Verfahren zur Herstellung von virostatisch wirksamen neuen z-Carbolinen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten cs-Carbolinen, die sich durch eine virostatische Wirksamkeit auszeichnen.
Es wurden bereits neuartige s Carboline mit virostatischer Wirksamkeit, die in 2-Stellung durch einen Rest einer nucleophilen Gruppe oder durch ein Halogenatom substituiert sind, beschrieben. Dabei konnte festgestellt werden, dass eine Vielzahl verschiedener in 2-Stellung substituierter ,oc-Carboline eine merkliche virostatische Wirkung aufweisen.
Es wurde nun gefunden, dass sc-Carboline, bei denen der Kern nicht in 2-Stellung, sondern in 4-Stellung durch den Rest einer nucleophilen Gruppe substituiert ist, ebenfalls eine virostatische Wirksamkeit besitzen. Diese Verbindungen entsprechen der Formel 1
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worin R Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest oder eine Acylgruppe und X Hydroxy Mercapto oder gegebenen falls, substituiertes Alkoxy, Phenoxy, Thioalkoxy oder Thiophenoxy bedeuten und worin der Kern ausserdem durch aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppen, durch Carboxyl-, Carbonsäureester-, Acylamino-, Hydroxyl-, Acyloxy-, Äther-, Nitro-, Amino- oder Sulfonsäuregruppen oder durch Halogenatome substituiert sein kann.
Des weiteren sind die physiologisch verträglichen Salze dieser Verbindungen von Interesse.
Es wurden unter anderem oc-Carboline beschrieben, die in 2-Stellung durch Halogen oder den Rest einer nucleophilen Gruppe substituiert sind und zusätzlich in 4-Stellung ein Halogenatom oder den Rest einer nucleophilen Gruppe als Substituenten tragen. Derartige Verbindungen fallen nicht unter die vorliegende Erfindung.
Von besonderem Interesse als Substituenten in 4 Stellung sind demnach die folgenden Gruppen:
Alkoxy- oder Thioalkoxygruppen mit einem geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylgruppen; vorzugsweise monocyclische arylaliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenyl- oder Tolylgruppen.
Die im Vorhergehenden für X genannten Gruppen können ihrerseits ebenfalls Substituenten tragen, so z.B.
Amino- oder Hydroxylgruppen sowie substituierte Aminogruppen, Äther- oder Thioäthergruppen, wie beispielsweise Mono- oder Dialkylamino-, Alkoxy-, Alkylthiooder aliphatische Acyloxygruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Als Halogensubstituenten in 4-Stellung kommen beim Ausgangsmaterial bevorzugt Chlor und Brom in Betracht.
Der Substituent R entspricht bevorzugt Wasserstoff, einer Alkyl- oder einer Dialkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe, oder einer Aralkylgruppe, z.B. einer Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Hexyl-, Di methylaminopropyl- oder Benzylgruppe.
Verbindungen der Formel 1, bei denen R Wasserstoff bedeutet, bilden mit Alkalimetallen, z.B. Natrium oder Kalium, Salze. Diese Salze können zur Herstellung weitere in 9-Stellung substituierter Derivate, z.B. durch Umsetzung mit gegebenenfalls substituierten Alkylestern oder Aralkylestern, wie Halogeniden oder Toluol-p-sulfonaten, verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in ihre entsprechenden Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säure eignen sich Mineralsäuren, wie z.B. Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure; organische Säuren, wie z.B. Alkyl- oder Arylsulfonsäuren, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure oder Fumarsäure.
Wie bereits im Vorhergehenden erwähnt, kann der Kern noch verschiedene weitere Substituenten tragen, z.B.
in 2-Stellung eine aliphatische Gruppe, wie eine Methylgruppe. Als Substituenten in 6-Stellung kommen beispielsweise Nitro-, Amino-, substituierte Aminogruppen oder Acylaminogruppen in Frage, sowie Halogene, z.B.
Chlor oder Jod. Die substituierten Aminogruppen können ein oder zwei geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen als Substituenten tragen.
Die mit Hilfe von Gewebekulturen ermittelte virostatische Wirksamkeit einiger bevorzugter Verbindungen ist in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt.
Den dort aufgeführten Verbindungen liegt die folgende Strukturformel zugrunde:
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Die numerischen Werte beziehen sich dabei auf die virostatische Aktivität, wobei die höheren Werte die grössere Wirksamkeit bezeichnen. Dar Präfix A dient zur Kennzeichnung der Wirksamkeit in zwei Versuchsreihen. Wie daraus zu ersehen ist, zeichnen sich die neuen Verbindungen durch eine ausgeprägte Wirksamkeit gegenüber Ilerpes simplex-Virus, Adeno-Virus SC17, InfluenzalVirus A2, Parainfluenza-Virus I, Rhinovirus Typ 1, Rhinovirus Typ V und/oder Coxsackie-Virus 21 aus.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen eine überraschend niedrige Toxizität, sowohl bei oraler als auch bei subkutaner Verabreichung. So zeigte beispielsweise 4-(6-Hydroxyhexylamino)- 9-methyl-.a- rar- bolin bei Mäusen einen Ll)óO-Wert von 3,5 g/kg (bei oraler Verabreichung) und von 4,5 g/kg (bei subkutaner Verabfolgung).
für orale, lokale, rektale, intervaginale oder parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungen verarbeitet werden. Sie können ausserdem zusammen mit anderen Medikamenten, wie z.B. entzündungshemmenden Stoffen wie Steroiden, z.B. Betamethason-21-phosphat, oder Antibiotica, z.B. Tetracyclin, eingesetzt werden. (Betamethason: Kurzbezeichnung für 9a-Fluor-ld -methylprednisolon).
Von der Verbindungen der Formel 1 sind die nachfolgend aufgeführten von besonderem Interesse: 4-Butoxy-a-carbolin.
4-[2-(2'-2"-Hydroxyäthoxy-äthoxy)-äthoxy]-α-carbolin.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man ein 4-Halogen-carbolin der Formel 2
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worin Z ein Halogenatom ist, dieses mittels Umsetzung mit Wasser, Schwefelwasserstoff, einem gegebenenfalls substituierten Alkohol, Phenol, Thioalkohol oder Thiophenol durch dessen Rest ersetzt.
Als Halogen wird dabei Chlor bevorzugt.
Die Umsetzung mit den genannten Verbindungen wird bevorzugt unter basischen Bedingungen vorgenommen.
Häufig ist die verwendete Verbindung selbst basisch, wie z.B. ein Alkalimetallalkoxyd oder -mercaptid. Ist die Verbindung neutral, so kann eine Base hinzugefügt werden. Als Basen kommen beispielsweise Alkalimetallhydrid, wie Natrium- oder Kaliumhydrid; Alkalimetallhydroxyde, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd; oder Al kalimetalle, wie Natrium oder Kalium, in Betracht.
Als Reaktionsmedium gelangen bevorzugt polare Lösungsmittel wie Wasser, Alkohole, geeignete substituierte Amide, cyclische Äther oder als Lösungsmittel geeignete Kohlenwasserstoffe zur Anwendung. In vielen Fällen kann auch die zur Umsetzung mit der Verbindung der Formel 2 verwendete Verbindung, soweit sie bei der Reaktionstemperatur in flüssiger Form vorliegt,
im Über
TABELLE I
Substituenten Herpes Adeno- Influen- Para- Rhino- Rhino- Coxsackie Herpes virus za Influen- virus virus virus Rl R5 R3 R4 Simplex SVl7 A2 za Type 1 Type V A21 -OnC4H5 -H H H 0 0 0 0 Al 2 0 -O(CH2)2O(CH2)2- -H H H 1 2 1 0 Al 0 0 O(CH2)3OH -O(CH2)5OH -CH2C6Hs H H A2 0 0 0 A2 A3 0
Die neuen virostatischen Verbindungen können für die Anwendung mit geeigneten pharmazeutischen Trägeroder Zusatzstoffen, bzw. mit für die Anwendung in der Veretinärmedizin geeigneten Zusätzen vermischt und zu schuss eingesetzt werden und als Reaktionsmedium dienen.
Falls die Gruppe X einen Alkoxy- oder Mercaptorest bedeutet, kann ein Überschuss an Alkohol oder Mercaptan als Lösungsmittel dienen. Dabei ist die Anwesenheit einer Base zweckmässig. Als Basen eignen sich anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxyde oder bei Verwendung von Alkoholen die entsprechenden Alkoxyde, sowie organische Basen, wie beispiels weise tertiäre Amine.
Die Umsetzung wird vorteilhafterweise bei erhöhter
Temperatur durchgelührt, insbesondere bei der Rückflusstemperatur des Systems und darüber.
Die Herstellung von 4-Hydroxy-,sG-carbolinen kann vorteilhaft durch Umsetzung der 4-Halogenverbindung mit einem Alkalimetallhydroxyd, z.B. mit Kaliumhydroxyd, in einer wasserfreien Schmelze in Gegenwart eines Salzes, z.B. Natriumacetat, erfolgen. Beim Auflö sen der abgekühlten Schmelze in Wasser entsteht die gewünschte 4-Hydroxyverbindung.
Die 4-Halogen-o;-carboline können durch Umsetzung eines in 4-Stellung unsubstituierten ox-CarbOlin-l-oxyds mit einem Phosphoroxyhalogenid, z.B. dem Oxybromid oder insbesondere dem Oxychlorid, erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt bevorzugt unter Verwendung eines N-substituierten Amids, Imids oder Hydantoins als Lö sungsmittel. Als Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind zu nennen:
Acetamid oder Dialkylformamid, wie z.B. Dimethylformamid. Ausserdem kann im Überschuss vorhandenes Oxyhalogenid als Lösungsmittelmedium dienen, wobei gleichzeitig Wasser, vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 50 Vol.-%, zugegeben wird.
Ausserdem ist in beiden Fällen ein Alkylmetall- oder Erdalkalimetallha- logenid, z.B. ein Chlorid, vorzugsweise Lithiumchlorid, zuzusetzen. Die Umsetzung liefert hohe Ausbeuten, wobei praktisch keine Bildung des 2-Halogenisomers festzustellen ist.
Die in 4-Stellung substituierten 2-Halogenverbindungen, wie z.B. die 2-Chlorverbindungen, können durch selektive Substitution von 2.4-Dihalogen-sc-carbolinen in 4-Stellung erhalten werden. Die Umsetzung erfolgt in bekannter Weise. Die 4-Stellung ist im allgemeinen stärker reaktionsfähig als die 2-Stellung.
In 4-Stellung substituierte 2-Alkylderivate können von 2-Alkyl-or-carbolin- 1 -oxyden ausgehend hergestellt werden. Diese werden zweckmässig aus 2-Alkyl-a-carboli- nen erhalten, welche wiederum nach dem Verfahren von Burtuer (USA-Patentschrift Nr. 2 690441) mittels einer Graebe-Ullmann-Synthese hergestellt werden können.
Falls in 9-Stellung durch R substituierte Verbindungen erwünscht sind, so kann der Substituent R bereits in den als Ausgangsmaterial verwendeten, in 4-Stellung unsubstituierten n-Carbolin- 1 -oxyden vorhanden sein oder nachträglich in ein in 4-Stellung substituiertes oc- Carbolin eingeführt werden. Die Einführung des Substituenten A gelingt beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalimetallderivates der in 9-Stellung unsubstituierten Verbindung, z.B. des Natriumderivates, mit einer Verbindung der Formel R4, worin 4 einem Atom oder einer Gruppierung entspricht, das bzw. die unter Bildung eines Salzes mit dem Alkalimetall abgespalten wird, z.B. ein Halogenatom oder eine organische Sulfonylgruppe.
Diese Umsetzung kann mit 4-Halogenverbindungen oder Deri vaten, die in 4-Stellung einen nucleophilen Rest als Sub stituenten tragen, durchgeführt werden. Auf diese Weise lassen sich z.B. die 9-Methylderivate herstellen, indem man ein Alkalimetallderivat eines 4-Halogen-s-carbolins mit Methyljodid behandelt.
Eine andere Methode zur Einführung eines Substi tuenten in 9-Stellung beruht auf der Umsetzung eines in 9-Stellung unsubstituierten, in 4-Stellung substituierten a-Carbolins mit Formaldehyd u. einem sekundären Amin (Mannich-Reaktion), wobei eine 9-tert.-Aminomethyl Verbindung entsteht. Die Umsetzung kann im wässrigen Medium durchgeführt werden.
In 6-Stellung substituierte Verbindungen können erhalten werden, indem man ein 4-Halogen-a-carbolin als Ausgangsmaterial verwendet, das bereits den gewünschten Substituenten in 6-Stellung aufweist, und dieses mit einem nucleophilen Reagens behandelt. Ausserdem können Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, die in 6-Stellung eine in den gewünschten Substituenten überführbare Gruppe aufweisen, z.B. eine Nitrogruppe, die durch Reduktion in eine Aminogruppe oder durch Reduktion und anschliessende Acylierung oder Alkylierung in eine substituierte Aminogruppe oder in eine Acylaminogruppe übergeführt werden kann. Die Überführung der Nitrogruppe in eine Amino-, substituierte Amino- oder Acylaminogruppe kann vor oder nach der Einführung des nucleophilen Substituenten in die 4-Stellung erfolgen.
Die Reduktion der Nftrogruppe kann auf verschiedene Weise erfolgen, so z.B. durch Reduktion mittels Zinn-II-chlorid oder Titan-II-chlorid, durch Reduktion mittels Metall und Säure, durch katalytische Hydrierung, z.B. unter Verwendung eines Platinmetallkatalysators oder von Raney-Nickel. Die Substitution der Aminogruppe kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Kohlenwasserstoffradikals, z.B. einem Halogenid oder Sulfonat erfolgen; die Acylierung kann z.B. durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder einem Säurehalogenid erfolgen.
Die in 6-Stellung substituierten 4-Halo3en-cc-carboine können durch direkte elektrophile Substitution eines in 6-Stellung unsubstituierten 4-Halogen-,a-carbolins, z. B.
durch Nitrierung oder Halogenierung hergestellt werden.
Die Nitrierung kann beispielsweise unter Verwendung eines üblichen Nitriergemisches aus Salpetersäure und Schwefelsäure erfolgen. Die Halogenierung kann unter Verwendung einer geeigneten Quelle für positives Halogen, z.B. von molekularem Chlor, Brom oder Jod, erfolgen.
Andererseits kann das Ausgangsmaterial hergestellt werden, indem man von einem in 6-Stellung substituier ten o'-Carbolin-l-oxyd ausgeht und dieses mit einem Phosphoroxychlorid behandelt. Diese Umsetzungen können sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit eines Substituenten in 9-Stellung durchgeführt werden.
Die bei dem vorstehend beschriebenen Halogenierungsverfahren als Ausgangsverbindungen verwendeten l-Oxyde können nach bekannten Methoden hergestellt werden. So können die l-Oxyde aus den entsprechenden in 4-Stellung unsubstituierten la-Carbolinen durch Umsetzung mit einer Persäure erhalten werden.
Als Persäuren kommen sowohl organische, z.B. aliphatische Persäuren, wie Peressigsäure, Trifluor- oder Trichloressigsäure, oder aromatische Persäuren, wie Perbenzolessigsäure oder m-Chlorperbenzolsäure, als auch anorganische Persäuren, z.B. Peroxidomonoschwefelsäure (H2SO), auch als Carosche Säure bezeichnet, in Betracht.
Die Oxydation kann innerhalb eines weiten Temperaturbereichs durchgeführt werden, z.B. zwischen -20 und 1200C. Für die Oxydation mit m-Chlorperbenzoesäure liegt die günstigste Temperatur bei etwa 600C. Die Persäure kann dabei entweder in einem getrennten Arbeitsgang hergestellt oder in situ durch Zugabe der entsplrechenden Carbonsäure, z.B. Essigsäure, zusammen mit Wasserstoffperoxyd erzeugt werden. In letzterem Falle ist es häufig notwendig, während der Umsetzung weiteres Wa sserstoffperoxyd zuzugeben.
Bei Verwendung von in flüssiger Form vorliegender Säure und Wasserstoffperoxyd als Persäurequelle, kann die Säure gleichzeitig als Lösungsmittel bei der Umsetzung dienen. Ausserdem kann noch ein inertes Lösungsmittel zugegen sein, z.B. ein Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder ein chlorierter Kohlenwasserstoff wie z.B. Dichloräthylen.
Herstellung von Amsgangsstoffen 4-Chlor-a-carbolin.
Verfahren A
0,5 ml Wasser werden zu 50 ml frisch destilliertem Phosphoroxychlorid zugegeben und anschliessend 5,0 g wasserfreies Lithiumchlorid. Sobald die Chlorwasserstoffentwicklung unterbrochen wird, werden 5,0 g a-Carbo- lin-l-oxyd zugesetzt und die Mischung darauf 5 Stunden mittels Dampfbad erhitzt. Der grösste Teil des Phosphoroxychlorids wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit überschüssiger Natriumcarbonatlösung behandelt. Das etwas klebrige Produkt wird gesammelt und mit 3,77 g Äther gewaschen. Das Rohprodukt wird aus etwa 80 ml Dimethoxyäthan kristallisiert und liefert zwei Fraktionen von 4-Chlor-a-carbolin, 1,68 g vom Schmelzpunkt 231,5 - 233,50C und 0,945 g vom Schmelzpunkt 231-2330C.
Für C11H-ClN2:
Berechnet: Cl 17,5
Gefunden: Cl 17,3
Das Kernresonanzspektrum in Dimethylsulfoxyd entwickelt zwei Dubletten bei 1,55 und 2,66 (J = 5 cps), die Protonen in 2- und 3-Stellung zugehörig sind. Die Gas-Flüssigkeits - Chromatographie identifiziert dieses Produkt mit dem nachstehend erhaltenen.
Verfahren B
Eine Suspension von 18,6 g a-Carbolin-l-oxyd in Dimethylformamid wird gerührt und mit 20 ml Phosphoroxychlorid behandelt. Die erhaltene klare rote Lösung wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in 800 ml Wasser gegossen. Überschüssiges Natriumcarbonat wird zugegeben und der ausgefallene Feststoff gesammelt. Ausbeute 22 g. Die Kristallisation aus Dimethoxyäthan liefert 15,2 g 4-CElor-a-carbolin, Schmelzpunkt 232- 2350C, Ausbeute 75%.
Für CllH,CIN2:
Berechnet: C 65,2 H 3,5 Cd 17,5 N 13,5
Gefunden: C 65,0 H 3,5 Cl 17,5 N 13,7 ma. (Äthanol) 238, 260, 291, 327 nm (E = 32 300, 22 200, 21 380 und 4170).
4-Cfflor-9-methyl-carbolin a) Aus 4-Chlor-a-carbolin
0,53 g Natriumhydrid werden zu einer gerührten Suspension von 4,05 g 4-Chlor-a-carbolin in 100 mi trokkenem Dimethoxyäthan zugegeben. Nach 1 Stunde werden 3,12 g Methyljodid zugesetzt und das Gemisch 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Der grösste Teil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Chloroform und Natronlauge aufgeteilt. Nach Verdampfen der Chloroformlösung erhält man 4,38 g Rückstand, der nach Kristallisation aus 30 ml Isopropanol 3,285 g 4-Chlor -9-methylça-carbolin in 76%iger Ausbeute liefert, Smp.
108-1090C. Ein aus Isopropanol umkristallisiertes Muster ergibt reines 4-Chlor-9-methyl-oc-carbolin vom Smp.
108,5- 1100C.
Für Cl2H9ClNg
Berechnet: C 66,5 H 4,15 C1 16,4 N 12,95
Gefunden: C 66,4 H 4,3 Cd 16,35 N 13,2 b) Aus 9-Methyl-cc-carboln-l-oxyd
1,0 ml Phosphoroxychlorid wird in eine gerührte Suspension von 1,0 g 9-Methyl-cc-carbolin-l-oxyd in 10 ml Dimethylformamid eingesetzt. Nach 31/2 Stunden bei Zimmertemperatur wird die Reaktion durch Erhitzen der Mischung während 1 Stunde auf dem Dampfbad beendet. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen und mit überschüssigem Natriumcarbonat behandelt. Der ausgefallene Feststoff, 0,72 g, ergibt nach Kristallisation aus Äthanol 0,53 g etwas weniger reines 4-Chlor-9-methyl-a-carbolin, Schmelzpunkt 1031050C, als es nach dem obigen Verfahren erhalten wird.
Die Gas-Flüssigkeits Chromatographie bestätigt diese Struktur.
Beispiel I 4-Hydroxy-a- carbolin
Eine Mischung von 2,0 g 4-Chlor-a-carbolin u. 5,0 g wasserfreiem Natriumacetat wird auf 2300C erhitzt.
Dann werden 2,0 g Kaliumhydroxydplättchen vorsichtig zugesetzt und die Mischung von Hand gerührt. Die Temperatur steigt in 15 Minuten auf 2700C Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser gelöst, aus amorphem Material filtriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Man erhält 1,8 g Rohprodukt, Schmelzpunkt 285-2890C. Nach Kristallisation aus Äthanol fallen 0,796 g 4-Hydroxy-a-carbolin an, Schmelzpunkt 3003020C, lmDx. (Äthanol) 246, 265, 290, 326 nm (± = 40 300, 11 100, 10500, 10500).
Für C11H8N2O. %H40:
Berechnet: C 68,4 H 4,65 N 14,5
Gefunden: C 68,2 H 5,0 N 13,5
Beispiel 2 4-Hydroxy-9 -methyl-a -carbolin
Eine Mischung von 2,0 g 4-Chlolr-9-methyl-la-carbo- lin und 5,0 g Natriumacetat wird in einem Metallbad auf 2300C erhitzt. Dann werden 2,0 g Kaliumhydroxydplättchen vorsichtig zugegeben und die halbfeste Schmelze von Hand gerührt, da die Temperatur in 20 Minuten auf 2600C steigt. Die abgekühlte Schmelze wird zwischen Wasser und Äthylacetat aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit Essigsäure leicht sauer gemacht und 1,326 g Feststoff gesammelt. Nach Kristallisation aus Methanol erhält man 0,877 g 4-Hydroxy-9-methyl-a-carbolin, Smp.
21 1-2130C, lmax. (Äthanol) 240, 260, 275, 285 nm (e = 35 700, 17 850, 9800, 15 490).
Für Cl2Hl0N20. 1/2H2O:
Berechnet: C 69,6 H 5,3 N 13,5
Gefunden: C 70,1 H 5,0 N 13,5
Beispiel 3 4-n-Butoxy-o'-carbolln
0,25 g Natriumhydrid werden in 10 ml n-Butanol ge löst.- Dazu gibt man 0,50 g 4-Chlor-a-carbolin und erhitzt die Mischung 152 Stunden in einem fest verschlossenen Rohr auf 2000C. Das abgekühlte halbfeste Reaktions gemisob wird aus der Röhre mit Äthanol ausgewaschen und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende öl wird mit Wasser behandelt und 0,514 g roher Feststoff aus Isopropanol kristallisiert.
Es fallen 0,33 g 4-n-But oxy-0:-carbolin an, Schmelzpunkt 218-2220C, Amax. (Ätha- nol) 238, 258, 288 nm (# = 39600, 11 900, 18700).
Für Cl5HlcNqO Berechnet: G 75,0 H 6,7 N 11,7
Gefunden: C 75,0 H 6,6 N 11,5
Beispiel 4
4-[2-(2 ' -.2" -hydroxyäthoxy,-äthoxy)-äthoxy] ma-carbolin
Eine Mischung von 1,0 g 4-Chlor-a-carbolin, 1,8 g Kaliumhydroxyd, 5 ml Triäthylenglykol und 1,0 ml Wasser wird 8% Stunden in einem Metallbad auf 170-1800C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Nach Verdampfen des Äthylacetats verbleibt ein harzartiger Stoff, der mittels 1,1 g äthanolischem Bromwasserstoff zum Hydrobromid umgewandelt wird.
Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man 057 g 4-'[-(2'-2"-Hydroxyäthoxy- -äthoxy)-äthoxy]-α-carbinol-hydrobromid, Smp. 1551590C, #max. (Äthanol) 239, 258, 288 nm (E = 31 800, 15 300, 16 700).
Für C17H20N5O.HBr. 1/2H2O:
Berechnet: C 50,3 H 5,4 Br 19,7 N 6,9
Gefunden: C 50,35 H 5,2 Br 20,1 N 6,9
Beispiel 5
4-(3'-Hydroxypropyloxy)-α-carbolin
2,72 g Kaliumhydroxyd werden in einer Mischung von 10 ml Propan-1,3-diol und 1,0 ml Wasser gelöst Darauf werden 1.5 g 4-Chlor-lo:-carbolin zugesetzt und die Mischung 7 Stunden auf 1650C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 50 ml Wasser gegossen und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Nach Verdampfen des Äthylacetats erhält man 1,5 g harzartigen Stoff, der nach Waschen mit Äther 0,57 g Rohprodukt ergibt, Schmelzpunkt 188-1920C.
Die Kristallisation aus Isopropanol liefert 0,262 g 4-(3'-Hydroxy-propyloxy)-a- -carbolin, Schmelzpunkt 200-2030C, lrnax. (Äthanol) 239, 258 und 288 nm (± = 40 000, 12 224 und 19 100).
Für C14H14N2O2:
Berechnet: C 69,4 H 5,8 N 11,6
Gefunden: C 69,5 H 5,6 N 11,2
Beispiel 6
4-(3'-Hydroxypropyloxy)-9-methyl-α-carbolin
0,20 g Natriumhydrid werden in 5 ml Propan-1,3-diol gelöst 1,5 g 4-Chlor-9-methyl-a-carbolin zugesetzt und die Mischung 21/2 Stunden auf l800C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 30 ml Wasser gegossen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird mit überschüssiger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Nach Verdampfen des Äthylacetats erhält man 0,82 g braunes Öl.
Die präparative Dickschichtchromatographie auf Tonerde ergibt 0,643 g Rohprodukt, das nach Kristallisation aus Äther und dann aus Benzol 0,402 g 4(3'-Hydroxypropyloxy)-9-methyl-α-carbolin liefert, Schmelzpunkt 97-99,50C, #max. (Äthanol) 241, 261, 289 nm (s = 42 300, 18 000, 20 000).
Für C15H16N2O2:
Berechnet: C 70,3 H 6,3 N 10,9
Gefunden: C 70,0 H 6,2 N 11,0
Beispiel 7 Benzylierung von 4-Chlor-X-carbolin
5 g 4-Chlor-.-carbolln und 0,7 g Natriumhydrid werden eine halbe Stunde in 120 ml 1,2-Dimethoxyäthan gerührt. 3,55 ml Benzylbromid werden zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels verbleibt ein Feststoff, der zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt wird. Die Chloroformschicht wird mit n-Salzsäure extrahiert. Nach Verdampfen des Chloroforms erhält man 3,48 g 9-Benzyl-4-chlor-α-carbolin, Schmelzpunkt 101,5 - 102,50C (aus Isopropylalkohol), imax.
(Äthanol) 239, 264, 296 nm (s = 28 200, 19 600, 16 000).
Für Cl8Hl3ClN2:
Berechnet: C 73,8 H 4,5 Cl 12,1 N 9,6
Gefunden: C 74,0 H 4,6 Cl 12,4 N 9,4
Beispiel 8 9-Benzyl -4-(3 -hydroxypropoxy) -a-carh olin
0,5 g 9-Benzyl-4-chlor-a-carbolin und eine Lösung von 90 mg Natriumhydrid in 5 ml 1,3-Propandiol werden 4 Stunden auf 1700C erhitzt. Nach Verdünnen mit Was ser erhält man 0,4 g 9-Benzyl-4-(3'-hydroxypropoxy)-α- -carbolin. Schmelzpunkt 128-1290C (aus Cyclohexan), #max. (Äthanol) 241, 261, 288 nm (s = 43 200, 15 400, 19 300).
Für C21H20N202:
Berechnet: C 75,9 H 6,1 N 8,4
Gefunden: C 76,2 H 6,0 N 8,5
Process for the preparation of virostatically active new z-carbolines
The invention relates to a process for the preparation of new substituted cs-carbolines which are distinguished by a virostatic activity.
Novel carbolines with virostatic activity, which are substituted in the 2-position by a radical of a nucleophilic group or by a halogen atom, have already been described. It was found that a large number of different oc-carbolines substituted in the 2-position have a noticeable virostatic effect.
It has now been found that sc-carbolines in which the nucleus is not substituted in the 2-position but in the 4-position by the remainder of a nucleophilic group also have a virostatic activity. These compounds correspond to formula 1
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in which R is hydrogen or an optionally substituted aliphatic, araliphatic or aromatic hydrocarbon radical or an acyl group and X is hydroxy mercapto or, if appropriate, substituted alkoxy, phenoxy, thioalkoxy or thiophenoxy and in which the core is also by aliphatic, araliphatic or aromatic groups, by carboxyl, Carboxylic acid ester, acylamino, hydroxyl, acyloxy, ether, nitro, amino or sulfonic acid groups or can be substituted by halogen atoms.
The physiologically tolerable salts of these compounds are also of interest.
Among other things, oc-carbolines have been described which are substituted in the 2-position by halogen or the radical of a nucleophilic group and additionally carry a halogen atom or the radical of a nucleophilic group as a substituent in the 4-position. Such compounds are not included in the present invention.
The following groups are therefore of particular interest as substituents in position 4:
Alkoxy or thioalkoxy groups with a straight, branched or cyclic, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radical having preferably 1 to 10 carbon atoms, e.g. Alkyl, alkenyl, alkynyl, or cycloalkyl groups; preferably monocyclic arylaliphatic or aromatic groups, e.g. Benzyl, phenylethyl, phenyl or tolyl groups.
The groups mentioned above for X can in turn also carry substituents, e.g.
Amino or hydroxyl groups and substituted amino groups, ether or thioether groups, such as, for example, mono- or dialkylamino, alkoxy, alkylthio or aliphatic acyloxy groups with preferably 1 to 6 carbon atoms.
Preferred halogen substituents in the 4-position in the starting material are chlorine and bromine.
The substituent R preferably corresponds to hydrogen, an alkyl or a dialkylamino group having 1 to 6 carbon atoms in each alkyl group, or an aralkyl group, e.g. a methyl, ethyl, propyl, hexyl, di methylaminopropyl or benzyl group.
Compounds of formula 1 in which R is hydrogen form with alkali metals, e.g. Sodium or potassium, salts. These salts can be used to prepare further derivatives substituted in the 9-position, e.g. by reaction with optionally substituted alkyl esters or aralkyl esters, such as halides or toluene-p-sulfonates, can be used.
The compounds obtainable according to the invention can be converted into their corresponding acid addition salts. Mineral acids such as e.g. Sulfuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, phosphoric acid or nitric acid; organic acids, e.g. Alkyl or aryl sulfonic acids, tartaric acid, citric acid, malonic acid or fumaric acid.
As already mentioned above, the nucleus can also carry various other substituents, e.g.
in the 2-position an aliphatic group, such as a methyl group. Examples of possible substituents in the 6-position are nitro, amino, substituted amino groups or acylamino groups, as well as halogens, e.g.
Chlorine or iodine. The substituted amino groups can carry one or two straight-chain, branched or cyclic, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals with preferably 1 to 10 carbon atoms as substituents.
The virostatic activity of some preferred compounds determined with the aid of tissue cultures is listed in Table I below.
The compounds listed there are based on the following structural formula:
EMI2.1
The numerical values relate to the virostatic activity, the higher values denoting the greater effectiveness. The prefix A is used to identify the effectiveness in two test series. As can be seen from this, the new compounds are distinguished by a pronounced activity against Ilerpes simplex virus, adeno virus SC17, influenzal virus A2, parainfluenza virus I, rhinovirus type 1, rhinovirus type V and / or Coxsackie virus 21.
The compounds obtainable according to the invention show a surprisingly low toxicity, both when administered orally and when administered subcutaneously. For example, 4- (6-hydroxyhexylamino) - 9-methyl-ararboline in mice showed an Ll) óO value of 3.5 g / kg (when administered orally) and 4.5 g / kg ( when administered subcutaneously).
preparations suitable for oral, local, rectal, intervaginal or parenteral administration are processed. They can also be used together with other medications such as anti-inflammatory agents such as steroids, e.g. Betamethasone-21-phosphate, or antibiotics, e.g. Tetracycline. (Betamethasone: Abbreviation for 9a-fluoro-ld -methylprednisolone).
Of the compounds of formula 1, those listed below are of particular interest: 4-butoxy-a-carboline.
4- [2- (2'-2 "-hydroxyethoxy-ethoxy) -ethoxy] -α-carboline.
The new compounds are obtained by adding a 4-halo-carboline of the formula 2
EMI2.2
where Z is a halogen atom, this is replaced by the radical thereof by reaction with water, hydrogen sulfide, an optionally substituted alcohol, phenol, thioalcohol or thiophenol.
Chlorine is preferred as the halogen.
The reaction with the compounds mentioned is preferably carried out under basic conditions.
Often the compound used is itself basic, e.g. an alkali metal alkoxide or mercaptide. If the compound is neutral, a base can be added. Examples of bases are alkali metal hydrides, such as sodium or potassium hydride; Alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide; or alkali metals, such as sodium or potassium, into consideration.
Polar solvents such as water, alcohols, suitable substituted amides, cyclic ethers or hydrocarbons suitable as solvents are preferably used as the reaction medium. In many cases, the compound used for the reaction with the compound of formula 2, as long as it is in liquid form at the reaction temperature,
in about
TABLE I.
Substituents Herpes Adeno- Influen- Para- Rhino- Rhino- Coxsackie Herpes virus za Influen- virus virus virus Rl R5 R3 R4 Simplex SVl7 A2 za Type 1 Type V A21 -OnC4H5 -HHH 0 0 0 0 Al 2 0 -O (CH2) 2O (CH2) 2- -HHH 1 2 1 0 Al 0 0 O (CH2) 3OH -O (CH2) 5OH -CH2C6Hs HH A2 0 0 0 A2 A3 0
The new virostatic compounds can be mixed and used as a reaction medium for use with suitable pharmaceutical carriers or additives, or with additives suitable for use in veretary medicine.
If the group X is an alkoxy or mercapto radical, an excess of alcohol or mercaptan can serve as the solvent. The presence of a base is useful here. Suitable bases are inorganic bases, such as alkali metal hydroxides or, if alcohols are used, the corresponding alkoxides, and organic bases, such as tertiary amines, for example.
The implementation is advantageous at increased
Temperature carried out, particularly at the reflux temperature of the system and above.
The preparation of 4-hydroxy, sG-carbolines can advantageously be carried out by reacting the 4-halogen compound with an alkali metal hydroxide, e.g. with potassium hydroxide, in an anhydrous melt in the presence of a salt, e.g. Sodium acetate. When the cooled melt is dissolved in water, the desired 4-hydroxy compound is formed.
The 4-halo-o; -carbolines can be prepared by reacting an ox-carboline-1-oxide which is unsubstituted in the 4-position with a phosphorus oxyhalide, e.g. the oxybromide or, in particular, the oxychloride. The reaction is preferably carried out using an N-substituted amide, imide or hydantoin as solvent. Examples of suitable solvents are:
Acetamide or dialkylformamide, e.g. Dimethylformamide. In addition, an excess of oxyhalide can serve as the solvent medium, with water being added at the same time, preferably in an amount of 0.5 to 50% by volume.
In addition, an alkyl metal or alkaline earth metal halide, e.g. to add a chloride, preferably lithium chloride. The reaction gives high yields, with virtually no formation of the 2-halogen isomer being observed.
The 2-halogen compounds substituted in the 4-position, e.g. the 2-chloro compounds can be obtained by selective substitution of 2,4-dihalo-sc-carbolines in the 4-position. The implementation takes place in a known manner. The 4-position is generally more reactive than the 2-position.
2-Alkyl derivatives substituted in the 4-position can be prepared starting from 2-alkyl-or-carboline-1-oxides. These are expediently obtained from 2-alkyl-α-carbolines, which in turn can be prepared by the Burtuer process (US Pat. No. 2,690,441) by means of a Graebe-Ullmann synthesis.
If compounds substituted by R in the 9-position are desired, the substituent R can already be present in the n-carboline-1-oxides unsubstituted in the 4-position used as starting material or subsequently in an oc-carboline substituted in the 4-position be introduced. The introduction of the substituent A is achieved, for example, by reacting an alkali metal derivative of the compound unsubstituted in the 9-position, e.g. the sodium derivative, with a compound of the formula R4 in which 4 corresponds to an atom or a group which is split off with the alkali metal to form a salt, e.g. a halogen atom or an organic sulfonyl group.
This reaction can be carried out with 4-halogen compounds or derivatives which carry a nucleophilic radical as substituents in the 4-position. In this way, e.g. prepare the 9-methyl derivatives by treating an alkali metal derivative of a 4-halo-s-carboline with methyl iodide.
Another method for introducing a substituent in the 9-position is based on the implementation of an unsubstituted in the 9-position, substituted in the 4-position α-carboline with formaldehyde u. a secondary amine (Mannich reaction), a 9-tert-aminomethyl compound being formed. The reaction can be carried out in an aqueous medium.
Compounds substituted in the 6-position can be obtained by using a 4-halo-α-carboline as starting material which already has the desired substituent in the 6-position and treating this with a nucleophilic reagent. In addition, starting materials can be used which have a group in the 6-position which can be converted into the desired substituent, e.g. a nitro group which can be converted into an amino group by reduction or into a substituted amino group or into an acylamino group by reduction and subsequent acylation or alkylation. The conversion of the nitro group into an amino, substituted amino or acylamino group can take place before or after the introduction of the nucleophilic substituent in the 4-position.
The reduction of the nitro group can be carried out in various ways, e.g. by reduction by means of tin (II) chloride or titanium (II) chloride, by reduction by means of metal and acid, by catalytic hydrogenation, e.g. using a platinum metal catalyst or Raney nickel. The substitution of the amino group can be carried out, for example, by reaction with a reactive ester of a hydrocarbon radical, e.g. a halide or sulfonate; the acylation can e.g. take place by reaction with an acid anhydride or an acid halide.
The 4-halo3en-cc-carboline substituted in the 6-position can be obtained by direct electrophilic substitution of an unsubstituted 4-halogeno, α-carboline, e.g. B.
be prepared by nitration or halogenation.
The nitration can be carried out, for example, using a conventional nitration mixture of nitric acid and sulfuric acid. Halogenation can be carried out using a suitable source of positive halogen, e.g. of molecular chlorine, bromine or iodine.
On the other hand, the starting material can be prepared by starting from an o'-carboline-1-oxide substituted in the 6-position and treating this with a phosphorus oxychloride. These reactions can be carried out either in the presence or in the absence of a substituent in the 9-position.
The l-oxides used as starting compounds in the halogenation process described above can be prepared by known methods. The l-oxides can be obtained from the corresponding la-carbolines unsubstituted in the 4-position by reaction with a peracid.
Both organic, e.g. aliphatic peracids, such as peracetic acid, trifluoroacetic or trichloroacetic acid, or aromatic peracids, such as perbenzene acetic acid or m-chloroperbenzenic acid, as well as inorganic peracids, e.g. Peroxidomonosulphuric acid (H2SO), also known as Caro's acid, can be considered.
The oxidation can be carried out over a wide range of temperatures, e.g. between -20 and 1200C. For the oxidation with m-chloroperbenzoic acid the most favorable temperature is around 600C. The peracid can either be produced in a separate operation or in situ by adding the appropriate carboxylic acid, e.g. Acetic acid, together with hydrogen peroxide. In the latter case, it is often necessary to add more hydrogen peroxide during the reaction.
If acid and hydrogen peroxide in liquid form are used as the peracid source, the acid can also serve as a solvent in the reaction. An inert solvent can also be present, e.g. a hydrocarbon such as benzene or toluene, or a chlorinated hydrocarbon such as e.g. Dichloroethylene.
Production of raw materials 4-chloro-a-carboline.
Procedure A
0.5 ml of water are added to 50 ml of freshly distilled phosphorus oxychloride and then 5.0 g of anhydrous lithium chloride. As soon as the evolution of hydrogen chloride is interrupted, 5.0 g of α-carboline-1-oxide are added and the mixture is then heated for 5 hours using a steam bath. Most of the phosphorus oxychloride is evaporated under reduced pressure and the residue is treated with excess sodium carbonate solution. The somewhat sticky product is collected and washed with 3.77 g of ether. The crude product is crystallized from about 80 ml of dimethoxyethane and gives two fractions of 4-chloro-α-carboline, 1.68 g with a melting point of 231.5-233.50C and 0.945 g with a melting point of 231-2330C.
For C11H-ClN2:
Calculated: Cl 17.5
Found: Cl 17.3
The nuclear magnetic resonance spectrum in dimethyl sulfoxide develops two doublets at 1.55 and 2.66 (J = 5 cps), which are associated with protons in the 2- and 3-position. Gas-liquid chromatography identifies this product with that obtained below.
Procedure B
A suspension of 18.6 g of α-carboline-1-oxide in dimethylformamide is stirred and treated with 20 ml of phosphorus oxychloride. The clear red solution obtained is left to stand for 16 hours at room temperature and then poured into 800 ml of water. Excess sodium carbonate is added and the precipitated solid is collected. Yield 22g. Crystallization from dimethoxyethane gives 15.2 g of 4-CElor-a-carboline, melting point 232-2350 ° C., yield 75%.
For CllH, CIN2:
Calculated: C 65.2 H 3.5 Cd 17.5 N 13.5
Found: C 65.0 H 3.5 Cl 17.5 N 13.7 ma. (Ethanol) 238, 260, 291, 327 nm (E = 32,300, 22,200, 21,380 and 4170).
4-chloro-9-methyl-carboline a) From 4-chloro-a-carboline
0.53 g of sodium hydride are added to a stirred suspension of 4.05 g of 4-chloro-α-carboline in 100 ml of dry dimethoxyethane. After 1 hour, 3.12 g of methyl iodide are added and the mixture is left to stand at room temperature for 16 hours. Most of the solvent is removed under reduced pressure and the residue is partitioned between chloroform and sodium hydroxide solution. Evaporation of the chloroform solution gives 4.38 g of residue which, after crystallization from 30 ml of isopropanol, gives 3.285 g of 4-chloro-9-methylça-carboline in 76% yield, mp.
108-1090C. A sample recrystallized from isopropanol gives pure 4-chloro-9-methyl-oc-carboline of mp.
108.5-1100C.
For Cl2H9ClNg
Calculated: C 66.5 H 4.15 C1 16.4 N 12.95
Found: C 66.4 H 4.3 Cd 16.35 N 13.2 b) From 9-methyl-cc-carboln-1-oxide
1.0 ml of phosphorus oxychloride is used in a stirred suspension of 1.0 g of 9-methyl-cc-carboline-1-oxide in 10 ml of dimethylformamide. After 31/2 hours at room temperature, the reaction is terminated by heating the mixture for 1 hour on the steam bath. The cooled reaction mixture is poured into 50 ml of water and treated with excess sodium carbonate. The precipitated solid, 0.72 g, after crystallization from ethanol yields 0.53 g of slightly less pure 4-chloro-9-methyl-a-carboline, melting point 1031050C, than is obtained by the above process.
Gas-liquid chromatography confirms this structure.
Example I 4-Hydroxy-α-carboline
A mixture of 2.0 g of 4-chloro-a-carboline u. 5.0 g of anhydrous sodium acetate is heated to 230.degree.
Then 2.0 g of potassium hydroxide flakes are carefully added and the mixture is stirred by hand. The temperature rises to 2700 ° C. in 15 minutes. The cooled reaction mixture is dissolved in water, filtered from amorphous material and the filtrate is acidified with acetic acid. 1.8 g of crude product, melting point 285-2890C, are obtained. After crystallization from ethanol 0.796 g of 4-hydroxy-a-carboline are obtained, melting point 3003020C, imDx. (Ethanol) 246, 265, 290, 326 nm (± = 40,300, 11,100, 10500, 10500).
For C11H8N2O. % H40:
Calculated: C 68.4 H 4.65 N 14.5
Found: C 68.2 H 5.0 N 13.5
Example 2 4-Hydroxy-9-methyl-a -carboline
A mixture of 2.0 g of 4-chloro-9-methyl-la-carboline and 5.0 g of sodium acetate is heated to 230 ° C. in a metal bath. Then 2.0 g of potassium hydroxide platelets are carefully added and the semi-solid melt is stirred by hand, as the temperature rises to 2600C in 20 minutes. The cooled melt is divided between water and ethyl acetate. The aqueous phase is made slightly acidic with acetic acid and 1.326 g of solid is collected. After crystallization from methanol, 0.877 g of 4-hydroxy-9-methyl-a-carboline, mp.
21 1-2130C, lmax. (Ethanol) 240, 260, 275, 285 nm (e = 35 700, 17 850, 9800, 15 490).
For Cl2Hl0N20. 1 / 2H2O:
Calculated: C 69.6 H 5.3 N 13.5
Found: C 70.1 H 5.0 N 13.5
Example 3 4-n-Butoxy-o'-carbolln
0.25 g of sodium hydride are dissolved in 10 ml of n-butanol. 0.50 g of 4-chloro-a-carboline are added and the mixture is heated to 2000C for 152 hours in a tightly closed tube. The cooled semi-solid reaction gemisob is washed out of the tube with ethanol and evaporated to dryness. The oil that remains is treated with water and 0.514 g of crude solid is crystallized from isopropanol.
0.33 g of 4-n-butoxy-0: carboline are obtained, melting point 218-2220C, Amax. (Ethanol) 238, 258, 288 nm (# = 39600, 11 900, 18700).
Calculated for Cl5HlcNqO: G 75.0 H 6.7 N 11.7
Found: C 75.0 H 6.6 N 11.5
Example 4
4- [2- (2 '-.2 "-hydroxyethoxy, -ethoxy) -ethoxy] ma-carboline
A mixture of 1.0 g of 4-chloro-α-carboline, 1.8 g of potassium hydroxide, 5 ml of triethylene glycol and 1.0 ml of water is heated in a metal bath to 170-1800C for 8% hours. The cooled reaction mixture is partitioned between ethyl acetate and water. After the ethyl acetate has evaporated, a resinous substance remains, which is converted to the hydrobromide by means of 1.1 g of ethanolic hydrogen bromide.
After crystallization from isopropanol, 057 g of 4 - '[- (2'-2 "-hydroxyethoxy- ethoxy) -ethoxy] - α-carbinol hydrobromide, m.p. 1551590C, #max. (Ethanol) 239, 258, 288 nm (E = 31,800, 15,300, 16,700).
For C17H20N5O.HBr. 1 / 2H2O:
Calculated: C 50.3 H 5.4 Br 19.7 N 6.9
Found: C 50.35 H 5.2 Br 20.1 N 6.9
Example 5
4- (3'-hydroxypropyloxy) -α-carboline
2.72 g of potassium hydroxide are dissolved in a mixture of 10 ml of propane-1,3-diol and 1.0 ml of water. 1.5 g of 4-chloro-lo: carboline are then added and the mixture is heated to 1650C for 7 hours. The cooled reaction mixture is poured into 50 ml of water and the mixture is extracted with ethyl acetate. After evaporation of the ethyl acetate, 1.5 g of resinous substance are obtained which, after washing with ether, give 0.57 g of crude product, melting point 188-1920C.
Crystallization from isopropanol gives 0.262 g of 4- (3'-hydroxy-propyloxy) -a-carboline, melting point 200-2030 ° C., max. (Ethanol) 239, 258 and 288 nm (± = 40,000, 12,224 and 19,100).
For C14H14N2O2:
Calculated: C 69.4 H 5.8 N 11.6
Found: C 69.5 H 5.6 N 11.2
Example 6
4- (3'-hydroxypropyloxy) -9-methyl-α-carboline
0.20 g of sodium hydride are dissolved in 5 ml of propane-1,3-diol, 1.5 g of 4-chloro-9-methyl-a-carboline are added and the mixture is heated at 180 ° C. for 21/2 hours. The cooled reaction mixture is poured into 30 ml of water, acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The aqueous phase is made alkaline with excess sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. After evaporation of the ethyl acetate, 0.82 g of brown oil is obtained.
Preparative thick layer chromatography on clay gives 0.643 g of crude product which, after crystallization from ether and then from benzene, gives 0.402 g of 4 (3'-hydroxypropyloxy) -9-methyl-α-carboline, melting point 97-99.50C, #max. (Ethanol) 241, 261, 289 nm (s = 42,300, 18,000, 20,000).
For C15H16N2O2:
Calculated: C 70.3 H 6.3 N 10.9
Found: C 70.0 H 6.2 N 11.0
Example 7 Benzylation of 4-chloro-X-carboline
5 g of 4-chloro -.- carbolln and 0.7 g of sodium hydride are stirred in 120 ml of 1,2-dimethoxyethane for half an hour. 3.55 ml of benzyl bromide are added and the reaction mixture is refluxed for 1 hour. After removing the solvent, a solid remains which is partitioned between chloroform and water. The chloroform layer is extracted with normal hydrochloric acid. After evaporation of the chloroform, 3.48 g of 9-benzyl-4-chloro-α-carboline, melting point 101.5-102.50 ° C. (from isopropyl alcohol), imax.
(Ethanol) 239, 264, 296 nm (s = 28,200, 19,600, 16,000).
For Cl8Hl3ClN2:
Calculated: C 73.8 H 4.5 Cl 12.1 N 9.6
Found: C 74.0 H 4.6 Cl 12.4 N 9.4
Example 8 9-Benzyl -4- (3-hydroxypropoxy) -a-carholine
0.5 g of 9-benzyl-4-chloro-a-carboline and a solution of 90 mg of sodium hydride in 5 ml of 1,3-propanediol are heated to 170 ° C. for 4 hours. After dilution with water, 0.4 g of 9-benzyl-4- (3'-hydroxypropoxy) -α-carboline is obtained. Melting point 128-1290C (from cyclohexane), #max. (Ethanol) 241, 261, 288 nm (s = 43,200, 15,400, 19,300).
For C21H20N202:
Calculated: C 75.9 H 6.1 N 8.4
Found: C 76.2 H 6.0 N 8.5