Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung durch eine Aminogruppe substituierten Hexahydrobenzo[a]chinolizinen und deren Salzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung durch eine Aminogruppe substituierten Hexahydrobenzo[a]chinolizinen sowie der pharmakologisch annehmbaren Salzen dieser Verbindungen. Die Verbindungen sind antihypertonische Mittel.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden durch die folgende Formel dargestellt:
EMI1.1
worin R und Rl Wasserstoff, Hydroxyl- oder O-Alkylreste bedeuten, R2 Wasserstoff, ein Alkyl- oder Arylrest ist, R3 Wasserstoff einen Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, R4 einen Rest der Formel
EMI1.2
darstellt, und Rs und R6 Wasserstoff, Alkyl- oder Arylreste sind. Die Alkylreste sowie der Alkylteil im Aralkylrest sind vorzugsweise niedrige Alkylreste.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeich net, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.3
mit einer Verbindung der Formel R3NH2 zu einer Schiff'schen Base umsetzt, die Schiff'sche Base in Gegenwart eines Katalysators zu einem Amin der Formel
EMI1.4
reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel
EMI2.1
umsetzt, in welcher Formel X Halogen bedeutet.
Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt:
EMI2.2
worin R, R1, R2, R3 und R4 die weiter oben angegebene Bedeutung haben.
Erfindungsgemäss wird 2-Oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-
1 lbH-benzo[a]chinolizin mit einem Amin, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, zu einer Schiff'schen Base umgesetzt, welche die ursprüngliche Struktur der neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen aufweist. Das verwendete Lösungsmittel ist nicht kritisch, und man kann trockenes Toluol. Benzol, Xylol usw. verwenden. Die Reaktionsmi schung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators unter Rückfluss gehalten. Die Reaktionszeit ist ebenfalls nicht kritisch und hängt insbesondere von der gwünschten Menge des gebildeten Wassers ab, welches man sammelt, und beträgt in der Regel ein bis zwölf und mehr Stunden. Der Katalysator kann durch einen Säurekatalysator dargestellt werden, insbesondere ein organischer Säurekatalysator wie p-Toluolsulfonsäure.
Die gebildete Schiff'sche Base wird hydriert unter Bildung eines Amins. Vorzugsweise wird die Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol oder 2 Propanol ausgeführt. Um die Reaktion zu beschleunigen, verwendet man als Katalysator insbesondere PtO2.
Anschliessend wird das so erhaltene Amin erfindungsgemäss mit einem Anhydrid, welches die gewünschte R4-Gruppe enthält, acyliert. Obwohl die Reaktionsbedingungen dieser Stufe nicht kritisch sind, wird die Reaktion gewöhnlich unter Rückfluss ein bis sechs Stunden lang ausgeführt. Die erhaltene Verbindung kann nach bekannten Methoden gereinigt und isoliert werden.
Die Ausgangsverbindung 2-Oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 1 1bH-benzo[a]chlnolizin kann nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
EMI3.1
Diese Synthese wurde weiter von Denes Beke und Csaba Szántay in Chem. Ber., 95, 2132-2136, (1962) beschrieben.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Form ihrer freien Base erhalten oder verwendet werden.
Insbesondere jedoch verwendet man die Verbindung in Form pharmakologisch annehmbarer, nicht giftiger, wasserlöslicher Additionssalze anorganischer oder organischer Säuren, wie z. B. Halogensäuren, Schwefelsäure, Maleinsäure und ähnliche.
Die neuen Verbindungen, in ihrer freien Basenform oder auch als annehmbare Additionssalze, sind nützlich als antihypertonische Mittel.
Medikamente, die diese Verbindungen als aktive Komponenten enthalten, können leicht durch Mischung der Verbindungen in Einheitsdosierungen mit Füllstoffen, Trägern, Zusatzmitteln und/oder Aroma verbessernden Stoffen, die man allgemein zur Herstellung pharmazeutischer Formulierun gen anwendet, hergestellt werden. In solchen pharmazeuti schen Formulierungen können sich die neuen Verbindungen in
Form ihrer freien Base und vorzugsweise in Form des pharma kolgisch annehmbaren Additionssalzes befinden. Die Medika mente können entweder in fester oder flüssiger Form verwen det werden und sie können sich in Form von Tabletten, Pul vern, Kapseln, Suspensionen oder ähnlichen Dosierungsfor men befinden, entsprechend den bekannten Herstellungsmethoden. Diese Medikamente können oral oder subcutan eingegeben werden, in Übereinstimmung mit den bekannten pharmakologischen Methoden.
In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben.
Beispiel 1 N-[2-(1,2,3,4,6,7-Hexahydro-1 lbH- benzo[a]chinolizinyl)]propionanilid Cis und trans-Isomere
Eine Mischung von 2-Oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-llbH- benzo[a]chinolizin (5,6 g, 0,027 Mol), Anilin (2,5 g, 0,027 Mol) und 50 ml trockenem Toluol wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle 12 Stunden lang mit p-Toluolsulfonsäure als Katalysator am Rückfluss erhitzt. Man enffernte das Lösungsmittel im Vakuum und extrahierte den Rückstand mit n-Hexan. Die n-Hexan lösung wurde dann im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Äther umkristallisiert.
Man erhielt 2,14 g eines beigefarbenen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 129 bis 1310C. Anschliessend hydrierte man eine Lösung von 2-Phenylamino-1,2,3,4,6,7-hexahydro llbH-benzo[a]chinolizin (2,14 g, 0,007 Mol) in trockenem Äthanol unter Verwendung von PtO2 als Katalysator. Nach beendigter Reaktion, was etwa eine Stunde dauerte. entfernte man den Katalysator durch Filtration und konzentrierte das
Filtrat im Vakuum. Man erhielt 2,2 g 2-Anilino- 1,2,3,4,6,7- hexahydro-1 lbH-benzo[a]chinolizin. Man wiederholte das weiter oben angeführte Verfahren mit genügenden Mengen der Ausgangsstoffe, um 20,6g dieses Produktes herzustellen.
Eine Lösung des Anilinverbindung (20,6 g) in 100 ml Propion säureanhydrid wurde etwa eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Man entfernte das überschüssige Propionsäureanhy drid im Vakuum, löste den Rückstand in Wasser und machte mit Kaliumcarbonat alkalisch. Die organische Verbindung wurde mit Chloroform extrahiert. Man trocknete das Chloroform, filtrierte und konzentrierte im Vakuum. Der Rückstand wurde in heissem Äther aufgenommen. filtriert und gekühlt.
Durch Filtration trennte man weisse, klumpenartige Kristalle ab. Man erhielt 10,05 g mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 1360C.
Analyse für C22H2N20: N (basisch)
C H N berechnet: 79,01 7,84 4,19 gefunden: 79,12 7,90 4,21
Beispiel II Trans-Isomer
Das Verfahren dieses Beispiels war das gleiche wie in Beispiel I, aber mit den folgenden Unterschieden:
Grosse Mengen der Ausgangsstoffe wurden verwendet.
nämlich 2-Oxo- 1.'.3,4.6,7-hexahydro- 1 lbH-benzo[a]chinoli- zin (69,5 g, 0,368 Mol), Anilin (34,2 g, 0,368 Mol) und 200 ml Propionsäureanhydrid. Die Zeit des Erhitzens am Rückfluss wurde um 6 Stunden verlängert.
Nach beendeter Acylierung verdampfte man die Reaktionsmischung zur Trockne auf einem Dampfbad im Vakuum. Man fügte Wasser zu dem halbfesten Rest und erwärmte auf einem Dampfbad. Den unlöslichen Teil entfernte man durch Filtrieren. Das Filtrat wurde auf die Seite gestellt. Der unlösliche Teil wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Kaliumcarbonat ausgefällt. Dann löste man den Niederschlag in Chloroform, trocknete über Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde mit Äther aufgeschlämmt, filtriert und mit kalten Äther gewaschen. Man erhielt 29 g eines Feststoffes. Dieser Feststoff wurden zweimal aus Benzol-n-Hexan zu 20 g mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 1260C umkristallisiert. Man chromatographierte das Produkt (15 g) an einer mit Tonerde (350 g) gefüllten Kolonne.
Die Kolonne wurde mit Benzol und Benzol-Äther (4:1) eluiert und man erhielt 7,5 g des Trans-Isomers.
Das Trans-Isomer wurde aus Äther umkristallisiert, und man erhielt 7 g mit einem Schmelzpunkt von 125 bis 126C.
Analyse für C22H2eN20:
C H N berechnet 79,01 7,84 8,38 gefunden 78,91 7,96 8,44 I.R. v CHC13 max.
1645, 2755 und 2815 cm-'.
Beispielm Cis-Isomer
Das nach dem Verfahren von Beispiel II hergestellte und auf die Seite gestellte Filtrat wurde weiter verarbeitet, um das Cis-Isomer abzutrennen. Das Filtrat machte man mit Kaliumcarbonat alkalisch. Der auf diese Weise gebildete, halbfeste Niederschlag wurde bald fest. und man trennte ihn durch Filtrieren ab. Er wurde mit Wasser gewaschen und man löste ihn in Chloroform, trocknete über Magnesiumsulfat und trennte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wurde mit Äther aufgeschlämmt. filtriert und mit kaltem Äther gewaschen. Man erhielt 14 g eines Feststoffes, den man aus Benzol-n-Hexan umkristallisierte. Man erhielt 8,5 g mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 159 C.
Analyse für C22H26N20:
C H N N (basisch) (total) berechnet 79,01 7,84 4,19 8,38 gefunden 79,35 7,98 4,20 8,38
CHCI3
I.R. v 1645 cm l (keine Banden bei 2755 oder 2815 cm-1).
max.
Process for the preparation of hexahydrobenzo [a] quinolizines substituted in the 2-position by an amino group and their salts
The invention relates to a process for the preparation of hexahydrobenzo [a] quinolizines substituted in the 2-position by an amino group and the pharmacologically acceptable salts of these compounds. The compounds are antihypertensive agents.
The compounds prepared according to the invention are represented by the following formula:
EMI1.1
where R and Rl denote hydrogen, hydroxyl or O-alkyl radicals, R2 is hydrogen, an alkyl or aryl radical, R3 hydrogen denotes an aryl or aralkyl radical, R4 a radical of the formula
EMI1.2
represents, and Rs and R6 are hydrogen, alkyl or aryl radicals. The alkyl radicals and the alkyl part in the aralkyl radical are preferably lower alkyl radicals.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the formula
EMI1.3
with a compound of the formula R3NH2 to form a Schiff base, the Schiff base in the presence of a catalyst to form an amine of the formula
EMI1.4
reduced and the compound of the formula III obtained with a compound of the formula
EMI2.1
converts, in which formula X is halogen.
A preferred embodiment of the process according to the invention is shown in the following reaction scheme:
EMI2.2
where R, R1, R2, R3 and R4 have the meaning given above.
According to the invention, 2-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-
1 lbH-benzo [a] quinolizine reacted with an amine, preferably in a suitable solvent, to form a Schiff's base which has the original structure of the new compounds prepared according to the invention. The solvent used is not critical and dry toluene can be used. Use benzene, xylene, etc. The reaction mixture is preferably refluxed in the presence of a catalyst. The reaction time is also not critical and depends in particular on the desired amount of water formed, which is collected, and is generally one to twelve and more hours. The catalyst can be represented by an acid catalyst, particularly an organic acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid.
The formed Schiff base is hydrogenated to form an amine. The hydrogenation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol. In order to accelerate the reaction, PtO2 in particular is used as the catalyst.
The amine thus obtained is then acylated according to the invention with an anhydride which contains the desired R4 group. Although the reaction conditions at this stage are not critical, the reaction is usually carried out under reflux for one to six hours. The compound obtained can be purified and isolated by known methods.
The starting compound 2-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 1bH-benzo [a] chlnolizin can be prepared according to the following reaction scheme:
EMI3.1
This synthesis was further described by Denes Beke and Csaba Szántay in Chem. Ber., 95, 2132-2136, (1962).
The compounds prepared according to the invention can be obtained or used in the form of their free base.
In particular, however, the compound is used in the form of pharmacologically acceptable, non-toxic, water-soluble addition salts of inorganic or organic acids, such as. B. halogen acids, sulfuric acid, maleic acid and the like.
The new compounds, in their free base form or also as acceptable addition salts, are useful as antihypertensive agents.
Medicaments containing these compounds as active components can be easily prepared by mixing the compounds in unit doses with fillers, carriers, additives and / or flavor enhancers which are commonly used in the manufacture of pharmaceutical formulations. In such pharmaceutical formulations, the new compounds can be in
In the form of their free base and preferably in the form of the pharmaceutically acceptable addition salt. The medicaments can be used in either solid or liquid form and they can be in the form of tablets, powders, capsules, suspensions or similar dosage forms, according to known manufacturing methods. These drugs can be administered orally or subcutaneously in accordance with known pharmacological methods.
Preferred embodiments of this invention are described in the following examples.
Example 1 N- [2- (1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo [a] quinolizinyl)] propionanilide cis and trans isomers
A mixture of 2-oxo-1,2,3,4,6,7-hexahydro-IIbH-benzo [a] quinolizine (5.6 g, 0.027 mole), aniline (2.5 g, 0.027 mole) and 50% ml of dry toluene was refluxed using a Dean-Stark trap for 12 hours with p-toluenesulfonic acid as the catalyst. The solvent was removed in vacuo and the residue was extracted with n-hexane. The n-hexane solution was then concentrated in vacuo and the residue was recrystallized from ether.
2.14 g of a beige-colored product with a melting point of 129 to 1310 ° C. were obtained. A solution of 2-phenylamino-1,2,3,4,6,7-hexahydro IIbH-benzo [a] quinolizine (2.14 g, 0.007 mol) in dry ethanol was then hydrogenated using PtO2 as a catalyst. After the reaction was complete, which took about an hour. the catalyst was removed by filtration and concentrated
Filtrate in vacuo. 2.2 g of 2-anilino-1,2,3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo [a] quinolizine were obtained. The above procedure was repeated with sufficient quantities of the starting materials to produce 20.6 g of this product.
A solution of the aniline compound (20.6 g) in 100 ml of propionic anhydride was refluxed for about an hour. The excess propionic anhydride was removed in vacuo, the residue was dissolved in water and made alkaline with potassium carbonate. The organic compound was extracted with chloroform. The chloroform was dried, filtered and concentrated in vacuo. The residue was taken up in hot ether. filtered and chilled.
White, lump-like crystals were separated off by filtration. 10.05 g with a melting point of 125 to 1360 ° C. were obtained.
Analysis for C22H2N20: N (basic)
C, H, N calculated: 79.01, 7.84, 4.19 found: 79.12, 7.90, 4.21
Example II Trans Isomer
The procedure of this example was the same as in Example I, but with the following differences:
Large amounts of the starting materials were used.
namely, 2-oxo-1. ', 3,4,6,7-hexahydro-1 lbH-benzo [a] quinolizine (69.5 g, 0.368 mol), aniline (34.2 g, 0.368 mol) and 200 ml Propionic anhydride. The reflux time was increased by 6 hours.
When the acylation was complete, the reaction mixture was evaporated to dryness on a steam bath in vacuo. Water was added to the semi-solid residue and heated on a steam bath. The insoluble part was removed by filtration. The filtrate was set aside. The insoluble part was dissolved in dilute hydrochloric acid and precipitated with potassium carbonate. The precipitate was then dissolved in chloroform, dried over magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was slurried with ether, filtered and washed with cold ether. 29 g of a solid were obtained. This solid was recrystallized twice from benzene-n-hexane to give 20 g with a melting point of 125 to 1260C. The product (15 g) was chromatographed on a column filled with alumina (350 g).
The column was eluted with benzene and benzene-ether (4: 1) and 7.5 g of the trans isomer were obtained.
The trans isomer was recrystallized from ether to give 7 g with a melting point of 125-126C.
Analysis for C22H2eN20:
C, H, N calcd. 79.01 7.84 8.38 found 78.91 7.96 8.44 I.R. v CHC13 max.
1645, 2755 and 2815 cm- '.
Example in the cis isomer
The filtrate prepared by the procedure of Example II and set aside was further processed to separate the cis isomer. The filtrate was made alkaline with potassium carbonate. The semi-solid precipitate formed in this way soon solidified. and it was separated by filtration. It was washed with water and dissolved in chloroform, dried over magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo. The residue was slurried with ether. filtered and washed with cold ether. 14 g of a solid were obtained, which was recrystallized from benzene-n-hexane. 8.5 g with a melting point of 158 to 159 ° C. were obtained.
Analysis for C22H26N20:
C, H, N, N (basic) (total) calcd 79.01 7.84 4.19 8.38 found 79.35 7.98 4.20 8.38
CHCI3
I.R. v 1645 cm-1 (no bands at 2755 or 2815 cm-1).
Max.