyloxy carbonylamino-5 méthoxycarbonylamino-2 phényl}3 thiourée fondant à 194 C-195 C (déc.) et l'éthoxycarbonyl-1 (acétamido-2 isopropoxycarbonylamino-4 phényl}3 thiourée fondant à 201 - C- 202G C.
La cyclopropylcarbonamido-2 n-butyl-5 aniline utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit:
On mélange 29,8 g de cyclopropylcarbonamido-2 n-butyl-5 nitro-1 benzène, 1,3 g d'oxyde de platine et 400 ml d'éthanol.
On agite ce mélange dans une atmosphère d'hydrogène à température et pression ambiantes jusqu'à cessation d'absorption de l'hydrogène. II a alors été absorbé 7,8 litres d'hydrogène.
On filtre puis élimine l'éthanol par évaporation sous pression réduite. On obtient un solide. On cristallise le produit brut dans le benzène et on obtient 22,6 g de cyclopropylcarbonamido-2 n-butyl-5 aniline fondant à 139 C-142-C.
En opérant de la même façon mais en remplaçant le cyclo- propylcarbonamido-2 n-butyl-5 nitro-1 benzène par les quantités équimoléculaires de formamido-2 n-butyl-5 nitro-1 benzène, acétamido-2 n-butyl-5 nitro-1 benzène, ethoxycarbonylamino-2 n-butyl-5 nitro-1 benzène, formamido-2 isopropyloxycarbonylamino-5 nitro-l benzène, acétamido-2 isopropyloxycarbonyl amino-5 nitro-1 benzène, méthoxy carbonylamino-2 isopropyloxycarbonylamino-5 nitro-1 benzène, on prépare les:
formamido-2 n-butyl-5 aniline fondant à 114' C-116- C, acétamido-2 n-butyl-5 aniline, ethoxycarbonylamino-2 n-butyl-5 aniline, formamido-2 isopropyloxycarbonylamino-5 aniline fondant à 175- C-177'C.
acétamido-2 isopropyloxycarbonylamino-5 aniline fondant à 192'C-19j'C.
méthoxycarbonylamino-2 isopropyloxycarbonylamino-5 aniline.
(Les produits pour lesquels aucun point de fusion n'est men
tionné sont ceux pour lesquels on a éprouvé des difficultés de
purification car ils noircissent rapidement par exposition à l'air;
ces produits sont toutefois utilisables tels quels comme matière
première).
Le cyclopropylcarbonamido-2 n-butyl-5 nitro-l benzène utilisé
comme produit de départ a été préparé comme suit:
On met en suspension dans 200 ml de toluène anhydre 20,0 g
de n-butyl-4 nitro-2 aniline. On ajoute goutte à goutte sous
agitation 12,0 g de chlorure de cyclopropanecarbonyle. On main
tient au reflux pendant une heure et demie.
Par refroidissement il se forme, à partir de la solution claire, un solide jaune que l'on recueille et fait cristalliser dans l'éther de pétrole (fraction 60 C-80- C). On obtient 25,5 g de cyclopropylcarbonamido-2 n-butyl-5 nitro-l benzène fondant à 83 C-84- C.
En opérant de façon semblable mais en remplaçant le chlorure de cyclopropane carbonyle par les quantités moléculaires équivalentes de chlorure d'acétyle et de chloroformiate d'éthyle on obtient respectivement les acétamido-2 n-butyl-5 nitro-l benzène fondant à 72- C-73 C et éthoxycarbonylamino-2 n-butyl-5 nitro-l benzène bouillant à 136 C sous 0,2 mm.
En opérant également de façon semblable mais en remplaçant le chlorure de cyclopropane carbonyle par les quantités molaires équivalentes de chlorure d'acétyle et de chloroformiate de méthyle et la n-butyl-4 nitro-2 aniline par la quantité molaire équivalente d'isopropyloxycarbonylamino-4 nitro-2 aniline, on obtient les composés de départ: acétarnido-2 isopropyloxycarbonylamino-5 nitro-l benzène fon
dantà 163 C-166 C.
méthoxycarbonylamino-2 isopropyloxycarbonylamino-5 nitro-l
benzène fondant à 168 C-170 C.
Le formamido-2 n-butyl-5 nitro-l benzène utilisé comme produit de départ a été préparé comme suit:
On mélange à température ambiante 25 g de nitro-2 n-butyl-4 aniline et 25 g d'acide formique et on maintient au reflux pendant quarante minutes. On refroidit à température ambiante et on verse la solution claire obtenue dans 500 ml d'eau.
Il se prépare un solide orange que l'on isole par filtration, lave à l'eau, sèche et cristallise dans l'éther de pétrole (fraction 60 C-80G C).
On obtient 20 g de formamido-2 n-butyl-5 nitro-l benzène fondant à 72C-73C.
De façon analogue à celle du formamido-2 n-butyl-5 nitro-l benzène, mais en remplaçant la n-butyl nitro-2 aniline par la quantité équimoléculaire d'isopropyloxycarbonylamino-4 nitro-2 aniline, on obtient le formamido-2 isopropyloxycarbonylamino-5 nitro-l benzène fondant à 168ÛC-170 C.
Exemple 5
On mélange préalablement sous agitation à température ambiante 18,5 g de thiocyanate de potassium sec. 15,6 g de chloroformiate d'éthyle et 65 ml d'acétonitrile anhydre. On continue à agiter pendant une heure à 455C-553C. On refroidit par un bain de glace jusqu'à 15 C et on ajoute alors par portions en 15 minutes en agitant 19,0 g de nitro-2 n-butyl-4 aniline en maintenant la température entre 15 C et 18 C.
Lorsque l'addition est complète on agite à 15- pendant 2 heures, verse dans 1 litre d'eau, isole par filtration le solide jaune formé et le lave à l'eau. Ce produit brut, recristallisé dans le cyclohexane donne 26,9 g d'éthoxycarbonyl-1 (nitro-2 n-butyl-4 phényle3 thiourée fondant à 121-C-l23-C.
De la même façon, mais en remplaçant la nitro-2 aniline par les quantités correspondantes d'isopropyloxycarbonylamino-4 nitro-2 aniline, isopropyloxycarbonylamino-5 nitro-2 aniline. fluoro-4 nitro-2 aniline, acétamido-4 nitro-2 aniline, on prépare respectivement les: éthoxycarbonyl-l (isopropyloxycarbonylamino-4 nitro-2 phényle3
thiourée fondant à l63-C-165-C (déc.), éthoxycarbonyl-l (isopropyloxycarbonylamino-5 nitro-2 phényle3
thiourée fondant à 137oC-139 C (déc.), éthoxycarbonyl-l (fluoro-4 nitro-2 phényle3 thiourée fondant à
155- C-I 57- C (déc.), éthoxycarbonyl-l (acétamido-4 nitro-2 phényl)-3 thiourée fondant
à 202 C-204- C (déc.).
Exemple 6
On mélange préalablement sous agitation à température ambiante 42,8 g de thiocyanate de potassium sec, 37,8 g de chloroformiate de méthyle et 130 ml d'acétonitrile sec et on continue l'agitation pendant une heure à 35 C-45 C. On refroidit le mélange dans un bain de glace à 15 C et on ajoute alors par portions en
15 minutes, tout en agitant 38,8 g de n-butyl-4 nitro-2 aniline, en maintenant la température à 15 C-18 C pendant l'addition.
Lorsque l'addition est complète on agite le mélange à 15 - C pendant 2 heures puis on le verse dans 1 litre d'eau. On recueille par filtration le solide jaune qui se sépare et on le lave à l'eau.
On le recristallise dans l'éthanol et on obtient 47,8 g de mé tloxycarbonyl-l (n-butyl-4 nitro-2 phényle3 thiourée fondant à
164 C-165 C (déc.).
En opérant de la même façon. mais en remplaçant la n-butyl-4
nitro-2 aniline par les quantités correspondantes d'isopropyloxy
carbonylamino-4 nitro-2 aniline, amino-4 nitro-3 acétophénone.
fluoro-4 nitro-2 aniline. amino-4 nitro-3 benzophénone,
acétamido-4 nitro-2 aniline, cyclopropylcarbonamido-4 nitro-2
aniline, cyclohexylacétamido-4 nitro-2 aniline. méthoxycarbonyl
amino-4 nitro-2 aniline et N-méthylméthanesulfonylamino-4
nitro-2 aniline, on obtient respectivement les:
:
méthoxycarbonyl-l (isopropyloxycarbonylamino-4 nitro-2 phé
nylt3 thiourée fondant à 180 C-181 C (déc.),
méthoxycarbonyl-l (acétyl-4 nitro-2 phényle3 thiourée fondant à
181 C-182 C(déc.), méthoxycarbonyl-l (fluoro-4 nitro-2 phényle3 thiourée fondant à
196'C-198GC (déc.), méthoxycarbonyl-1 (benzoyl-4 nitro-2 phényle3 thiourée fondant à 177C-179C, méthoxycarbonyl- 1 (acétamido-4 nitro-2 phényle3 thiourée fondant
à 215 C217 C (déc.), méthoxycarbonyl- 1 (cyclopropylcarbonamido-4 nitro-2 phényle3
thiourée fondant à 200 C-203- C (déc.), méthoxycarbonyl-l (cyclohexylacétamido-4 nitro-2 phényle3
thiourée fondant à 158'C-160'C.
méthoxycarbonyl-l (méthoxycarbonylamino-4 nitro-2 phényle3
thiourée fondant à 209 C-210 C (déc.), méthoxycarbonyl-l (N-méthylméthanesulfonylaminot4 nitro-2
phényl3-3 thiourée fondant à 187 C-189;C (déc.).
En opérant de façon analogue, mais en remplaçant, dans l'opération préalable, la n-butyl-4 nitro-2 aniline par la nitro-2 aniline et le chloroformiate de méthyle par le chloroformiate d'éthoxy-2 éthyle et le chloroformiate d'allyle, on prépare l'(éthoxy-2 éthoxy carbonyle (nitro-2 phényle3 thiourée fondant à 143 C-145' C (déc.) et allyloxycarbonyl-l (nitro-2 phényle3 thiourée fondant à 127--128'.
L'isopropyloxycarbonylamino-4 nitro-2 aniline et l'isopropyloxycarbonylamino-5 nitro-2 aniline utilisées comme produits de départ dans l'exemple 6 et la (N-méthylméthanesulfonylamino > 4 nitro-2 aniline utilisées comme produit de départ dans le présent exemple, ont été préparées comme mentionné ci-après.
Les autres anilines utilisées comme produits de départ dans ces mêmes exemples sont. sauf mention contraire, des produits commerciaux connus.
a) Préparation de l'isopropyloxycarbonylamino-4 nitro-2 aniline.
A une suspension agitée de 60 g de diamino-2,5 nitrobenzène dans une solution de 49,4 g de bicarbonate de sodium dans 780 ml d'eau à 10' C, on ajoute goutte-à-goutte 48 g de chloroformiate d'isopropyle. On agite encore trois heures à température ambiante.
On isole par filtration le solide brun foncé, on le lave bien à l'eau et on le sèche. On obtient 90,0 g d'isopropyloxycarbonylamino-4 nitro-2 aniline fondant à 158 -160 , utilisable telle quelle pour les phases suivantes. Le recristallisation d'un échantillon dans le toluène donne un produit fondant à 161 -163
En opérant de la même façon. mais en remplaçant le chloroformiate d'isopropyle par la quantité correspondante de chloroformiate de méthyle, on obtient la méthoxycarbonylamino-4 nitro-2 aniline, fondant à 171 C-172 C.
b) Préparation de l'isopropyloxycarbonylamino-5 nitro-2 aniline.
A une suspension agitée de 3 g de diamino-2,4 nitrobenzène et 2,5 g de bicarbonate de sodium dans 39 nîl d'acétone on ajoute goutte-à-goutte à température ambiante 2,4 g de chloroformiate d'isopropyle et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante. On élimine les produits inorganiques par filtration, et évacue sous vide le solvant du filtrat. On obtient un solide que l'on recristallise dans le toluène. On obtient 2,34 g d'isopropyloxycarbonylamino-5 nitro-2 aniline. solide jaune fondant à
142 C-145 C.
En opérant de la même façon, mais en remplaçant le chloroformiate d'isopropyle par des quantités équivalentes de chlorure de cyclopropane carbonyle et chlorure de cyclohexylacétyle. on
obtient les cyclopropylcarbonamido-4 nitro-2 aniline fondant à
211 -213 et cyclohexylacétamido-4 nitro-2 aniline fondant à
164 C-166 C.
c) Préparation de la (N-méthylméthanesulfonylaminot4 nitro-2
aniline.
On mélange à température ambiante 8,0 g de (N-méthyl
aminot4 nitro-2 aniline, 8,05 g de bicarbonate de sodium et 120 ml
d'acétone. On refroidit à 15 par un bain de glace et on ajoute
goutte-à-goutte 5,6 g de chlorure de méthanesulfonyle en 10 minutes
et on agite le mélange pendant 6 heures à température ambiante.
On ajoute encore 3,0 g de chlorure de méthane sulfonyle et 4,2 g
de bicarbonate de sodium et on continue l'agitation à température
ambiante pendant encore dix-huit heures. On élimine les solides de la solution foncée obtenue et on évapore le filtrat. On obtient un solide foncé. On le triture avec de l'éther, on le filtre, on le lave bien à l'éther, et on le cristallise dans l'méthanol après avoir passé sur charbon décolorant. On obtient 8,5 g de (N-méthyl méthane sulfonylaminot4 nitro-2 aniline, solide orange fondant à 171"C-173"C.
Exemple 7
Dans une suspension vigoureusement agitée de 4,8 g de
N-(amino-2 phénylt2 diméthylaminoacétamide dans 20 ml
d'acètonitriie sec on ajoute goutte-à-goutte 3,5 g d'isothiocyanate
de méthoxycarbonyle, en maintenant la température entre 150C et
20 C par refroidissement extérieur. On continue l'agitation
pendant encore 5 minutes puis on dilue par 500 ml d'éther
diéthylique et on ajoute un excès d'une solution saturée d'acide
chlorhydrique dans l'éther. On isole le précipité par filtration,
le dissout dans le minimum d'eau et ajoute un excès de soude
aqueuse 2N. On isole le précipité par filtration, le recristallise
deux fois dans le benzène et obtient 3,5 g de méthoxycarbonyl-1
[(diméthylamino acétamido > 2 phényl]-3 thiourée,
F=130"C-131"C (déc.).
En opérant de la même manière mais en remplaçant la
N-(amino-2 phényle2 diméthylaminoacétamide par la quantité
équimoléculaire de N-(chloro-2 phényl) diméthylamino-3 propionamide, on obtient la méthoxycarbonyl-1 [(diméthylamino-3 propionamidot2 phényl]-3.
Le N-(amino-2 phényl) diméthylamino-2 acétamide utilisé comme matière première peut être préparé comme suit:
On ajoute 40 ml d'une solution de diméthylamine dans l'méthanol (à 33% en poids) à une suspension de 14,9 g de N-(nitro-2 phényl) chloro-2 acétamide [préparée par la méthode décrite par
G. Tennant, J.C.S., (1963), 2428] dans 70 ml d'éthanol, et on chauffe au reflux avec agitation pendant 2 heures. Après refroidissement, on évapore l'éthanol et l'excès de diméthylamine sous pression réduite et on traite le résidu solide par 100 ml de solution aqueuse de potasse à 40% (poids/volume). On extrait la suspension résultante par 3 x 100 ml d'éther diéthylique, sèche le mélange des extraits sur sulfate de magnésium et évapore.
On obtient 13,8 g de
N-(nitro-2 phényl) diméthylamino-2 acétamide, F = 44 C-470 C, assez pur pour être utilisé tel quel dans l'étape suivante:
On mélange 13,8 g de N-(nitro-2 phényl) diméthylamino-2 acétamide, 0,2 g d'oxyde de platine et 100 ml d'éthanol, et on agite en atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique et température du laboratoire jusqu'à fin d'absorption de l'hydrogène (ou en absorbe 45 litres en 2 heures). On filtre le mélange et évapore 1'éthanol sous pression réduite. On recristallise le résidu solide dans le cyclohexane et obtient 9,3 g de N-(amino-2 phényl) diméthylamino-2 acétamide. F= 121 C-123 C.
Ce produit peut également être préparé comme suit:
On agite une suspension de 0,15 g d'oxyde de platine dans
une solution de 4,29 g de N-(nitro-2 phényl) chloro-2 acétamide
dans 80 ml d'éthanol en atmosphère d'hydrogène, à pression
atmosphérique et température du laboratoire, jusqu'à absorption
de 1,5 litre d'hydrogène. On filtre. évapore le filtrat sous pression
réduite et triture le résidu solide avec de l'eau. On sépare par filtra
tion le solide obtenu (F = 79 C-85 C) et on le dissout dans 1'éthanol.
On ajoute 10 ml de solution à 20% (en poids) de diméthylamine
dans l'éthanol, et on chauffe au reflux pendant 2 heures. On
évapore ensuite 1'éthanol sous pression réduite et on ajoute 20 ml
d'eau au résidu. On extrait le mélange obtenu par 3 fois 50 ml
d'éther diéthylique, sèche les extraits sur sulfate de magnésium et
évapore à sec. On recristallise le résidu solide deux fois dans
le cyclohexane et obtient le N-(amino-2 phényl) diméthylamino-2
acétamide, F=1195C-121-C.
L'isothiocyanate de méthoxycarbonyle, utilisé comme autre
matière première, peut être préparé comme suit:
On ajoute lentement 94,5 g de chloroformiate de méthyle dans une suspension agitée de 106,7 g de thiocyanate de potassium sec dans 400 ml d'acétone sèche à 40"C, maintenue à cette température par refroidissement externe. On agite encore pendant 1 heure en laissant revenir à la température du laboratoire. On filtre et évapore à sec sous pression réduite. On ajoute au résidu 500 ml d'éther diéthylique, filtre et évapore l'éther sous pression réduite: on obtient une huile qui donne, par distillation, 30,0 g d'isothiocyanate de méthoxycarbonyle, Eb,5 = 32 C-33 C.
Exemple 8
On ajoute goutte-à-goutte 6,4 g d'isothiocyanate d'éthoxycarbonyle à une suspension agitée de 8,9 g de N-(amino-2 phényl) diméthylamino-2 acétamide (préparé comme à l'exemple 7) dans 50 ml d'acétonitrile en maintenant la température à 15"C-20"C par refroidissement externe.
Lorsque l'addition est complète le solide s'est dissout mais après un repos de 5 minutes il précipite un autre solide. On le filtre, on le lave à l'acétonitrile glacé et on obtient 9,4 g d'éthoxy carbonyle [(diméthylamino-2 acétamido}phényl]-3 thiourée fondant à 159 C-160 C (déc.).
En opérant de la même façon, mais en remplaçant la
N-(amino-2 phényl) diméthylamino-2 acétamide par les composés de départ:
N-(amino-2 phényl) (N-benzyl N-méthylamino}2 acétamide,
N-(amino-2 phényl) pipéridino-2 acétamide
N-(amino-2 phényl) (méthyl-4 pipérazinyl > 2 acétamide,
N-(amino-2 phényl) (cisdiméthyl-2,6 morpholinot2 acétamide,
N-(amino-2 isopropoxycarbonylamino-4 phényl) diméthylamino
acétamide et
N-(amino-2 phényl) morpholino-2 acétamide, on prépare les:
éthoxycarbonyl- 1 [(N-benzyl-N-méthylamino-2 acétamidop2
phényl]-3 thiourée fondant à 176 C-178 C (déc.), éthoxycarbonyl-1 (pipéridino acétamido-2 phényle3 thiourée
fondantà154"C-158"C (déc.), éthoxycarbonyl-1 [(méthyl-4 pipérazinyl-l acétamido > 2 phényl]-3
thiourée fondant à 183'C-185 C (déc.), éthoxycarbonyl-l [(cis-diméthyl-2,6 morpholinoacétamido t2
phényl]3 thiourée dont le chlorhydrate fond à 198 C-200oC, éthoxycarbonyl- 1 diméthylamino acétamido-2 isopropyloxycar
bonylamino-5 phényl-3 thiourée dont le chlorhydrate fond à 159-C-161'C C (déc.),
et
éthoxycarbonyl-1 (morpholinoacétamido-2 phényle3 thiourée dont
le chlorhydrate fond à 187 C-189 C (déc.).
L'isothiocyanate d'éthoxycarbonyle (bouillant à 55" C-57' C
sous 15 mm de mercure) a été préparé comme il a été dit à l'exemple 7 pour l'isothiocyanate de méthoxycarbonyle en remplaçant simplement le chloroformiate de méthyle par la quantité équivalente de chloroformiate d'éthyle.
La N-(amino-2 phényl) (N-benzyl, N-méthylamino)-2 acétamide utilisée comme matière première a été préparée comme suit:
On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange de 21,4 g de N-(nitro-2 phényl) chloro-2 acétamide, 24,2 g de N-benzylméthylamine et 200 ml d'éthanol. On élimine l'éthanol sous pression réduite et on ajoute 500 ml d'eau en résidu. On extrait à l'éther diéthylique et on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium. On l'évapore à sec et on obtient 29,9 g de N-(nitro-2 phényl) (N-benzyl N-méthylamino)-2 acétamide fondant à 84C-85 C.
En opérant de la même façon mais en remplaçant la N-benzylméthylamine par les quantités correspondantes de pipéridine, morpholine et N-méthyl pipérazine on obtient les N-(nitro-2 phényl) pipéridino-2 acétamide fondant à 79 C-8 1 C, N-(nitro-2 phényl) morpholino-2 acétamide fondant à 1335 C-135' C (déc.),
N-(nitro-2 phényl) (méthyl-4 pipérazinyl)-2 acétamide fondant à 56 C-58 C.
Egalement en procédant comme précédemment mais en remplaçant la N-benzylamine par la diméthylamine et la N-(nitro-2 phényl) chloro-2 acétamide par la N-(isopropyloxycarbonylamino-4 nitro-2 phényl) bromo-2 acétamide, on prépare la N-(isopropyloxycarbonylamino-4 nitro-2 phényl) diméthylamino-2 acétamide fondant à l59-'C-l6oeC.
La N-(isopropyloxycarbonylamino-4 nitro-2 phényl) bromo-2 acétamide utilisée ci-dessus comme produit de départ a été préparée comme suit:
On ajoute goutte-à-goutte sous agitation 18,6 g de bromure de bromoacétyle à une solution de 22 g d'isopropyloxycarbonylamino-4 nitro-2 aniline dans 300 ml de toluène. On maintient au reflux pendant une heure, refroidit, filtre le solide formé que l'on cristallise dans le benzène. On obtient 20 g de N-(isopropyloxycarbonylamino-4 nîtro-2 phényl) bromo-2 acétamide fondant à 195 C-197'C.
On agite sous atmosphère d'hydrogène à température et pression ambiantes 30 g de N-(nitro-2 phényl) (N-benzyl N-methylamino > 2 acétamide et 0,3 g d'oxyde de platine dans 500 ml de méthanol jusqu'à complète absorption d'hydrogène (on en a absorbé 6,6 litres). On filtre puis évapore à sec. On obtient une huile que l'on extrait au cyclohexane bouillant (1 litre). Par refroidissement on obtient 12,5 g de N-(amino-2 phényl) (N-benzyl N-méthyl aminot2 acétamide, cristaux presque blancs fondant à 75 ' C-77 C.
En opérant de la même façon mais en remplaçant la N-(nitro-2 phényl > (N-benzyl, N-méthylaminok2 acétamide par les N-(nitro-2 phényl) pipéridino-2 acétamide, N-(nitro-2 phényl) morpholino-2 acétamide, N-(nitro-2 phényl) (méthyle4 pipérazinyl- 1) acétamide et
N-(nitro-2 isopropyloxycarbonylamino-4 phényl) diméthylamino-2 acétamide,
on obtient respectivement les N-(amino-2 phényl) pipéridino-2 acétamide fondant à 174 C- 176- C, N-(amino-2 phényl) morpholino-2 acétamide fondant à 198 C-200GC (déc.),
N-(amino-2 phényl) (méthyl-4 pipérazinyl-1 > 2 acétamide fondant à 138 C-140 C (déc.) et N-(amino-2 isopropyloxycarbonylamino-4 phényl) diméthylamino-2 acétamide fondant à 173'C-175 C.
La N-(amino-2 phényl) (cis-diméthyl-2,6 morpholino)-2 acétamide utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit:
On chauffe au reflux pendant 3 heures 8,6 g de N-(nitro-2 phényl) chloro-2 acétamide, 9,2 g de cis-diméthyl-2,6 morpholine et 100 ml d'éthanol. On chasse l'éthanol par évaporation et ajoute 100 ml d'eau au résidu. On filtre la suspension résultante et on recristallise le solide dans l'éthanol. On obtient 8,5 g de N-(nitro-2 phényl) (cis-diméthyl-2,6 morpholinot2 acétamide (fondant à 127" C-129"C (déc.)) que l'on dissout dans 100 ml de méthanol.
On ajoute 0,3 g d'oxyde de platine et agite la solution sous hydrogène à pression et température ambiantes jusqu'à absorption de 1,9 litres d'hydrogène. On filtre, évapore l'éthanol, recristallise dans l'eau et obtient 5,4 g de N-(amino-2 phényl) (cis-diméthyl-2,6 morpholino > 2 acétamide fondant à 104' C- 106 C (déc.).
Exemple 9
On ajoute 50 ml d'éther de pétrole (fraction 60 C-80 C) à une solution de 4,98 g de N-(amino-2 n-butyl-4 phényl) diméthylamino-2 acétamide dans 50 ml de benzène et on agite vigoureusement la solution pendant que l'on ajoute goutte-à-goutte 2,65 g d'isothiocyanate d'éthoxycarbonyle, en refroidissant extérieurement de façon à conserver la température entre 15 C et 20 C.
Après 10 minutes on recueille par filtration le précipité formé et on le recristallise dans le benzène. On obtient l'éthoxycarbonyl-l (n-butyl-5 diméthylamino acétamido-2 phényle3 thiourée fondant à 152 C-155 C (déc.).
De la même manière, mais en remplaçant la N-(amino-2 n-butyl-4 phényl) diméthylamino-2 acétamide par les N-(amino-2 phényl) diéthylamino-2 acétamide, N-(amino-2 phényl) (N-méthyl N-n-butylaminot2 acétamide, N-(amino-2 phényl) di-n-butylamino-2 acétamide et N-(amino-2 phényl) diméthylamino-2 propionamide, on obtient les:
éthoxycarbonyl-l (diéthylaminoacétamido-2 phényle3 thiourée
fondant à 159 C-160 C (déc.), éthoxycarbonyl-l (N-n-butyl N-méthylaminoacétamido-2
phényl3 thiourée fondant à 95 C-98 C, éthoxycarbonyl-l (di-n-butylaminoacétamido-2 phényl}3 thiourée
fondant à 137' C-139i C, éthoxycarbonyl-l [(diméthylamino-l éthyl carbonylaminot2
phényl]-3 thiourée, fondant à 143 C-144 C.
La N-(amino-2 n-butyl-4 phényl) diméthylamino-2 acétamide utilisée comme matière première a été préparée comme suit:
On traite une suspension de 41 g de N-(nitro-2 n-butyl-4 phényl) bromo-2 acétamide dans 200 ml d'éthanol par 90 ml d'une solution à 20% de diméthylamine dans l'éthanol.
On maintient au reflux une heure et on évapore l'éthanol. On ajoute 100 ml d'eau et extrait par trois fois 200 ml d'éther.
On sèche les extraits éthérés sur sulfate de magnésium, on les filtre et on les évapore. On obtient la N-(nitro-2 n-butyl-4 phényl) diméthylamino-2 acétamide, huile jaune utilisable comme matière première sans autre purification.
En remplaçant la N-(nitro-2 n-butyl-4 phényl) bromo-2 acétamide par la N-(nitro-2 phényl) bromo-2 propionamide, on prépare de la même façon la N-(nitro-2 phényl) diméthylamino-2 propionamide, huile rouge utilisable telle quelle.
En remplaçant la N-(nitro-2 n-butyl-4 phényl) bromo-2 acétamide par la N-(nitro-2 phényl) chloro-2 acétamide et la diméthylamine par la diéthylamine on prépare la N-(nitro-2 phényl) diéthylamino-2 acétamide fondant à 68 C-71 ' C.
La N-(nitro-2 phényl) (N-n-butyl N-méthylaminot2 acétamide a été préparée comme suit:
On dissout 32,2 g de N-(nitro-2 phényl) chloro-2 acétamide dans 350 ml de benzène et on ajoute 26,1 g de N-n-butyl méthyl- amine. On maintient au reflux pendant 22 heures, on évapore le benzène et on ajoute 300 ml d'eau. On extrait à l'éther (3 fois 200 mll on sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium.
filtre et évapore l'éther. On obtient la N-(nitro-2 phényl) (N-n-butyl N-méthylaminoF2 acétamide, huile jaune utilisable telle quelle.
En remplaçant la N-n-butylméthylamine par la di-n-butylamine, on prépare de la même façon la N-(nitro-2 phényl) (di-n-butyl aminot2 acétamide, huile jaune. On agite en atmosphère d'hydrogène à température et pression ambiantes jusqu'à absorption complète d'hydrogène 36 g de N(nitro-2 n-butyl-4 phényl) diméthylamino-2 acétamide, 0,2 g d'oxyde de platine et 100 ml d'éthanol.
Il s'absorbe 8,2 1 d'hydrogène. On filtre et évapore l'éthanol. On recristallise le solide obtenu dans l'éther de pétrole (fraction 60 C- SOC). On obtient 24,0 g de N-(amino-2 n-butyl-4 phényl) diméthylamino-2 acétamide fondant à 63 C-66- C.
En opérant de la même façon on prépare les composés de départ:
N-(amino-2 phényl) diéthylamino-2 acétamide fondant à 76" C-77" C,
N-(amino-2 phényl) (N-n-butyl N-méthylamino}2 acétamide
fondant à 66C-68 C,
N-(amino-2 phényl) di-n-butylamino-2 acétamide, huile dont le
dichlorhydrate fond à 189"C-191'C (déc.),
N-(amino-2 phényl) diméthylamino-2 propionamide, huile.
La N-(nitro-2 N-n-butyî-4 phényl) bromo-2 acétamide utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit:
On ajoute 33,3 g de bromure de bromoacétyle à une solution de 29,1 g de nitro-2 n-butyl-4 aniline dans 100 ml de toluène. On maintient au reflux pendant trois quart d'heure et on évapore le toluène. Il reste une huile que l'on verse dans 400 ml d'éther de pétrole (fraction 60-80' ). Il se dépose des cristaux que l'on isole par filtration. On obtient 41 g de N-(nitro-2 n-butyl-4 phényl) bromo-2 acétamide fondant à 56 - C-57 - C.
On prépare de la même façon la N-(nitro-2 phényl) bromo-2 propionamide fondant à 57 C-58 C.
Exemple 10
On ajoute goutte-à-goutte 5,6 g d'isothiocyanate d'éthoxycarbonyle en refroidissant pour garder une température comprise entre 15 C et 20 C à une solution agitée de 10,75 g de N-(amino-2 méthoxycarbonylamino-4 phényl}2 diméthylamino-2 acétamide dans 200 ml d'acétone anhydre. On agite pendant 30 minutes et verse dans un excès d'eau. On recueille par filtration le précipité formé. On obtient l'éthoxycarbonyl-1 [(diméthylamino acétamino)-2 méthoxycarbonylamino-5 phényl)]-3 thiourée brut fondant à 171 C-172 C.
La N-(amino-2 méthoxycarbonylamino-4 phényl) diméthyl amîno-2 acétamide utilisée comme produit de départ a été préparée comme suit:
On dissout 30 g de nitro-2 méthoxycarbonylamino-4 aniline dans 300 ml de toluène et on ajoute 28,7 g de bromure de bromoacétyle. On maintient au reflux pendant trois heures et on ajoute 300 ml de toluène. On filtre à chaud et laisse refroidir.
On isole 30 g de N-[nitro-2 (méthoxycarbonylaminot4 phényl] bromo-2 acétamide fondant à 160 C-162 C.
On traite 25 g de ce N-[nitro-2 (méthoxycarbonylamino}4 phényl] bromo-2 acétamide dans 250 ml d'éthanol par 35,5 g d'une solution à 30% en poids de diméthylamine dans l'méthanol et on maintient au reflux pendant une heure. On évapore l'éthanol et on agite le solide résiduel avec de l'eau. On filtre et on obtient 21,1 g de N-[nitro-2 (méthoxycarbonylaminot4 phényl] diméthyl amîno-2 acétamide fondant à 186 C-189 C.
On mélange 25,3 g de ce N-(nitro-2 méthoxycarbonylamino-4 phényl) diméthylamino-2 acétamide, 0,4 g d'oxyde de platine et 250 ml de méthanol et on agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène à pression et température ambiantes jusqu'à cessation d'absorption de l'hydrogène (6 litres d'hydrogène ont été absorbés).
On filtre le mélange et évapore l'éthanol. On recristallise le résidu solide dans l'isopropanol et on obtient 15,7 g de N-(amino-2 méthoxycarbonylamino-4 phényl) diméthylamino-2 acétamide fondant à 1400 C-i 420 C.
La méthoxycarbonylamino-4 nitro-2 aniline a été préparée comme suit:
On ajoute goutte-à-goutte sous agitation 34 g de chloroformiate de méthyle à un mélange de 50 g de nitro-2 p.phénylènediamine, 44,5 g de bicarbonate de sodium et 700 ml d'eau tout en maintenant la température à 53 C par refroidissement externe.
Après addition on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on continue l'agitation pendant deux heures. On filtre et recristallise le solide isolé dans l'isopropanol. On obtient 50 g de nitro-2 méthoxycarbonylamino-4 aniline fondant à 171"C- 172" C.
Exemple il
On ajoute goutte-à-goutte 5,1 g d'isothiocyanate d'éthoxycarbonyle sous agitation, en refroidissant de façon à maintenir la température entre 15 C et 200C à une solution de 9,1 g de chlorure de N-(amino-2 phényl) triméthylammonium acétamide dans 250 ml d'éthanol. On agite encore quinze minutes. On sépare le solide précipité par filtration et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient 9,2 g de chlorure d'éthoxycarbonyl-1
(triméthylammonium acétamido-2 phényl}3 thiourée fondant à
199" C-200"C (déc.).
On prépare de la même façon l'iodure d'éthoxycarbonyl-1
[triméthylammonium acétamido-2 phényl-3 thiourée fondant à 210 C-211 C (déc.) et l'iodure de méthoxycarboyl-l [triméthylammonium acétamido-2 phényl]-3 thiourée fondant à 176 Ce 1780 C
(déc.).
Le chlorure de N-(amino-2 phényl)triméthylammonium acétamide utilisé comme produit de départ a été préparé comme
suit:
On chauffe 32,1 g de N-(nitro-2 phényl) chloro-2 acétamide,
80 ml d'une solution de triméthylamine à 33% en poids dans
I'éthanol et 150 ml d'acétate d'éthyle au reflux pendant 1 heure.
On ajoute de l'éther de pétrole (fraction 60 C-80 C) à la solution
chaude jusqu'à ce qu'elle devienne légèrement trouble. On laisse refroidir. On filtre le précipité solide, 19,5 g (fondant à 120 C-
124 C). On le met en suspension dans 200 ml d'éthanol, ajoute 0,5 g d'oxyde de platine et agite la suspension en atmosphère d'hydrogène à température et pression ambiantes jusqu'à cessation d'absorption (on a absorbé 4,8 litres d'hydrogène). On filtre, distille l'éthanol jusqu'à ne garder qu'une petite quantité (environ 20 ml).
On filtre le solide présent et on obtient 9,1 g de chlorure de
N-(amino-2 phényl) triméthylammonium acétamide fondant à 210' C-211- C, utilisable tel quel.
De façon analogue, mais en remplaçant le chlorure de
N-(amino-2 phényl) triméthylammonium acétamide de départ par les chlorhydrates du
N-(amino-2 phényl) diméthylamino-2 acétamide,
N-(amino-2 phényl) (N-benzyl-N-méthylaminot2 acétamide,
N-(amino-2 phényl) pipéridino-2 acétamide,
N-(amino-2 phényl) (méthyl-4 pipérazino}2 acétamide,
N-(amino-2 isopropoxycarbonylamino-4 phényl)2 diméthyl
amino-2 acétamide,
N-(amino-2 phényl) morpholino-2 acétamide,
N-(amino-2 n-butyl-4 phényl) diméthylamino-2 acétamide,
N-(amino-2 phényl) diéthylamino-2 acétamide,
N-(amino-2 phényl) (N-méthyl N-n-butylamino}2 acétamide,
N-(amino-2 phényl) di-n-butylamino-2 acétamide,
N-(amino-2 méthoxycarbonylamino-4 phényl) diméthylamino-2
acétamide,
N-(amino-2 phényl) (cis-diméthyl-2,6 morpholino}2
acétamide,
N-(amino-2 phényl) di-méthylamino-2 propionamide,
on prépare les chlorhydrates de: éthoxycarbonyl-l (diméthylaminoacétamido-2 phényl)-3 thiourée
fondant à 178eC-180 C (déc.), éthoxycarbonyl- 1 [(N-benzyl N-méthylaminoacétamido t2
phènyî]-3 thiourée fondant à 187 C-188"C (déc.), éthoxycarbonyl-l (pipéridinoacétamido-2 phényl)-3 thiourée
fondant à 179'C-180 C (déc.), ethoxycarbonyl-1 [(méthyl-4 pipérazinylacétamidot2 phényl]-3
thiourée fondant à 1933C-195'C (déc.), éthoxycarbonyl- 1 (diméthylaminoacétamido-2
isopropoxy
carbonylamino-5 phényl) thiourée fondant à 159 C-161"C (déc.), éthoxycarbonyl-l (morpholinoacétamido-2 phénylt3 thiourée
fondant à 187 C-189eC (déc.), éthoxycarbonyl- 1 (n-butyl-5 diméthylacétamido-2 phényl)-3
thiourée fondant à 174 C-176' C (déc.), éthoxycarbonyl-1 (diéthylaminoacétamido-2 phényl)-3 thiourée
fondant à 1770 C-l79 C (déc.).
éthoxycarbonyl-1 (N-n-butyl-N-méthylaminoacétamido-2
phényl)-3 thiourée fondant à 181 C-183nC (déc.), éthoxycarbonyl- 1 (di-n-butylaminoacétamino-2 phényl}3 thiourée
fondant à 192 C-194 C (déc.),
éthoxycarbonyl-1 (diméthylaminoacétamido-2 méthoxycarbonyl
amino-5 phényl)-3 thiourée fondant à 21 î0C-2130C (déc.),
éthoxycarbonyl-1 [(cis-diméthyl-2,6 morpholinoacétamidot2
phényl]-3 thiourée fondant à 198 C-2000 C (déc.),
éthoxycarbonyl- 1 [(diméthylamino- 1 éthylcarbonylamino}2
phényl]-3 thiourée fondant à 194- C-195 C
(déc.).
En remplaçant l'isothiocyanate d'éthoxycarbonyle par la quan
tité correspondante d'isothiocyanate de méthoxycarbonyle et le chlorure de N-(amino-2 phényl) triméthylammonium acétamide par
le chlorhydrate de N-(amino-2 phényl) diméthylamino-2 acétamide
et le méthanesulfonate de N-(amino-2 phényl) diméthyl amino-2
acétamide, on prépare le chlorhydrate de
méthoxycarbonyl- 1 (diméthylaminoacétamido-2 phényl)-3 thiourée
fondant à 187"C-188"C (déc.) et le
méthane sulfonate du méthoxycarbonyl-l (diméthylamino
acétamido-2 phényl)-3 thiourée fondant à 164'C-165 C (déc.).
Les produits préparés comme il vient d'être mentionné peuvent
être utilisés comme anthelmintiques, antivirus ou pesticides,
notamment fongicides sous forme de formulations de types usuels.
Ces formulations peuvent être solides, pâteuses. liquides. On peut citer en particulier les tablettes comprimés, capsules, bols, granulés, poudres mouillables ou dispersables, les pâtes, gels, émul
sions, suspensions, sirops, élixirs.
Les compositions pour usage anthelmintique ou antivirus peuvent être présentées sous toutes formes administrables par voie orale ou par voie parentérale. Généralement elles contiennent de 5% à 90% de produit actif.
Elles peuvent être préparées selon les procédés usuels.
Les composés de formule VI sont actifs comme anthelmintiques à des doses orales généralement comprises entre 25 et 250 mg par kilogramme de poids corporel, quelquefois même à des doses plus basses allant jusqu'à 5 mg par kilogramme de poids corporel.
Dans certains cas on peut être amené à utiliser des doses plus élevées allant jusqu'à 500 et même 1000 mg par kilogramme de
poids corporel.
Comme antivirus, notamment contre le virus grippal A2 Hong
Kong 5/68 des doses orales comprises entre 50 et 250 mg par kilogramme de poids corporel donnent généralement des résultats intéressants.
En médecine vétérinaire on peut aussi administrer les composés de formule VI dans l'alimentation, les suppléments de nourriture ou l'eau de boisson des animaux. Pour cet usage les composés de formule VI peuvent être présentés sous forme de concentrés ou suppléments. Généralement les aliments traités contiennent entre 0,000% et 3% de produit actif, les concentrés de 5 à 90% de produit actif (en poids).
Toutes ces compositions à usage anthelmique et antivirus peuvent naturellement contenir d'autres produits actifs connus.
Comme pesticide, notamment fongicide agricole les produits sont présents sous forme de compositions du type usuel tels que poudres, poudres mouillables, solutions, émulsions, prêtes à l'emploi ou concentrés prêts à l'emploi.
De préférence ces compositions comprennent entre 0,005% et
80% en poids de produit actif.
On les emploie pour leur action fongicide de façon à obtenir
des doses de produit de formule VI comprises généralement entre
0,56 et 3,5 kg par hectare. Le plus souvent les produits sont
appliqués sous forme de pulvérisations de solutions ou dispersions
aqueuses obtenues par dilution à l'eau d'un concentré pulvérulent
ou liquide.