Von den 1,6-Dihalogen-sorbit-Verbindungen sind nur die Methylen-, Äthylen-, Benzyliden-, weiterhin die Acetyl- und Benzoyl-Derivate beschrieben.
Nach den bekannten Verfahren wird durch Umsetzen von 2,4-3,5-Dibenzyliden-D-sorbit mit Thionylchlorid (J. Chem.
Soc., 237 [1948]) oder durch Umsetzen von 1,4-3,6-Dianhydro-D-sorbit unter Druck mit Salzsäure bzw. Bromwasserstoffsäure, oder durch Behandlung der obigen Verbindung mit Phosphorpentabromid (J. Am. Chem. Soc. 1933 [1948]), ein die 1,6-Dichlor- bzw. 1,6-Dibrom-Verbindung enthaltendes sirupartiges Gemisch hergestellt.
Aus diesem Gemisch kann das 1,6-Dihalogen-sorbit nicht isoliert werden, sondern nur dessen Benzal- oder Methylen Derivat. Aus diesen Benzal- oder Methylen-Derivaten konnte das freie Hydroxyl-Gruppen enthaltende 1,6-Dihalogen-Dsorbit in kristalliner Form nicht hergestellt werden. Ähnlicherweise konnte aus dem 1,6-Dimethyl-2,4-3,5-dibenzal-D sorbit nur das entsprechende Dijod-dibenzal- bzw. Dimethylen-Derivat gebildet werden, aus welcher Verbindung die Herstellung des 1,6-Dijod-D-sorbits auch nicht gelungen ist (J. Am. Chem. Soc. 66 1898, 1901 [1944]).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,6-Dihalogen-1,6-didesoxy-D-sorbiten der Formel I
EMI1.1
worin Hlg ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel II
EMI1.2
worin Hlg ein Halogenatom bedeutet, die Schutzgruppe entfernt.
Die Schutzgruppe wird zweckmässig in einem wasserfreien Medium bei Raumtemperatur durch schonende saure Behandlung entfernt. Zu diesem Zweck sind Halogenwasserstoffe, z. B. Bromwasserstoff, besonders geeignet.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in der Tumortherapie verwendet werden. Die Präparate können neben dem erfindungsgemäss zugänglichen Wirkstoff übliche pharmazeutische Träger enthalten. Die Ausfertigung kann nach den üblichen Methoden der pharmazeutischen Industrie nach Zugabe von Träger-, Rutsch- und Füllmitteln durchgeführt werden. Der Wirkstoff kann in Form von Tabletten, Pulvermischungen, Dragees, Lösungen, Suspensionen, Injektionen usw. ausgefertigt werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens werden in dem Beispiel illustriert.
Beispiel
Zu der in 20 ml Methanol angefertigten Lösung von 4,0 g (0,0115 Mol) 1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-3,4-O-isopropyliden- D-sorbit wird 0,001 Mol Bromwasserstoff in methanolischer Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden lang stehengelassen, und darauffolgend unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Sirup (4,1 g) wird in Äthylacetat gelöst, mit kalter verdünnter Natriumhydrogenkarbonat Lösung, dann mit Wasser neutral gewaschen, und mit geglühtem Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand werden zwecks Kristallisierung 10 ml Äther gegeben. Es werden 2,2 g
1,6-Dibrom-1,6-didesoxy-D-sorbit erhalten. Schmelzpunkt: 95 bis 96" C.
Auf die obige Weise können das 1,6-Dichlor- bzw. 1,6 Dijod-1,6-didesoxy-D-sorbit aus den entsprechenden 1,6 Dihalogen- 1 ,6-didesoxy-3 ,4-O-isopropyliden-D.sorbit-Deri- vaten unter Anwendung identischer Molverhältnisse mit gleicher Ausbeute hergestellt werden.
PATENTANSPRUCH
Verfahren zur Herstellung von 1,6-Dihalogen-1,6-dides- oxy-D-sorbiten der Formel
EMI1.3
worin Hlg ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel
EMI1.4
worin Hlg ein Halogenatom bedeutet, die Schutzgruppe entfernt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppe in einem wasserfreien Medium durch schonende saure Behandlung entfernt.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die saure Behandlung mit einem Halogenwasserstoff, vorteilhaft mit Bromwasserstoff, durchführt.
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Of the 1,6-dihalosorbitol compounds, only the methylene, ethylene, benzylidene, and also the acetyl and benzoyl derivatives are described.
According to the known method, by reacting 2,4-3,5-dibenzylidene-D-sorbitol with thionyl chloride (J. Chem.
Soc., 237 [1948]) or by reacting 1,4-3,6-dianhydro-D-sorbitol under pressure with hydrochloric acid or hydrobromic acid, or by treating the above compound with phosphorus pentabromide (J. Am. Chem. Soc. 1933 [1948]), a syrupy mixture containing the 1,6-dichloro or 1,6-dibromo compound was produced.
The 1,6-dihalosorbitol cannot be isolated from this mixture, only its benzal or methylene derivative. The 1,6-dihalogenosorbitol containing free hydroxyl groups could not be produced in crystalline form from these benzal or methylene derivatives. Similarly, only the corresponding diiododibenzal or dimethylene derivative could be formed from 1,6-dimethyl-2,4-3,5-dibenzal-D sorbitol, from which compound the production of 1,6-diiodo-D -sorbits has also not been successful (J. Am. Chem. Soc. 66 1898, 1901 [1944]).
The present invention relates to a process for the preparation of 1,6-dihalo-1,6-dideoxy-D-sorbites of the formula I.
EMI1.1
wherein Hlg denotes a halogen atom, characterized in that in a compound of the formula II
EMI1.2
wherein Hlg is a halogen atom, removes the protective group.
The protective group is expediently removed in an anhydrous medium at room temperature by gentle acid treatment. For this purpose, hydrogen halides, e.g. B. hydrogen bromide, particularly suitable.
The compounds prepared according to the invention can be used in tumor therapy. In addition to the active substance accessible according to the invention, the preparations can contain customary pharmaceutical carriers. The preparation can be carried out according to the usual methods of the pharmaceutical industry after adding carrier, slip and fillers. The active ingredient can be made out in the form of tablets, powder mixtures, coated tablets, solutions, suspensions, injections, etc.
Further details of the method are illustrated in the example.
example
0.001 mol of hydrogen bromide in methanolic solution is added to the solution of 4.0 g (0.0115 mol) of 1,6-dibromo-1,6-dideoxy-3,4-O-isopropylidene-D-sorbitol prepared in 20 ml of methanol . The reaction mixture is left to stand for 48 hours and then concentrated under reduced pressure. The syrup obtained (4.1 g) is dissolved in ethyl acetate, washed neutral with cold, dilute sodium hydrogen carbonate solution, then with water, and dried with calcined sodium sulfate. The ethyl acetate is distilled off under reduced pressure. 10 ml of ether are added to the residue for crystallization. It will be 2.2 g
1,6-dibromo-1,6-dideoxy-D-sorbitol was obtained. Melting point: 95 to 96 "C.
In the above manner, the 1,6-dichloro- or 1,6-diiodo-1,6-dideoxy-D-sorbitol can be obtained from the corresponding 1,6-dihalo-1, 6-dideoxy-3, 4-O-isopropylidene- D. sorbitol derivatives can be produced with the same yield using identical molar ratios.
PATENT CLAIM
Process for the preparation of 1,6-dihalo-1,6-dideoxy-D-sorbites of the formula
EMI1.3
wherein Hlg denotes a halogen atom, characterized in that in a compound of the formula
EMI1.4
wherein Hlg is a halogen atom, removes the protective group.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim, characterized in that the protective group is removed in an anhydrous medium by gentle acidic treatment.
2. The method according to claim, characterized in that the acidic treatment with a hydrogen halide, advantageously with hydrogen bromide, is carried out.
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