Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung ungesättigter 22-Guanidylsteroide der Formel
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mit R in der Bedeutung von Wasserstoff oder eines Säu rerestes darstellt und die mindestens eine Doppelbindung in den Ringen A oder B oder zwischen den Kohlenstoff atomen Cl; und C2, enthalten und in denen bei Anwe senheit eines Wasserstoffatoms in 5-Stellung Ring A mit Ring B cis- oder trans-verknüpft ist und die Seitenkette am Kohlenstoffatom C20 R- oder S-konfiguriert sein kann.
Als Säurereste kommen vor allem alle die in Frage, die sich von solchen Säuren ableiten, .die in der Steroid- chemie gebräuchlicherweise für Veresterungen angewandt werden. Bevorzugte Säuren sind solche mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z.B. durch Hydroxyl-, Aminogruppen oder Ha logenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloali- phatische, aromatische, gemicht aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in üblicher Weise substituiert sein können.
Als bevorzugte Säuren zur Ausbildung des Säurerestes R seien beispielsweise ge nannt: Essigsäure, Propionsäure, Capronsäure, Önanth- säure, Undecylsäure, -Ölsäure, Trimethylessigsäure, Halo genessigsäure Cyclopentylpropionsäure, Phenylpropion- säure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Dialkylami- noessigsäure, Piperidinoessigsäure, Bernsteinsäure, Ben zoesäure u.a.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können die C=C-Doppelbindung im Steroidmolekül in Form einer Al-, -, A3-, A--, As- oder A7-Doppel- bindung enthalten, was aber nicht ausschliesst, dass auch mehrere Doppelbindungen auftreten wie z.B. als Q3.5-, A13#5\1 '- oder ,1,\',17 \3 '. Zusätzlich können aber auch Doppelbindungen im C- und D-Ring des Ste- roidmoleküls wie z.B. die A511,-, A14(15)- oder A16(17)- Doppelbindung enthalten sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin Y ein Sulfonsäurerest, St das oben definierte Ste- roidgerüst u. C_" ..... St eine Einfach- oder eine Doppel bindung zwischen dem Kohlenstoffatom C2", und dem Steroidgerüst St bedeuten, mit einem Guanidiniumsalz umsetzt. Gewünschtenfalls können anschliessend aus dem primär entstandenen,Guanidiniumsalz die freie Base nach an sich bekannten Methoden hergestellt und gewünschten falls mit einer beliebigen Säure in ein anderes Salz über führt werden.
Zur Salzbildung sind vor allem anorganische und organische Säuren geeignet. Beispielsweise genannt seien: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oxalsäure, Bern steinsäure, Benzoesäure und insbesondere Gluconsäure, Heptagluconsäure, D-Glucuronsäure, Galacturonsäure, Pelargonsäure und Milchsäure.
Als Sulfonsäurerest in Verbindungen der Formel II kann jeder Sulfonsäurerest verwendet werden, vorzugs weise jedoch der Tosylat- oder der Mesylatrest.
Die neuen ungesättigten 22-Guanidylsteroide sind ge gen Bakterien, Pilze und Trichomonaden wirksam, Insbe sondere zeigen sie gute Wirkung gegen pathogene Hefen und Dermatophyten. wie z.B. Candida albicans, Micro- sporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Epider- mophyton floccosum und gegen Trichomonaden, wie z.B. Trichomonas vaginalis. Ausserdem sind sie wirksam ge gen gram-positive Bakterien, wie z.B. gegen Staphylococ- cus aureus.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind in ihrer in vitro Wirksamkeit gegen pathogene He fen, wie z.B. gegen Candida albicans, dem bekannten Ny- statin (1) überlegen, wie aus der nachfolgenden Tabelle 1 hervorgeht.
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TABELLE <SEP> 1
<tb> Lfd. <SEP> Substanz <SEP> Wirkung <SEP> gegen
<tb> Nr. <SEP> Cand. <SEP> albicans
<tb> I <SEP> Nystatin <SEP> 1
<tb> II <SEP> (3ss-Hydroxy-23,24-bisnor-5- <SEP> 16
<tb> -cholen-22-y1)-guanidinium -acetat
<tb> 111 <SEP> (23,24-Bisnor-5x-chola-2,17[20]- <SEP> 16
<tb> -dien-22-yl)-guanidinium-acetat
<tb> IV <SEP> (23,24-Bisnor-5x-chol-3-en-22- <SEP> 4
<tb> -yl)-guanidinium-acetat Die in der Tabelle 1 enthaltenen Werte wurden im bekannten Röhrchenverdünnungstest erhalten, wobei die Wirkung der Vergleichssubstanz I gleich 1 gesetzt wur de, so dass die Werte aussagen, wieviel man wirksamer die erfindungsgemässen Verbindungen II, III und IV sind.
Ein Beispiel für die gute in vitro Wirksamkeit gegen pathogene Hautpilze, wie z.B. gegen Trichophyton men- tagrophytes, im Vergleich zu dem bekannten Griseofulvin zeigt die nachfolgende Tabelle 2.
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TABELLE <SEP> 2
<tb> Lfd. <SEP> Wirkung <SEP> gegen
<tb> Nr. <SEP> Substanz <SEP> Trich.
<tb> mentagrophytes
<tb> V <SEP> Griseofulvin <SEP> 1
<tb> II <SEP> (3ss-Hydroxy-23,24-bisnor-5- <SEP> 4
<tb> -cholen-22-yl)-guanidinium -acetat
<tb> III <SEP> (23,24-Bisnor-5x-chola-2,17(20)- <SEP> 2
<tb> -dien-22-yl)-guanidiniumacetat Die Werte in Tabelle 2 wurden in der gleichen Weise wie die Werte in Tabelle 1 bestimmt.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind bezüglich ihres Wirkungsspektrums somit durch eine erwünscht grosse chemotherapeutische Breite ausge zeichnet.
Die verfahrensgemäss herstellbaren Verbindungen dienen gewöhnlich der äusseren, parenteralen oder oralen Behandlung beispielsweise folgender Erkrankungen: Der- matomykosen, Onychomykosen, Hefeinfektionen des Ga- strointestinal-, Respirations- sowie Urogenitaltraktes und septischer Zustände. Insbesondere sind sie auch wegen ihres Spektrums zur Behandlung von Mischinfektionen gut geeignet. Sie werden dazu in an sich bekannter Weise mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Träger substanzen verarbeitet und in die gebräuchlichen Darrei- chungsformnen überführt, wie z.B.
Tabletten, Dragees, Sal ben, Tinkturen, Sprays u.s.w.
Die Herstellung der nicht vorbeschriebenen Ausgangs stoffe erfolgt im allgemeinen in an sich bekannter Weise, indem man z.B. aus einem 20-Ketosteroid mit Aceton- hydridin ein 20-Hydroxy-20-cyansteroid herstellt, aus dem durch Wasserabspaltung beispielsweise mit Phosphoroxy- chlorid in Pyridin die A17(20)- 20-Carbonitrilverbindung entsteht, die mit Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise in der Siedehitze, reduziert wird.
Das nachfolgende Beiepiel erläutert die Erfindung. Beispiel 0,58 g 50%ige Dispersion von Natriumhydrid in Pa- raffinöl und 1,25 g Guanidinhydrochlorid werden in 40 ml getrocknetem tertiär-Butanol 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt, heiss filtriert und sogleich zu einer Lösung von 3,0 g 22-Tosyloxy-23,24-dinor-5α-chol-3-en in 100 ml ab solutem tertiär-Butanol zugetropft. Nach 7stündigem. Er hitzen unter Rückfluss wird das Lösungsmittel im Va kuum vertrieben und der Rückstand wird :mit 40 ml 5%- iger methanolischer KOH versetzt. Nach Verdünnen mit Wasser fällt das freie Guanidin aus, das abgesaugt und rasch getrocknet wird.
Darauf wird es in Methanol auf genommen und mit Eisessig versetzt. Mit Isopropyläther wird das (23,24-Dinor-5α-chol-3-en-22-yl)-guanidinium- acetat vom Schmelzpunkt 198-203 C (Zersetzung) ausge fällt.
The invention relates to a process for the preparation of unsaturated 22-guanidyl steroids of the formula
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where R is hydrogen or an acid residue and the at least one double bond in rings A or B or between the carbon atoms is Cl; and C2, and in which, in the presence of a hydrogen atom in the 5-position, ring A is cis- or trans-linked to ring B and the side chain on carbon atom C20 can be R- or S-configured.
Suitable acid residues are above all all those which are derived from acids which are commonly used for esterification in steroid chemistry. Preferred acids are those with up to 15 carbon atoms, in particular lower and medium aliphatic carboxylic acids. Furthermore, the acids can also be unsaturated, branched, polybasic or in the usual way, e.g. be substituted by hydroxyl, amino groups or halogen atoms. Also suitable are cycloaliphatic, aromatic, mixed aromatic-aliphatic or heterocyclic acids, which can likewise be substituted in the usual way.
Preferred acids for the formation of the acid radical R include, for example: acetic acid, propionic acid, caproic acid, enanthic acid, undecylic acid, oleic acid, trimethyl acetic acid, halogen acetic acid, cyclopentylpropionic acid, phenylpropionic acid, phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, dialkylamiperic acid, succinic acid, succinic acid Benzoic acid, among others
The compounds that can be prepared according to the invention can contain the C = C double bond in the steroid molecule in the form of an Al, -, A3, A-, As or A7 double bond, but this does not exclude the possibility that several double bonds also occur, e.g. as Q3.5-, A13 # 5 \ 1 '- or, 1, \', 17 \ 3 '. In addition, however, double bonds in the C and D rings of the steroid molecule, e.g. the A511, -, A14 (15) - or A16 (17) - double bond must be included.
The inventive method is characterized in that compounds of the formula
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where Y is a sulfonic acid residue, St is the steroid skeleton defined above and. C_ "..... St a single or a double bond between the carbon atom C2" and the steroid structure St mean, with a guanidinium salt. If desired, the free base can then be prepared from the guanidinium salt formed primarily by methods known per se and, if desired, converted into another salt using any acid.
Inorganic and organic acids are particularly suitable for salt formation. Examples include: hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, butyric acid, caproic acid, oxalic acid, succinic acid, benzoic acid and especially gluconic acid, heptagluconic acid, D-glucuronic acid, galacturonic acid, pelargonic acid and lactic acid.
Any sulfonic acid radical can be used as the sulfonic acid radical in compounds of the formula II, but preferably the tosylate or the mesylate radical.
The new unsaturated 22-guanidyl steroids are effective against bacteria, fungi and trichomonads. In particular, they are particularly effective against pathogenic yeasts and dermatophytes. such as. Candida albicans, Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum and against Trichomonads, e.g. Trichomonas vaginalis. They are also effective against gram-positive bacteria such as against Staphylococcus aureus.
The compounds which can be prepared according to the invention are effective in their in vitro activity against pathogenic yeasts such as e.g. against Candida albicans, superior to the well-known nastatin (1), as can be seen in Table 1 below.
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TABLE <SEP> 1
<tb> Consec. <SEP> substance <SEP> effect <SEP> against
<tb> No. <SEP> Cand. <SEP> albicans
<tb> I <SEP> Nystatin <SEP> 1
<tb> II <SEP> (3ss-Hydroxy-23,24-bisnor-5- <SEP> 16
<tb> -cholen-22-y1) -guanidinium -acetat
<tb> 111 <SEP> (23,24-Bisnor-5x-chola-2,17 [20] - <SEP> 16
<tb> -dien-22-yl) -guanidinium-acetate
<tb> IV <SEP> (23,24-Bisnor-5x-chol-3-en-22- <SEP> 4
<tb> -yl) -guanidinium acetate The values contained in Table 1 were obtained in the known tube dilution test, the effect of the comparative substance I being set equal to 1, so that the values indicate how much more effective the compounds II, III according to the invention can be and IV are.
An example of the good in vitro effectiveness against pathogenic skin fungi, such as against Trichophyton menagrophytes, in comparison to the known griseofulvin, is shown in Table 2 below.
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TABLE <SEP> 2
<tb> Consec. <SEP> effect <SEP> against
<tb> No. <SEP> Substance <SEP> Trich.
<tb> mentagrophytes
<tb> V <SEP> Griseofulvin <SEP> 1
<tb> II <SEP> (3ss-Hydroxy-23,24-bisnor-5- <SEP> 4
<tb> -cholen-22-yl) -guanidinium -acetat
<tb> III <SEP> (23,24-Bisnor-5x-chola-2,17 (20) - <SEP> 2
<tb> -dien-22-yl) -guanidinium acetate. The values in Table 2 were determined in the same manner as the values in Table 1.
The compounds which can be prepared according to the invention are thus distinguished in terms of their spectrum of activity by a desired large chemotherapeutic breadth.
The compounds which can be prepared according to the method are usually used for the external, parenteral or oral treatment of the following diseases, for example: dermatomycoses, onychomycoses, yeast infections of the gastrointestinal, respiratory and urogenital tracts and septic conditions. In particular, because of their spectrum, they are also well suited for the treatment of mixed infections. For this purpose, they are processed in a manner known per se with the carrier substances customary in galenic pharmacy and converted into the customary dosage forms, e.g.
Tablets, dragees, ointments, tinctures, sprays, etc.
The starting materials not described above are generally prepared in a manner known per se by e.g. a 20-hydroxy-20-cyansteroid is produced from a 20-ketosteroid with acetone hydride, from which the A17 (20) - 20-carbonitrile compound is formed by splitting off water, for example with phosphorus oxychloride in pyridine, which with lithium aluminum hydride, preferably at boiling point is reduced.
The following example explains the invention. Example 0.58 g of 50% strength dispersion of sodium hydride in paraffin oil and 1.25 g of guanidine hydrochloride are refluxed for 30 minutes in 40 ml of dried tertiary butanol, filtered hot and immediately converted into a solution of 3.0 g of 22-tosyloxy -23,24-dinor-5α-chol-3-ene in 100 ml of absolute tertiary butanol was added dropwise. After 7 hours. After heating under reflux, the solvent is driven off in vacuo and the residue is: 40 ml of 5% strength methanolic KOH are added. After dilution with water, the free guanidine precipitates, which is filtered off with suction and quickly dried.
It is then taken up in methanol and glacial acetic acid is added. The (23,24-dinor-5α-chol-3-en-22-yl) guanidinium acetate with a melting point of 198-203 ° C. (decomposition) is precipitated with isopropyl ether.