Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 10-Aminoalkyl-10, 11-dihydro-5, 10-methano-5H dibenzo[a,d]cycloheptene der Formel I R1-alk-A (1), worin R1 einen gegebenenfalls substituierten 10,1 1-Dihydro- 5,10-methano-SH-dibenzo[a,d]cycloheptenyl-(10)-rest, alk einen niederen Alkylen- oder Alkylidenrest und A eine substituierte Aminogruppe darstellt, und ihrer Salze.
Der 10,1 1-Dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclo- heptenyl-(10)-rest kann unsubstituiert oder ein-, zwei- oder auch mehrfach substituiert sein. Substituenten können sowohl an den aromatischen Ringen (in den Stellungen 1-4 und 6-9), an dem Brückenkopf (in Stellung 5), in Stellung 11 oder in Stellung 12 gebunden sein.
Geeignete in den Stellungen 14 und 6-9 gebundene Substituenten sind beispielsweise niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste, Hydroxylgruppen, niedere Alkylmercaptoreste, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, niedere Alkylsulfonylreste, niedere Alkanoylreste und Cyanogruppen.
Geeignete in 5-Stellung gebundene Substituenten sind beispielsweise niedere Alkylreste, niedere Alkoxyreste und Halogenatome.
Geeignete in 11-Stellung gebundene Substituenten sind beispielsweise Hydroxylgruppen, niedere Alkoxyreste, niedere Acyloxyreste sowie Oxogruppen.
Geeignete in 12-Stellung gebundene Substituenten sind beispielsweise niedere gesättigte Kohlenwasserstoffreste.
Niedere Reste der vorstehend und nachfolgend genannten Art sind insbesondere solche Reste, die bis zu 7 Kohlenstoffatome, im Falle von cyclischen oder cyclisch substituierten Resten bis zu 12 Kohlenstoffatome, aufweisen.
Niedere Alkylreste sind insbesondere Methyl-, Äthyl-, iso- oder n-Propylreste und gerade und verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- und Hexylreste.
Niedere Alkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die die oben genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methoxy- und Äthoxyreste.
Niedere Alkylmercaptoreste sind insbesondere solche Reste die die oben genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methylmercapto- und Äthylmercaptoreste.
Halogenatome sind insbesondere Fluor-, Brom- und vor allem Chloratome.
Niedere Alkylsulfonylreste sind insbesondere solche Reste die die oben genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Methylsulfonyl- und Äthylsulfonylreste.
Niedere Alkanoylreste sind insbesondere solche Reste die die oben genannten niederen Alkylreste enthalten, vor allem Acetyl- und Propionylreste.
Niedere Acyloxyreste sind insbesondere cycloaliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische und vor allem aliphatische niedere Acyloxyreste.
Cycloaliphatische niedere Acyloxyreste sind insbesondere gesättigte und ungesättigte cycloaliphatische niedere Acyloxyreste der Formel R'-COO-, worin R' einen niederen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest bedeutet, wie z. B. den Cyclopropylrest und vor allem den Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest und den Cyclopentenyl- und Cyclohexenylrest.
Aromatische bzw. araliphatische niedere Acyloxyreste sind beispielsweise Benzoyloxy- und Naphthoyloxyreste bzw.
Phenylniederalkanoyloxy- und Phenylniederalkenoyloxyreste, wie Phenylacetyloxy-, a- und ss- Phenylpropionyloxyund Cinnamoyloxyreste.
Heterocyclische niedere Acyloxyreste sind beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridoyloxyreste.
Aliphatische niedere Acyloxyreste sind insbesondere solche der Formel R"-COO-, worin R" ein niederer Alkenyl-, Alkinyl- oder besonders Alkylreste ist. Niedere Alkylreste sind vor allem die oben genannten. Niedere Alkenylreste sind beispielsweise der Vinyl-, Allyl- und Propenylrest und ein Butenylrest, wie der Methallyl-, 3-Butenylund Crotylrest. Als Alkinylreste sind vor allem Äthinyl- Propargyl-, 1-Propinyl- und 2- und 3-Butinylreste zu nennen.
Die genannten Acyloxyreste können noch weiter substituiert sein.
Als Substituenten für die heterocyclischen und aromatischen Teile von Acyloxyresten seien beispielsweise genannt: niedere Alkylreste, wie die oben genannten, Halogenatome, wie die oben genannten, Trifluormethylgruppen, niedere Alkoxyreste, wie die oben genannten und auch Methylendioxyreste, niedere Alkenyloxyreste, wie z. B. Allyloxyreste.
Die Substitution kann ein-, zwei- oder auch mehrfach sein.
Cycloaliphatische Reste R' können insbesondere durch niedere Alkylreste, vor allem die oben genannten, substituiert sein.
Niedere gesättigte Kohlenwasserstoffreste sind insbe sondere niedere Cycloalkylreste und vor allem niedere Alkylreste, wie die oben genannten.
Niedere Alkylen- und Alkylidenreste alk sind insbeson dere verzweigte und vor allem geradkettige niedere Alkylenoder Alkylidenreste, vorzugsweise mit bis zu 4 C-Atomen, wie ein Äthylen-, 1,4-Butylen- und Äthylidenrest, und vor allem ein 1,3-Propylen- und Methylenrest.
Die substituierte Aminogruppe A ist eine mono- oder disubstituierte Aminogruppe.
Als Substituenten der Aminogruppe A kommen vor allem niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters in Frage, die auch durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff unterbrochen und gegebenenfalls mit dem niederen Alkylen- oder Alkylidenrest alk verbunden sein und/oder durch freie Hydroxylgruppe substituiert sein können. Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind dabei solche, deren erstes C-Atom nicht Glied eines aromatischen Systems ist.
Als niedere Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters sind vor allem zu nennen: niedere Alkylreste, wie die oben genannten, Cycloalkylreste, wie die oben genannten, Arylniederalkylreste, wie Phenylniederalkylreste, z. B. Benzyl-, Phenyläthyl- oder Phenylpropylreste, sowie Phenylniederalkylreste, die in a-Stellung Niederalkyl tragen, wobei die Phenylkerne wie für die Phenylniederalkanoyloxyreste angegeben substituiert sein können, niedere Alkylenreste, wie z. B. Butylen-(1,4), Pentylen-(1,5), 1,5-Dimethylpentylen (1,5), Hexylen-(1,6), Hexylen-(1,5). Durch Heteroatome unterbrochene Reste dieser Art sind z. B. Oxa-, Aza- und Thiaalkylenreste, wie 3-Aza-, 3-Oxa- und 3-Thiapentylen (1,5), 3-Azahexylen-(1,6), 1,5-Dimethyl-3-azapentylen (1,5), 3-Methyl-3-aza-pentylen-(1,5) und 3-Hydroxyäthyl3-aza-pentylen-(1,5).
Weitere niedere Alkylenreste sind z. B. 2,5-Dioxo-pyrrolidin-3-spiro-3-pentylen-(1,5)-reste, die am Stickstoffatom durch niedere Alkyl- oder Aralkylreste, wie die genannten, und in 4-Stellung des Pyrrolidinringes gegebenenfalls durch Alkylreste, wie die genannten, substituiert sind, z. B. der 2,5-Dioxo-4-methyl-pyrrolidin 3-spiro-3-pentylen-(1 ,5)-rest.
Reste der Formel -alk-A, worin die Aminogruppe A substituiert ist und der Substituent mit dem niederen Alkylenoder Alkylidenrest alk verbunden ist, sind beispielsweise N Alkyl-pyrrolidinyl-2- und -3-alkylreste und N-Alkylpiperidyl-2-, -3- und -4-alkylreste.
Die Aminogruppe ist in erster Linie eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, z. B. eine Methylamino-, Äthylaminound Propylaminogrllppe oder eine Diniederalkylaminogruppe, wie eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminound N-Methyl-N-äthylaminogruppe, eine N-Niederalkyl-N cycloalkylaminogruppe, wie eine N-Methyl-N-cyclopentylund -cyclohexylaminogruppe, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Tniomorpholi -.o- und Piperazinogruppe, wie die Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-,N'- Methyl-piperazino- und N' -q3-Hydroxyäthyl)-piperazino gruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine meskalinantagonistische Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 1-30 mg/kg an der Maus zeigen lässt, eine cocainantagonistische Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B.
bei oraler Gabe in Dosen. von 3-50 mg/kg an der Maus zeigen lässt, eine zentralhemmende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 3-50 mg/kg an der Maus bei der Bestimmung der Haltereflex-Hemmung zeigen lässt, eine antiaggressive Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. bei oraler Gabe in Dosen von 0,3-10 mg/kg im Fighting-mice-Test nach Valzelli zeigen lässt, sowie eine histaminolytische Wirkung, wie sich z. B. in Konzentrationen von 0,001-0,01 y/ml in vitro zeigen lässt. Die neuen Verbindungen können daher insbesondere als psychotrope und sedative Mittel verwendet werden. Sie können auch als Zusatzstoffe zu Tierfutter verwendet werden, da sie eine bessere Nahrungsverwertung und Gewichtszunahme der Tiere bewirken.
Ferner können die neuen Verbindungen als Ausgangs- oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Verbindungen mit N-(a-alkyl-aralkyl) -substituierter Aminoalkylgruppe in 10-Stellung zeigen zudem eine coronardilatierende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z. B. in Konzentrationen von 0,1-30 y/ml in vitro am isolierten Meerschweinchenherz nach der Methode von Langendorff zeigen lässt, bewirken eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Coronarvenenblut, wie sich im Tierversuch, z. B. in Dosen von 0,3-30 mg/kg i. v. am narkotisierten Hund zeigen lässt, bewirken eine Hemmung der Metaraminol-Aufnahme, wie sich im Tierversuch, z. B. in Dosen von 100 mg/kg und mehr bei peroraler Gabe in vivo am Rattenherz zeigen lässt, und bewirken ferner einen Eingriff in den Catecholaminmetabolismus und die Noradrenalinspreicher. Diese neuen Verbindungen können daher ferner als Mittel zur Behandlung der Angina pectoris verwendet-werden.
Besonders hervorzuheben sind Verbindungen der Formel II R',-(CH,),-A' (ru), worin R', für einen 10,11-Dihydro-5,10-methano-SH-di- benzo[a,d]cycloheptenyl-(10)-rest steht, der gegebenenfalls wie oben angegeben ein- oder zweifach substituiert ist, n für 2 oder 4 oder insbesondere für 1 oder 3 steht, und A' für eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, eine Monooder Di-(phenylniederalkyl)-aminogruppe, eine N-Nieder alkyl-N-phenylm.ederalkylaminogruppe, oder eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino- oder Piperazinogruppe steht.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer coronardilatierenden Wirkung sind Verbindungen der Formel III R',(CH,),-NH-R, (III), worin R', und n obige Bedeutungen haben und R2 für einen in a-Stellung ein Niederalkyl mit 14 C-Atomen tragenden Phenäthyfrest steht, der in seinem Phenylteil gegebenenfalls einen, zwei oder drei Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxy-, Trifluormethylreste und/oder insbesondere Halogenatom aufweist, wie z. B. ein a-alkylierter Trimethoxyphenyl äthylrest, und der gegebenenfalls in Stellung ein Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen trägt.
Von den Verbindungen der Formel III sind insbesondere Verbindungen der Formel IV
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hervorzuheben, worin n obige Bedeutung hat, - R1 für Wasserstoff, Oxo, Hydroxy, Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy steht, R4 für Niederalkyl mit 1-3 C-Atomen, vor allem Methyl steht, R5 für Niederalkyl oder Niederalkoxy mit jeweils 1-3 C-Atomen, Hydroxy, Trifluormethyl oder insbesondere Halogen, vor allem Chlor, oder Wasserstoff steht und R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, für Methyl, Methoxy, Hydroxy oder insbesondere für Chlor oder Wasserstoff stehen, wobei R6 bevorzugt für Wasserstoff steht und R7 in 2- oder 3-Stellung gebunden ist, und von diesen insbesondere Verbindungen der Formel V
EMI2.2
worin R3.
und R5 obige Bedeutungen haben und n' für 1 oder 3 steht, und vor allem das 10-[(a-Methyl-phenäthyl amino)-methyl]-10, 1 1-dihydro-5, 10-methano-SH-dibenzo [a,d]cydofiepten, das am isolierten Meerschweinchenherz nach Langendorff Coronardilatation bewirkt, am narkotisierten Hund eine Zunahme der Sauerstoffsättigung im Cro- narvenenblut bewirkt und am Rattenherz in vivo die Metaraminol-Aufnahme hemmt.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer zentralhemmenden Wirkung sind Verbindungen der Formel
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worin R' und n obige Bedeutungen haben, T8 für Wasserstoff oder Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl steht, und R9 für Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl steht, oder R8 und R9 zusammen mit dem sie bindenden Stickstoffatom für eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino oder Piperazinogruppe stehen.
Von Verbindungen der Formel VI sind insbesondere Verbindungen der Formel VII
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hervorzuheben, worin R3, R6, R7 und n obige Bedeutungen haben, R'8 für Wasserstoff oder Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, steht, R'g für Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, steht, oder R'8 und R'g zusammen mit dem R'8 und R'g bindenden N-Atom für Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, Piperazino, N'-Methylpiperazino oder N'-6B-Hydroxyäthyl)-piperazino stehen, und von diesen insbesondere Verbindungen der Formel VIII
EMI3.3
worin Rs, R'8 und R'g obige Bedeutungen haben und n' für 1 oder 3 steht, und vor allem das 10-(Dimethylamino methyl)-1 0,1 11-dihydro-5,
10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, das 10-[N-iB-Hydroxyäthyl)-piperazino- methyl]-10, 1 1-dihydro-5, 10-methano-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten, das l0-(y-Dimethylamino-propyl) -10,11- dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und insbesondere das 1 0-(Methylamino-methyl)- 10,11 -dihydro- 5,10-methano-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten, das bei oraler Gabe in Dosen von 1-10 mg/kg an der Maus eine Antimeskalin-Wirkung zeigt, bei oraler Gabe in Dosen von 3 bis 30 mg/kg an der Maus eine Anticocain-Wirkung zeigt, bei oraler Gabe von 3-30 mg/kg an der Maus bei der Bestimmung der Haltereflex-Hemmung eine zentralhemmende Wirkung zeigt,
bei oraler Gabe in Dosen von 0,3-3 mg/kg im Fighting-mice-Test nach Valzelli eine antiaggressive Wirkung zeigt, sowie in Konzentrationen von 0,002 y/ml in vitro histaminolytisch wirkt.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
So kann man eine Verbindung der Formel X oder Xa R1alka = A1 (X) oder R-alk-A2 (Xa), worin Rj und alk obige Bedeutungen haben, alkaH gleich alk ist, -A,H gleich A ist und A2 eine, einer substituierten Aminogruppe A entsprechende Mono- oder disubstituierte Aminogruppe A darstellt, die mit einem ihrer Substituenten doppelt gebunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, oder ein Salz davon, reduziert.
Die Reduktion kann in üblicher Weise, insbesondere durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nikkel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, durchgeführt werden. Gegebenenfalls wird die Wasserstoffaufnahme volumerisch verfolgt und die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abgebrochen. Ferner kann die Reduktion auch mittels eines komplexen Metallhydrids, wie eines Dileichtmetallhydrids, wie z. B. eines Alkalimetall Erdmetallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid erfolgen.
Verbindungen, die in dem Rest X eine C-N-Doppelbindung aufweisen und beispielsweise die Formel X Rl-alka = A1 (X)) haben, worin R1 obige Bedeutung hat, -alkaH- gleich -alkist und -A1H gleich -A ist, können auch als entsprechende quaternäre Immoniumverbindungen oder in hydratisierter Form der Formel Rralka(OH)-A1H vorliegen.
Verbindungen, die in dem Rest X eine C-N-Doppelbindung aufweisen, sind, wie oben beschrieben, auch Azomethinverbindungen der Formel Xa R1-alk-A2 (Xa), worin R1 und alk obige Bedeutungen haben und A2 eine einer substituierten Aminogruppe A entsprechende monooder disubstituierte Aminogruppe darstellt, die mit einem ihrer Substituenten doppelt gebunden ist und gegebenenfalls eine positive Ladung trägt, wie z. B. eine Gruppe der Formel -N = R'2, worin -R'2H gleich -R2 ist und R2 obige Bedeutung hat, oder deren hydratisierte Form.
Verbindungen, die in dem Rest X eine C-N-Doppelbin dung aufweisen, haben ferner beispielsweise die Formel R1-alka = NOH, worin R1 und alka obigeBedeutungenhaben und die Hydroxyiminogruppe wie oben angegeben zur unsub stituierten Aminogruppe reduziert werden kann. Die Reduk tion der Hydroxyiminogruppe kann ferner vorteilhaft mit
Natrium in Alkohol, mit Natrinmamalgam oder mit Zinn chlorür und Salzsäure reduziert werden,
Handelt es sich bei der zu reduzierenden Dreifachbindung in dem Rest X um eine C-N-Dreifachbindung, also um eine Nitrilogruppe, so kann diese wie oben angegeben durch Was serstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder durch komplexe Metallhydride zur unsubstituierten Amino gruppe reduziert werden.
Bei den vorstehenden Reduktionen ist darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene weitere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden. So ist insbesondere bei der
Reduktion mit Raney-Nickel und Wasserstoff, darauf zu achten, dass gegebenenfalls vorhandene, an aromatische
Ringe gebundene Halogenatome nicht durch Wasserstoff ersetzt werden.
Geht man bei dem obigen Verfahren von einer 10,11 Dihydro-5 10-methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-Ver- bindung aus, welche in 11-Stellung eine Oxogruppe auf -weist, so kann man unter den reduktiven Bedingungen je nach Art des Reduktionsmittels die Oxogruppe gleichzeitig zur Hydroxylgruppe oder zu zwei Wasserstoffatomen redu zieren.
Geht man von entsprechenden Verbindungen aus, die in
11-Stellung einen Acyloxyrest tragen, so kann bei Verwen dung von Lithiumaluminiumhydrid oder ähnlichen Reduk tionsmitteln der 11-Acyloxyrest gleichzeitig zur Hydroxylgruppe reduziert werden. Wünscht man in diesen Fällen 11 Niederacyloxy-Verbindungen zu erhalten, so kann man in den so erhaltenen Verbindungen die Hydroxylgruppe acylieren, insbesondere wie unten beschrieben.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwan dem oder abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, die in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe, einen niederen
Alkoxyrest oder einen niederen Acyloxyrest enthalten, diese
Reste in 11-Stellung durch Wasserstoff ersetzen. Dies ge schieht vorzugsweise durch Hydrierung, insbesondere durch katalytisch erregten Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegen wart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Edelmetall katalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Raney
Nickel, oder auch durch Raney-Nickel ohne Wasserstoffgas.
Die Hydrierung mit Platin oder Palladium und Wasserstoff wird in geeigneter Weise bei Zimmertemperatur oder leicht erhöhter Temperatur ausgeführt, während für die Hydrierung mit Raney-Nickel und Wasserstoff vorzugsweise Tempera turen von 100-150 C angewendet werden. Bei Anwendung eines Lösungsmittels wird vorzugsweise ein sauerstoffhal tiges Lösungsmittel verwendet, wie ein Alkanol, z. B. Ätha nol, oder eine Alkancarbonsäure, wie Essigsäure. Wird
Raney-Nickel ohne Wasserstoffgas verwendet, so reduziert man vorzugsweise mit einem grösseren Überschuss an Raney
Nickel und bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft in einem
Lösungsmittel, wie einem Alkanol, gegebenenfalls zusam men mit Wasser, z. B. Äthanol/Wasser.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, die Hy droxylgruppen enthalten, diese veräthern oder acylieren. Die
Acylierung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit Carbonsäuren, vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Säurehalogenide, z. B. Chloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, oder Cyanmethylester, reine oder gemischte Anhydride, z. B. gemischte Anhydride mit Kohlensäure-monoalkylestern, wie Kohlensäure-monoäthyl- oder -isobutylester. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, oder mit einem Diazoalkan, wie mit Diazomethan.
In erhaltenen Verbindungen, die eine Niederacyloxygruppe in 11-Stellung enthalten, kann man diese in üblicher Weise zur freien Hydroxylgruppe spalten, insbesondere hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch katalysiert, z. B. mit Natronlauge, oder auch reduktiv, beispielsweise durch Reduktion mit einem koplexen Metallhydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, wie oben beschrieben.
In erhaltenen Verbindungen, die zwei Wasserstoffatome in Stellung enthalten, kann man diese in üblicher Weise zu emer Oxogruppe oxydieren. Beispielsweise oxydiert man eine derartige Verbindung mit Bleitetraacetat, verseift die erhaltene 11-Acetoxyverbindung und oxydiert z. B. mit tert. Butylhypochlorit, Kupfer-II-salzen oder nach Oppenauer, entsprechend obiger Meerwein-Pondorf-Verley-Methode zu der 11-Oxo-Verbindung. Man kann aber auch derartige erhaltene Verbindungen in 11-Stellung halogenieren, beispielsweise mit N-Bromsuccinimid, und das Halogenid zu der 11-Oxoverbindung oxydieren, z. B. mit Chromsäure oder unter vorhergehender oder gleichzeitiger Hydrolyse wie für die Oxydation von 11-Hydroxyverbindungen angegeben.
In erhaltenen Verbindungen, die in mindestens einer der Stellungen 14 und 6-9 einen Alkoxyrest aufweisen, kann man diesen in üblicher Weise in eine freie Hydroxylgruppe umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z. B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starken Säuren, wie z. B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.
In erhaltenen Verbindungen, die an der Aminogruppe A mindestens ein Wasserstoffatom aufweisen, kann man diese substituieren.
Die Substitution erfolgt z. B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols oder mittels eines Epoxyds. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere die oben genannten. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels.
Die Substitution der oben genannten Aminogruppen kann aber auch reduktiv erfolgen, z. B. durch Umsetzen mit einer entsprechenden Oxo-verbindung, wie einem entsprechenden Aldehyd oder Keton, und anschliessender oder gleichzeitiger Reduktion des so erhaltenen Kondensationsproduktes. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie eines Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysators oder auch mit Ameisensäure. Eine als Kondensationsprodukt erhaltene Schiff'sche Base kann aber auch mittels eines komplexen Metallhydrids wie oben beschrieben erfolgen. Eine dabei intermediär gebildete Azomethinverbindung hat dabei beispielsweise die obige Formel R-alk-A2 und wird dann erfindungsgemäss reduziert.
Eine andere Möglichkeit zur Substitution von sekundären Aminogruppen besteht z. B. darin, dass man mit einem Acylierungsmittel umsetzt und in der erhaltenen Acylaminoverbindung, z. B. mittels eines Amidreduktionsmittels, z. B.
einem der oben genannten, die Carbonylgruppe in üblicher Weise zur Methylengruppe reduziert. Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäure, beispielsweise aliphatische, arali phatische oder cycloaliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, z. B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketene, in Betracht.
In erhaltenen Verbindungen, die insbesondere in mindestens einer der Stellungen 14 und 6-9 ein Halogenatom, z. B. Chlor oder Brom, enthalten, kann man dieses durch Wasserstoff ersetzen. Dies geschieht auf übliche Weise, z. B.
durch enthalogenierende Hydrierung, wie Hydrierung in Gegenwart von Nickel- oder Palladium-Katalysatoren.
In erhaltenen Verbindungen, die eine Niederalkylsulfonylgruppe enthalten, kann man diese durch katalytisch erregten Wasserstoff, insbesondere mit Wasserstoff und Raney-Nickel in Alkali, gegen Wasserstoff austauschen.
In erhaltenen Verbindungen, die einen Niederacyloxyrest oder einen Niederalkanoylrest aufweisen, kann man die Oxogruppe in dem Niederacyloxyrest bzw. Niederalkanoylrest in üblicher Weise, insbesondere'wie oben beschrieben, reduzieren.
Die nachträglichen Umwandlungen können einzeln oder in Kombination und in beliebiger Reihenfolge vorgenommen werden. Bei den einzelnen Operationen, insbesondere bei Reduktionen, ist darauf zu achten, dass andere funktionelle Gruppen nicht angegriffen werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen, rohen Reaktionsgemisches oder in Form eines Salzes und/ oder Racemates oder optischen Antipoden verwendet.
So kann man z. B. eine Verbindung der Formel R-alka=O, worin R1 und alk0 obige Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel A1H2, worin Au obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie einem der oben genannten, umsetzen. Dabei wird als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel Rl-alka = A1 erhalten, welche dann erfindungsgemäss reduziert wird.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureaddi tionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesquioder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.
Racematgemische können auf Grund der physikalischchemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B.
durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Form von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte der Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C Atome enthaltende Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Salze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Die neuen, pharmakologisch wirksamen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw.
Futtermittel angewendet.
Die Erfindung wird in den folgendenBeispielen näherbe- schrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 12,0 g 10-Aminomethyl-10,1 1-dihydro 5,1 O-methano-SH-dibenzo[a,d]cycloh epten und 7,0 g Benzyl-methylketon in 200 ml Benzol wird während 4 Stunden gekocht, wobei das entstehende Wasser kontinuierlich abgetrennt wird. Hierauf dampft man das Lösungsmittel ab, gibt zum Rückstand 150 ml Äthanol und hydriert nach Zugabe von 3,0 g Raney-Nickel bei 40". Nach beendeter Was serstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat dampft man auf 50 ml ein und gibt 5 ml einer 10n. Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu.
Nach Zugabe von Äther bis zur beginnenden Trübung scheidet sich das Hydrochlorid des 10-[(a-Methyl-phenäthyl-amino)-methyl]- 10,11 dihydro-5,10-methano-SH-dibenzo[a,d]cycloheptens der Formel
EMI6.1
in Kristallen vom Smp. 260-265 ab.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 10-(Methylaminomethyl)- 10,1 1-dihydro-5 , 10-methano-
SH-dibenzo[a,d]cyclohepten Hydrochlorid, F. 265-267 10-Dimethylaminomethyl- j0, 1 1-dihydro-5 , 10-methano-
SH-dibenzo[a,d]cyclohepten Hydrochlorid, F. 242-243"; 10-(yDimethylaminopropyl)- 11 -hydroxy-10, 1 1-dihydro- 5,10-methano-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten Hydro chlorid, F. 208-210 ; 10-(y-Dimethylaminopropyl)-10, 1 1-dihydro-5 , 10-methano- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten, Cyclohexylsulfaminat
F. 151-153 ;
; 10-(n-Butylaminomethyl)-10,11-dihydro-5,10-methano-SH- dibenzo[a,djcyclohepten, F. 185-187 ; 10-Dimethylaminomethyl- 10-keto-10,11-dihydro-5,10 methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, F. 93-95 ; 10-Dimethylaminomethyl- 1 1-hydroxy-10, 1 1-dihydro-5, 10- methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, F. 1200; 10-(Isopropylaminomethyl)- 10,1 1-dihydro-5, 10-methano- SH-dibenzo[a,d]cyclohepten Hydrochlorid, F. 228-229 ; 10-Methylaminomethyl-11-hydroxy-10,11-dihydro-5,10- methano-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, F. 153-1560;
; 10-[N' -(8-Hydroxyäthyl)-piperazino-methyl]-10, 1 1-di- hydro-5,10-methano-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten,
F. 179181 .
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 9,0 g 9-Methylamino-methyl-10,11 dihydro-5,10-methano-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten in 150 ml Toluol gibt man 850 mg Natriumhydrid und erwärmt während 1 Stunde auf 90". Anschliessend werden langsam 4,0 g Methylbromid zugetropft und während 2 Stunden bei 90" gerührt. Nach Abkühlung der Lösung gibt man 50 ml Wasser zu, trennt die organische Phase ab und dampft in Volumen ein. Den Rückstand löst man in 50 ml Äthanol und gibt dann 3 ml einer 10%gen Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und hierauf Äther zu.
Man erhält das Hydrochlorid des 10-Dimethylaminomethyl- 10,1 1-dihydro-5, 10-methano- SH-dibenzo[a,d]cycloheptens der Formel
EMI6.2
in Kristallen, die nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 242-243 schmelzen.
The invention relates to a process for the preparation of new 10-aminoalkyl-10, 11-dihydro-5, 10-methano-5H dibenzo [a, d] cycloheptenes of the formula I R1-alk-A (1), wherein R1 is an optionally substituted 10 , 1 1-dihydro-5,10-methano-SH-dibenzo [a, d] cycloheptenyl (10) radical, alk represents a lower alkylene or alkylidene radical and A represents a substituted amino group, and their salts.
The 10,1 1-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptenyl (10) radical can be unsubstituted or substituted one, two or more times. Substituents can be attached to the aromatic rings (in positions 1-4 and 6-9), to the bridgehead (in position 5), in position 11 or in position 12.
Suitable substituents bonded in positions 14 and 6-9 are, for example, lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals, hydroxyl groups, lower alkyl mercapto radicals, halogen atoms, trifluoromethyl groups, lower alkylsulfonyl radicals, lower alkanoyl radicals and cyano groups.
Suitable substituents bonded in the 5-position are, for example, lower alkyl radicals, lower alkoxy radicals and halogen atoms.
Suitable substituents bonded in the 11-position are, for example, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, lower acyloxy groups, and oxo groups.
Suitable substituents bonded in the 12-position are, for example, lower saturated hydrocarbon radicals.
Lower radicals of the type mentioned above and below are in particular those radicals which have up to 7 carbon atoms, in the case of cyclic or cyclically substituted radicals up to 12 carbon atoms.
Lower alkyl radicals are, in particular, methyl, ethyl, iso- or n-propyl radicals and straight and branched butyl, pentyl and hexyl radicals attached in any position.
Lower alkoxy radicals are, in particular, those radicals which contain the above-mentioned lower alkyl radicals, especially methoxy and ethoxy radicals.
Lower alkyl mercapto radicals are in particular those radicals which contain the lower alkyl radicals mentioned above, especially methyl mercapto and ethyl mercapto radicals.
Halogen atoms are in particular fluorine, bromine and especially chlorine atoms.
Lower alkylsulfonyl radicals are, in particular, those radicals which contain the lower alkyl radicals mentioned above, especially methylsulfonyl and ethylsulfonyl radicals.
Lower alkanoyl radicals are in particular those radicals which contain the above-mentioned lower alkyl radicals, especially acetyl and propionyl radicals.
Lower acyloxy radicals are, in particular, cycloaliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic and, above all, aliphatic lower acyloxy radicals.
Cycloaliphatic lower acyloxy radicals are especially saturated and unsaturated cycloaliphatic lower acyloxy radicals of the formula R'-COO-, where R 'is a lower cycloalkyl or cycloalkenyl radical, such as, for. B. the cyclopropyl radical and especially the cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl radical and the cyclopentenyl and cyclohexenyl radical.
Aromatic or araliphatic lower acyloxy radicals are, for example, benzoyloxy and naphthoyloxy radicals or
Phenyl lower alkanoyloxy and phenyl lower alkenoyloxy radicals such as phenylacetyloxy, a- and s-phenylpropionyloxy and cinnamoyloxy radicals.
Heterocyclic lower acyloxy radicals are, for example, 2-, 3- and 4-pyridoyloxy radicals.
Aliphatic lower acyloxy radicals are, in particular, those of the formula R "-COO-, where R" is a lower alkenyl, alkynyl or especially alkyl radical. Lower alkyl radicals are above all those mentioned above. Lower alkenyl radicals are, for example, the vinyl, allyl and propenyl radical and a butenyl radical, such as the methallyl, 3-butenyl and crotyl radical. The alkynyl radicals that may be mentioned are, in particular, ethynyl, propargyl, 1-propynyl and 2- and 3-butynyl radicals.
The acyloxy radicals mentioned can be further substituted.
Examples of substituents for the heterocyclic and aromatic parts of acyloxy radicals are: lower alkyl radicals such as those mentioned above, halogen atoms such as those mentioned above, trifluoromethyl groups, lower alkoxy radicals such as those mentioned above and also methylenedioxy radicals, lower alkenyloxy radicals such as. B. allyloxy radicals.
The substitution can be one, two or more than one.
Cycloaliphatic radicals R 'can in particular be substituted by lower alkyl radicals, especially those mentioned above.
Lower saturated hydrocarbon radicals are in particular special lower cycloalkyl radicals and especially lower alkyl radicals, such as those mentioned above.
Lower alkylene and alkylidene radicals are in particular branched and, above all, straight-chain lower alkylene or alkylidene radicals, preferably with up to 4 carbon atoms, such as an ethylene, 1,4-butylene and ethylidene radical, and especially a 1,3-propylene - and methylene residue.
The substituted amino group A is a mono- or disubstituted amino group.
As substituents of the amino group A, lower hydrocarbon radicals of aliphatic character come into consideration, which can also be interrupted by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen and optionally connected to the lower alkylene or alkylidene radical alk and / or substituted by free hydroxyl groups. Hydrocarbon radicals of aliphatic character are those whose first carbon atom is not a member of an aromatic system.
As lower hydrocarbon radicals of aliphatic character, the following are to be mentioned in particular: lower alkyl radicals, such as the above-mentioned cycloalkyl radicals, such as the above-mentioned, aryl-lower alkyl radicals, such as phenyl-lower alkyl radicals, e.g. B. Benzyl, Phenyläthyl- or Phenylpropylreste, as well as phenyl lower alkyl, which carry lower alkyl in the a-position, where the phenyl can be substituted as indicated for the Phenylniederalkanoyloxyeste, lower alkylene such. B. butylene- (1,4), pentylene- (1.5), 1,5-dimethylpentylene (1.5), hexylene- (1.6), hexylene- (1.5). Residues of this type interrupted by heteroatoms are e.g. B. Oxa-, aza- and thiaalkylene radicals, such as 3-aza-, 3-oxa- and 3-thiapentylene (1,5), 3-azahexylene- (1,6), 1,5-dimethyl-3-azapentylene ( 1,5), 3-methyl-3-aza-pentylene- (1,5) and 3-hydroxyethyl-3-aza-pentylene- (1,5).
Other lower alkylene radicals are, for. B. 2,5-Dioxo-pyrrolidine-3-spiro-3-pentylene- (1,5) -rests, which on the nitrogen atom by lower alkyl or aralkyl radicals, such as those mentioned, and optionally by alkyl radicals in the 4-position of the pyrrolidine ring , like those mentioned, are substituted, e.g. B. the 2,5-dioxo-4-methyl-pyrrolidine 3-spiro-3-pentylene (1, 5) radical.
Residues of the formula -alk-A, in which the amino group A is substituted and the substituent is linked to the lower alkylene or alkylidene radical alk, are, for example, N-alkyl-pyrrolidinyl-2- and -3-alkyl radicals and N-alkylpiperidyl-2-, -3 - and -4-alkyl radicals.
The amino group is primarily a secondary or tertiary amino group, e.g. B. a methylamino, ethylamino and propylamino group or a di-lower alkylamino group such as a dimethylamino, diethylamino, dipropylamino and N-methyl-N-ethylamino group, an N-lower alkyl-N-cycloalkylamino group, such as an N-methyl-N-cyclopentyl and -cyclohexylamino group, a Pyrrolidino, piperidino, morpholino, Tniomorpholi -.o- and piperazino groups, such as the pyrrolidino, piperidino, morpholino, piperazino, N'-methylpiperazino and N'-q3-hydroxyethyl) piperazino group.
The new compounds have valuable pharmacological properties. So they show a mescaline antagonistic effect, as shown in animal experiments, e.g. B. when administered orally in doses of 1-30 mg / kg to the mouse shows a cocaine antagonistic effect, as shown in animal experiments, e.g. B.
when given orally in doses. of 3-50 mg / kg in the mouse can show a central inhibiting effect, as shown in animal experiments, e.g. B. when administered orally in doses of 3-50 mg / kg to the mouse in the determination of the Haltereflex inhibition shows an anti-aggressive effect, as can be seen in animal experiments, e.g. B. when administered orally in doses of 0.3-10 mg / kg in the fighting mice test according to Valzelli can be shown, and a histaminolytic effect, such as. B. in concentrations of 0.001-0.01 y / ml in vitro. The new compounds can therefore be used in particular as psychotropic and sedative agents. They can also be used as additives to animal feed, as they cause better food utilization and weight gain in the animals.
Furthermore, the new compounds can serve as starting materials or intermediates for the preparation of other valuable compounds.
Compounds with N- (a-alkyl-aralkyl) -substituted aminoalkyl group in the 10-position also show a coronary dilating effect, as has been shown in animal experiments, e.g. B. in concentrations of 0.1-30 y / ml in vitro on the isolated guinea pig heart according to the Langendorff method, cause an increase in the oxygen saturation in the coronary vein blood, as shown in animal experiments, e.g. B. in doses of 0.3-30 mg / kg i.p. v. can show on anesthetized dog, cause an inhibition of metaraminol uptake, as shown in animal experiments, z. B. can show in doses of 100 mg / kg and more with oral administration in vivo on the rat heart, and also cause an intervention in the catecholamine metabolism and the norepinephrine storage. These new compounds can therefore also be used as agents for treating angina pectoris.
Particularly noteworthy are compounds of the formula II R ', - (CH,), - A' (ru), in which R ', for a 10,11-dihydro-5,10-methano-SH-di-benzo [a, i ] cycloheptenyl (10) radical, which is optionally mono- or disubstituted as indicated above, n is 2 or 4 or in particular 1 or 3, and A 'is a mono- or di-lower alkylamino group, a mono- or di- ( phenyl-lower alkyl) amino group, an N-lower alkyl-N-phenylm.ederalkylamino group, or a pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino or piperazino group.
Particularly noteworthy because of their coronary dilating effect are compounds of the formula III R ', (CH,), --NH-R, (III), in which R', and n have the above meanings and R2 is a lower alkyl of 14 C for one in a position -Atoms-bearing Phenäthyfrest, which optionally has one, two or three lower alkyl, lower alkoxy, hydroxy, trifluoromethyl and / or in particular halogen atom in its phenyl part, such as. B. an α-alkylated trimethoxyphenyl ethyl radical, and which optionally carries a lower alkyl with 1-4 carbon atoms in position.
Of the compounds of the formula III, in particular compounds of the formula IV are
EMI2.1
to be emphasized, in which n has the above meaning, - R1 is hydrogen, oxo, hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy, R4 is lower alkyl with 1-3 C atoms, especially methyl, R5 is lower alkyl or lower alkoxy with 1-3 C- each Atoms, hydroxy, trifluoromethyl or, in particular, halogen, especially chlorine, or hydrogen, and R6 and R7, which can be identical or different, represent methyl, methoxy, hydroxy or, in particular, chlorine or hydrogen, where R6 preferably represents hydrogen and R7 is bonded in the 2- or 3-position, and of these in particular compounds of the formula V
EMI2.2
wherein R3.
and R5 have the above meanings and n 'is 1 or 3, and especially the 10 - [(a-methyl-phenethyl-amino) -methyl] -10, 11-dihydro-5, 10-methano-SH-dibenzo [ a, d] cydofiepten, which causes coronary dilation in the isolated guinea pig heart according to Langendorff, causes an increase in oxygen saturation in the cranial vein blood in the anesthetized dog and inhibits metaraminol uptake in the rat heart in vivo.
Particularly noteworthy because of their central inhibiting effect are compounds of the formula
EMI3.1
where R 'and n have the above meanings, T8 is hydrogen or lower alkyl, in particular methyl or ethyl, and R9 is lower alkyl, in particular methyl or ethyl, or R8 and R9 together with the nitrogen atom that binds them for a pyrrolidino, piperidino, Morpholino, thiomorpholino or piperazino group.
Compounds of the formula VI are in particular compounds of the formula VII
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should be emphasized in which R3, R6, R7 and n have the above meanings, R'8 stands for hydrogen or lower alkyl, in particular methyl or ethyl, R'g for lower alkyl, in particular methyl or ethyl, or R'8 and R'g together with the N-atom binding R'8 and R'g for pyrrolidino, piperidino, morpholino, thiomorpholino, piperazino, N'-methylpiperazino or N'-6B-hydroxyethyl) -piperazino, and of these in particular compounds of the formula VIII
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where Rs, R'8 and R'g have the above meanings and n 'is 1 or 3, and especially the 10- (dimethylamino methyl) -1 0.1 11-dihydro-5,
10-methano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, 10- [N-iB-hydroxyethyl) -piperazino-methyl] -10, 11-dihydro-5, 10-methano-5H-dibenzo [a, d ] - cycloheptene, the 10- (y-dimethylamino-propyl) -10,11-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene and in particular the 10- (methylamino-methyl) -10, 11-dihydro-5,10-methano-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene, which when administered orally in doses of 1-10 mg / kg in the mouse shows an antimescaline effect, when administered orally in doses of 3 to 30 mg / kg in the mouse shows an anticocaine effect, after oral administration of 3-30 mg / kg in the mouse shows a central inhibitory effect in the determination of the holding reflex inhibition,
when administered orally in doses of 0.3-3 mg / kg shows an anti-aggressive effect in the Valzelli fighting mice test, and has an in vitro histaminolytic effect in concentrations of 0.002 μg / ml.
The new compounds are obtained by methods known per se.
For example, a compound of the formula X or Xa R1alka = A1 (X) or R-alk-A2 (Xa), where Rj and alk have the above meanings, alkaH is alk, -A, H is A and A2 is a substituted amino group A corresponding mono- or disubstituted amino group A, which is doubly bonded with one of its substituents and optionally carries a positive charge, or a salt thereof, reduced.
The reduction can be carried out in a conventional manner, in particular by hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. B. nickel, platinum or palladium, such as Raney nickel, platinum black or palladium on activated carbon. If necessary, the hydrogen uptake is monitored by volume and the hydrogenation is terminated after the calculated amount of hydrogen has been taken up. Furthermore, the reduction can also be carried out by means of a complex metal hydride, such as a Dileichtmetallhydride, such as. B. an alkali metal earth metal hydride, such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride.
Compounds which have a CN double bond in the radical X and have, for example, the formula X Rl-alka = A1 (X)), in which R1 has the above meaning, -alkaH- is -alk and -A1H is -A, can also as corresponding quaternary immonium compounds or in hydrated form of the formula Rralka (OH) -A1H.
Compounds which have a CN double bond in the radical X are, as described above, also azomethine compounds of the formula Xa R1-alk-A2 (Xa), in which R1 and alk have the above meanings and A2 is a mono- or disubstituted corresponding to a substituted amino group A Represents amino group which is double bonded with one of its substituents and optionally carries a positive charge, such as. B. a group of the formula -N = R'2, wherein -R'2H is equal to -R2 and R2 has the above meaning, or its hydrated form.
Compounds which have a C-N double bond in the radical X also have, for example, the formula R1-alka = NOH, where R1 and alka have the above meanings and the hydroxyimino group can be reduced to the unsubstituted amino group as indicated above. The reduction of the hydroxyimino group can also be advantageous with
Sodium in alcohol, with sodium mamalgam or with tin chloride and hydrochloric acid can be reduced,
If the triple bond to be reduced in the radical X is a C-N triple bond, i.e. a nitrile group, this can be reduced to the unsubstituted amino group by hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst or by complex metal hydrides, as indicated above.
In the case of the above reductions, care must be taken that any further reducible groups that may be present are not attacked. This is particularly the case with the
Reduction with Raney nickel and hydrogen, make sure that any present, aromatic
Rings bound halogen atoms are not replaced by hydrogen.
If the above process is based on a 10,11 dihydro-5 10-methano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene compound which has an oxo group in the 11-position, one can choose among the reductive Conditions, depending on the type of reducing agent, reduce the oxo group to the hydroxyl group or to two hydrogen atoms.
If one assumes corresponding connections that are in
If lithium aluminum hydride or similar reducing agents are used, the 11-acyloxy group can be reduced to the hydroxyl group at the same time. If it is desired to obtain 11 lower acyloxy compounds in these cases, the hydroxyl group in the compounds thus obtained can be acylated, in particular as described below.
In the compounds obtained, in the context of the definition of the end products, substituents can be introduced, removed or split off.
For example, in compounds obtained which have a hydroxyl group in the 11-position, a lower one
Contain alkoxy radical or a lower acyloxy radical, these
Replace residues in 11-position with hydrogen. This ge is preferably done by hydrogenation, in particular by catalytically excited hydrogen, such as hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as a noble metal catalyst, for example platinum, palladium or Raney
Nickel, or by Raney nickel without hydrogen gas.
The hydrogenation with platinum or palladium and hydrogen is carried out in a suitable manner at room temperature or slightly elevated temperature, while temperatures of 100-150 ° C. are preferably used for the hydrogenation with Raney nickel and hydrogen. When using a solvent, a oxygen-containing term solvent is preferably used, such as an alkanol, e.g. B. Ethanol, or an alkanecarboxylic acid such as acetic acid. Becomes
If Raney nickel is used without hydrogen gas, the reduction is preferably carried out with a larger excess of Raney
Nickel and at an elevated temperature, advantageously in one
Solvent, such as an alkanol, optionally together with water, z. B. ethanol / water.
Furthermore, in compounds obtained which contain hydroxyl groups, they can be etherified or acylated. The
Acylation is carried out in the usual way, e.g. B. by reaction with carboxylic acids, advantageously in the form of their reactive functional derivatives, such as acid halides, e.g. B. chlorides, esters, especially esters with lower alkanols, such as methanol or ethanol, or cyanomethyl esters, pure or mixed anhydrides, e.g. B. mixed anhydrides with carbonic acid monoalkyl esters, such as carbonic acid monoethyl or isobutyl ester. The etherification takes place in the usual way, e.g. B. by reacting with a reactive ester of an alkanol, preferably in the presence of a strong base, or with a diazoalkane, such as with diazomethane.
In compounds obtained which contain a lower acyloxy group in the 11-position, these can be cleaved to the free hydroxyl group in the usual way, in particular hydrolytically, with acidic or basic catalysis depending on the expediency, e.g. B. with sodium hydroxide solution, or reductively, for example by reduction with a complex metal hydride, especially lithium aluminum hydride, as described above.
In compounds obtained which contain two hydrogen atoms in position, these can be oxidized to an oxo group in the usual way. For example, such a compound is oxidized with lead tetraacetate, the 11-acetoxy compound obtained is saponified and z. B. with tert. Butyl hypochlorite, copper (II) salts or according to Oppenauer, according to the above Meerwein-Pondorf-Verley method for the 11-oxo compound. But you can also halogenate such compounds obtained in the 11-position, for example with N-bromosuccinimide, and oxidize the halide to the 11-oxo compound, z. B. with chromic acid or with previous or simultaneous hydrolysis as indicated for the oxidation of 11-hydroxy compounds.
In compounds obtained which have an alkoxy radical in at least one of positions 14 and 6-9, this can be converted into a free hydroxyl group in the usual manner. This conversion takes place z. B. by hydrolysis, especially by means of strong acids, such as. B. hydroiodic acid or hydrobromic acid and optionally in the presence of light metal halides, such as aluminum bromide or boron bromide, or with pyridine hydrochloride or aluminum chloride in pyridine.
These can be substituted in compounds obtained which have at least one hydrogen atom on the amino group A.
The substitution takes place e.g. B. by reacting with a reactive ester of a corresponding alcohol or by means of an epoxy. Reactive esters are in particular those mentioned above. The reaction is carried out in the customary manner, advantageously in the presence of a basic condensing agent.
The above-mentioned amino groups can also be substituted reductively, e.g. B. by reacting with a corresponding oxo compound, such as a corresponding aldehyde or ketone, and subsequent or simultaneous reduction of the condensation product thus obtained. The reduction is carried out in the usual way, for. B. with hydrogen in the presence of a catalyst such as a platinum, palladium or nickel catalyst or with formic acid. A Schiff base obtained as a condensation product can, however, also be effected by means of a complex metal hydride as described above. An azomethine compound formed as an intermediate has, for example, the above formula R-alk-A2 and is then reduced according to the invention.
Another possibility for the substitution of secondary amino groups is z. B. in that one reacts with an acylating agent and in the acylamino compound obtained, for. B. by means of an amide reducing agent, e.g. B.
one of the above, the carbonyl group is reduced to the methylene group in the usual way. As acylating agents are carboxylic acids, for example aliphatic, arali phatic or cycloaliphatic carboxylic acids, preferably in the form of their functional derivatives, such as halides, especially chlorides, or anhydrides, eg. B. pure or mixed anhydrides, or internal anhydrides, such as ketenes, into consideration.
In compounds obtained which in particular contain a halogen atom in at least one of positions 14 and 6-9, e.g. B. chlorine or bromine, this can be replaced by hydrogen. This is done in the usual way, e.g. B.
by dehalogenating hydrogenation, such as hydrogenation in the presence of nickel or palladium catalysts.
In compounds obtained which contain a lower alkylsulfonyl group, these can be exchanged for hydrogen by catalytically excited hydrogen, in particular with hydrogen and Raney nickel in alkali.
In the compounds obtained which have a lower acyloxy radical or a lower alkanoyl radical, the oxo group in the lower acyloxy radical or lower alkanoyl radical can be reduced in the customary manner, in particular as described above.
The subsequent conversions can be carried out individually or in combination and in any order. In the individual operations, especially in the case of reductions, it must be ensured that other functional groups are not attacked.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or in the form of a salt and / or racemate or optical antipode.
So you can z. B. a compound of the formula R-alka = O, in which R1 and alk0 have the above meanings, with an amine of the formula A1H2, in which Au has the above meaning, in the presence of a suitable reducing agent, such as one of the abovementioned. A compound of the formula Rl-alka = A1 is obtained as an intermediate product, which is then reduced according to the invention.
The reactions mentioned are carried out in the usual way in the presence or absence of diluents, condensation and / or catalytic agents, at a reduced, normal or elevated temperature, if appropriate in a closed vessel.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products are obtained in free form or in the form of their acid addition salts, which is also included in the invention. For example, basic, neutral or mixed salts, optionally also hemi-, mono-, sesqui or polyhydrates thereof, can be obtained. The acid addition salts of the new compounds can be converted into the free compound in a manner known per se, e.g. B. with basic agents such as alkalis or ion exchangers. On the other hand, the free bases obtained can form salts with organic or inorganic acids. For the preparation of acid addition salts, those acids are used in particular which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxybenzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, such as. B. the picrates, can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn frees the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
Depending on the number of asymmetric carbon atoms and the choice of starting materials and working methods, the new compounds can be present as mixtures of racemates, as racemates or as optical antipodes.
Mixtures of racemates can be separated into the pure racemates in a known manner due to the physicochemical differences between the constituents, e.g. B.
by chromatography and / or fractional crystallization.
Pure racemates can be prepared by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. B. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids commonly used are e.g. B. the D- and L-form of tartaric acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. It is advantageous to isolate the more effective of the two antipodes.
According to the invention, however, the end products in the form of the pure racemates or optical antipodes can also be obtained by using starting materials containing one or more asymmetric C atoms in the form of the pure racemates or optical antipodes.
It is expedient to use those starting materials for carrying out the reactions according to the invention which lead to the end products particularly emphasized at the beginning.
The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
The new, pharmacologically active compounds can, for. B. in the form of pharmaceutical preparations use which they can be in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful salts, mixed with a z. B. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
The new, pharmacologically active compounds can also be used in veterinary medicine, e.g. B. in one of the forms mentioned above or in the form of feed or additives for animal feed. Here z. B. the usual extenders and thinners or
Feed applied.
The invention is further described in the following examples. The temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
A solution of 12.0 g of 10-aminomethyl-10.1 1-dihydro 5,1 O-methano-SH-dibenzo [a, d] cyclohepten and 7.0 g of benzyl methyl ketone in 200 ml of benzene is added for 4 hours boiled, the resulting water is continuously separated. The solvent is then evaporated off, 150 ml of ethanol are added to the residue and, after the addition of 3.0 g of Raney nickel, it is hydrogenated at 40 ". After the hydrogen uptake is complete, the catalyst is filtered off. The filtrate is evaporated to 50 ml and 5 ml are added a 10N solution of hydrogen chloride in ethanol.
After the addition of ether until the onset of cloudiness, the hydrochloride of 10 - [(a-methyl-phenethyl-amino) -methyl] -10,11 dihydro-5,10-methano-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene separates formula
EMI6.1
in crystals of m.p. 260-265.
Example 2
The following compounds can be prepared analogously to Example 1: 10- (methylaminomethyl) -10,1 1-dihydro-5, 10-methano-
SH-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride, m.
SH-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride, m.p. 242-243 "; 10- (y-dimethylaminopropyl) -11-hydroxy-10,11-dihydro-5,10-methano-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene Hydrochloride, m.p. 208-210; 10- (γ-Dimethylaminopropyl) -10, 11-dihydro-5, 10-methano-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene, cyclohexylsulfaminate
F. 151-153;
; 10- (n-Butylaminomethyl) -10,11-dihydro-5,10-methano-SH-dibenzo [a, djcyclohepten, m.p. 185-187; 10-dimethylaminomethyl-10-keto-10,11-dihydro-5,10 methano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, m.p. 93-95; 10-dimethylaminomethyl-11-hydroxy-10, 11-dihydro-5, 10-methano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, m.p. 1200; 10- (Isopropylaminomethyl) -10,1 1-dihydro-5, 10-methano-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene hydrochloride, m.p. 228-229; 10-methylaminomethyl-11-hydroxy-10,11-dihydro-5,10-methano-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene, m.p. 153-1560;
; 10- [N '- (8-hydroxyethyl) -piperazino-methyl] -10, 11-dihydro-5,10-methano-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene,
F. 179181.
Example 3
850 mg of sodium hydride are added to a solution of 9.0 g of 9-methylamino-methyl-10,11 dihydro-5,10-methano-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene in 150 ml of toluene and the mixture is heated to 90 for 1 hour ". Then 4.0 g of methyl bromide are slowly added dropwise and the mixture is stirred at 90" for 2 hours. After the solution has cooled, 50 ml of water are added, the organic phase is separated off and evaporated to volume. The residue is dissolved in 50 ml of ethanol and then 3 ml of a 10% solution of hydrogen chloride in ethanol and then ether are added.
The hydrochloride of 10-dimethylaminomethyl-10,1 1-dihydro-5, 10-methano-SH-dibenzo [a, d] cycloheptene of the formula is obtained
EMI6.2
in crystals which, after recrystallization from ethanol-ether, melt at 242-243.