Verfahren zur Herstellung von Benzoxazocin-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4,5,6-Tetrahydro-2,6-methano-2H- 1,5- -benzoxazocin-Derivaten. Es handelt sich dabei um Verbindungen mit pharmacodynamischer Wirksamkeit, insbesondere mit solcher auf das zentrale Nervensystem, sowie das cardiovasculare System. Es handelt sich dabei um Verbindungen mit der Formel I
EMI1.1
sowie um deren Säureadditionssalze und N-Oxyde. In dieser Formel I ist R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl; R2 ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoff rest; R3 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter ali phatischer oder arylaliphatischer Kohlenwasserstoff rest; X Wasserstoff oder Hydroxyl.
Das erfindungsgemäss durchführbare Verfahren wird nicht tangiert durch die Korrektheit der vorstehenden Formel, sowie der nachstehend angegebenen weiteren Formeln. Insbesondere soll durch diese Formeln keine Beschränkung auf spezifische tautomere Formen oder irgendwelche spezifischen Stereoisomeren oder geometrischen Isomeren erfolgen.
Unter dem Ausdruck niederes Alkyl werden gerade oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste verstanden, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.Butyl, Amyl, Hexyl und dgl.
Der im vorstehenden verwendete Ausdruck Kohlenwasserstoffrest schliesst gerade oder verzweigte gesättig ter oder ungesättigte Ketten sowie aliphatische und aromatische Ringe und die Kombination dieser Reste ein.
So kann R2 z.B. bedeuten: Alkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenyl, Alkynyl, Aryl und Arylalkyl. Spezielle Beispiele sind Methyl, n-Amyl, sek.Butyl, Hexadecyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Allyl, Bentoyl, Styryl, Phenyläthyl und dgl.
Mit dem Ausdruck aliphatische Kohlenwasserstoffreste werden gerade und verzweigte, gesättigte, ungesättigte und cyclische (3 bis 8 Kohlenstoffatome) Gruppen bezeichnet. R5 kann insbesondere sein Methyl, Dimethylheptyl, Hexadecyl, Allyl, Cyclohexylmethyl und dgl.
Wie in der Formel I angedeutet, können die Gruppen R5 und X im Benzolring an verschiedenen Stellen stehen. So kann R3 z.B. die 8- oder 9-Stellung und X die 7- oder 10-Stellung im Benzolring besetzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
EMI1.2
worin R4 eine den Hydroxylrest schützende Gruppe und Y Wasserstoff, Hydroxyl oder OR4 ist, mit einer Verbindung der Formel III
EMI1.3
worin A- ein Anion ist, umsetzt zu einer Verbindung der Formel IV
EMI2.1
worauf man die so erhaltene Verbindung partiell hydriert zu Verbindungen der Formel V
EMI2.2
wobei die punktierten Linien beidseitig von R, im stickstoffhaltigen Heteroring die Lage je einer Doppelbindung der bei der Hydrierung entstandenen beiden Doppelbindungs-Isomeren angeben,
wonach man in den so erhaltenen Verbindungen die die Hydroxylgruppen schützenden Reste R4 abspaltet und schliesslich aus den derart erhaltenen Verbindungen der Formel VI
EMI2.3
durch Behandeln mit einer starken Säure die Verbindungen der Formel I herstellt.
Gegebenenfalls, kann der Rest R3 durch Hydrogenolyse, z.B. mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators von Palladium auf Aktivkohle, in Wasserstoff übergeführt werden. Z.B. kann man auf diese Weise eine Verbindung der Formel I, deren R2-Rest eine Benzylgruppe darstellt, katalytisch zur entsprechenden NH Verbindung der Formel
EMI2.4
hydrieren.
In Verbindungen der vorstehenden Formel lassen sich anstelle des Wasserstoffatoms der NH-Gruppe andere Reste R2 einführen, wie z.B. Acetyl-, Benzoyl- oder Alkylreste. Es kann dies z.B. dadurch geschehen, dass man die entsprechende Wasserstoffverbindung umsetzt mit Acetyl-, Benzoyl- oder Alkylhalogeniden.
Auf diese Weise erhaltene Acylderivate, wie z.B. das Benzoylderivat, können zur entsprechenden Kohlenwasserstoffgruppe umgesetzt werden, durch Überführung der Carbonylgruppe in die Methylengruppe. So lässt sich z.B. die Benzoylgruppe auf diesem Wege in Benzyl verwandeln, was beispielsweise durch Reduktion mit Lithium-Aluminiumhydrid geschehen kann.
Eine Verbindung der Formel VII lässt sich umsetzen mit einer Verbindung der Formel R2A, worin A ein mit Wasserstoff leicht reagierender Rest, wie Chlor, Brom oder Jod ist.
Auf diese Weise kann der Wasserstoff in der NH Gruppe ersetzt werden durch eine andere Gruppe R3.
Zweckmässig werden die dabei verwendeten Halogenide derart gewählt, dass das erwünschte tertiäre Amin entsteht und die Bildung quaternärer Salze vermieden wird, weswegen man vorteilhafterweise kein Methyljodid verwendet.
In den vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel VI
EMI2.5
bedeuten die beidseitig von R1 im stickstoffhaltigen Heteroring eingezeichneten Punkte, dass es sich dabei um ein Gemisch von Isomeren der Formeln
EMI2.6
handelt.
Die bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel VI verwendeten Säuren können Mineralsäuren oder organische Säuren sein, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure oder p-Toluolsulfosäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, wie z.B. beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Es bildet sich dabei ein Säureadditionssalz, aus welchem die freie Base gegebenenfalls durch Behandeln mit einer anderen Base hergestellt werden kann.
In den vorstehend erwähnten Verbindungen der Formel V
EMI3.1
bedeutet R4 einen die Hydroxygruppe schützenden Rest.
Geeignete Reste dieser Art sind bekannt. R4 kann z.B.
Methyl darstellen, in welchem Falle eine vorzugsweise anwendbare Methode zu dessen Überführung in die Hydroxylgruppe die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel RsMgZ ist, worin R5 niederes Alkyl und Z Brom oder Jod ist. Vorzugsweise wird diese Umsetzung bei erhöhter Temperatur in einem inerten Reaktionsmedium durchgeführt. Hernach wird hydrolysiert. Die Temperatur sollte dabei oberhalb 1000 und vorzugsweise zwischen 150 und 1600C liegen. Die Hydrolyse wird vorzugsweise mit verdünnter Säure durchgeführt.
Im Falle, dass R4 den 2-Tetrahydropyranyl-Rest darstellt, lässt sich dieser Rest durch Behandeln mit Säure allein entfernen.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel V durch partielle Hydrierung einer Verbindung der For melIV
EMI3.2
ist eine vorzugsweise anwendbare Methode die Reduktion mittels eines Alkaliborhydrids der allgemeinen Formel MBH4, worin M ein Alkalimetall ist. Man arbeitet dabei vorzugsweise in einem inerten Reaktionsmedium z.B. Methanol, Äthanol oder wässrigen Mischungen. Die Reaktion wird mit Vorteil durchgeführt bei leicht erhöhter Temperatur, d.h. z.B. unter Sieden am Rückfluss des eingesetzten Lösungsmittels. Zweckmässig verwendet man dabei eine Base, wie z.B. 2n Natronlauge zur Stabilisierung des Borhydrids.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IV geht man aus von einer Verbindung der Formel II
EMI3.3
welche man umsetzt mit einer Verbindung der Formel III
EMI3.4
wobei A1- vorzugsweise ein Anion wie Brom, Chlor oder Jod darstellt und R2 niederes Alkyl oder Aryl-niederalkyl, d.h. eine Gruppe die zur Bildung quaternärer Salze befähigt ist, bedeutet. Beispielsweise lässt sich hier die entsprechende Benzylverbindung verwenden. Die Reaktion wird vorzugsweise durchgeführt in einem inerten Reaktionsmedium, wie z.B. Äther.
Die Verbindungen II und III können nach bekannten Methoden erhalten werden. So kann die Verbindung III z.B. hergestellt werden durch Umsetzung von 4-Niederalkyl-pyridin mit einem niederen Alkylhalogenid. Die Verbindung II kann z.B. hergestellt werden durch Umsetzung eines geeigneten Alkyllithiums, z.B. n-Butyllithium, mit einem Alkoxyresorcin, worin die Alkoxygruppe OR4 ist.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen I lassen sich nach bekannten Methoden herstellen, z.B. durch Umsetzung der freien Base mit einer geeigneten Säure.
Falls die Verbindung für pharmazeutische Zwecke bestimmt ist, sollte selbstverständlich eine Säure verträglicher Art verwendet werden. Durch Auswahl der Säuren kann die physikalische Form die Löslichkeit oder der Geschmack des Salzes variiert werden. Beispiele solcher Säuren sind HCI, HBr, HI und Picrinsäure.
N-Oxide von Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Behandeln mit geeigneten oxydierten Agentien, wie z.B. mit Wasserstoffperoxyd.
Verschiedene Derivate der Hydroxyl-substituierten Verbindungen der Formel I lassen sich mit bekannten Methoden herstellen, z.B. durch Ersetzen des Wasserstoffs der Hydroxylgruppe mit veräthernden oder veresternden Substituenten, wie Acetyl, niederes Alkyl, Phosphat, Dialkylaminoalkyl und dgl.
Die Verbindungen der Formel I haben sich als wirksam gegenüber dem zentralen Nervensystem und insbesondere als analgetisch wirksame Substanzen erwiesen.
Es wurde dies nachgewiesen vermittels ihrer Wirksamkeit im D'Armour-Smith-Test nach perenteraler Verabreichung an Mäuse. Die Verbindungen der Formel VI zeigen ebenfalls CNS-Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden und werden zu diesem Zweck vorzugsweise pharmazeutischen Zubereitungen einverleibt, wobei sie entweder als einzige Agentien oder zusammen mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen verarbeitet werden können. Für die orale Verabreichung eignen sich Tabletten, Pillen, Pulver, Kapseln, Granalien, Suspensionen, Dispersionen, Lösungen oder Emulsionen, welche Verdünnungsmittel, Bindemittel, dispergierende Agentien, farbgebende Stoffe, Überzugsstoffe, Lösungsmittel, Verdickungsmittel od.
andere geeignete pharmazeutische Zusätze enthalten können. Die Verbindungen lassen sich in einheitlichen Dosen in Tabletten oder Kapseln für orale Verabreichung einarbeiten, wobei sie verwendet werden können, entweder für sich allein oder in Verbindung mit geeigneten Hilfsstoffen, wie Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Acaciaharz u. dgl. Man kann sie für die orale Verabreichung auch einarbeiten in wässrigem Alkohol und Glykol oder öligen Lösungen oder öl Wasser-Emulsionen in der für darartige pharmazeutische Präparate bekannten Art.
Zur Injektion arbeitet man die Substanzen vorteilhafterweise ein in wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeiten oder Gemischen solcher Flüssigkeiten, welche gegebenenfalls Bacteriostatika, Antioxidantien, Puffer, Substanzen, welche die Zubereitung isotonisch mit dem Blut machen, Verdickungsmittel, Emulgatoren oder geeignete andere pharmazeutische Zusätze enthalten. Derartige injizierbare Zubereitungen sollten sterilisiert werden und lassen sich in dieser Form mit einheitlichen Dosierungen als Ampullen herstellen, wie auch in Gefässe abfüllen, aus welchen die geeigneten Dosen entnommen werden können.
Die Verbindungen lassen sich auch unter sterilen Bedingungen in Form von Salzen herstellen, woraus sich durch Auflösen in Wasser oder in einem physiologisch verträglichen Medium, wie einer Salzlösung intramuskulär injizierbare Zubereitungen erhalten lassen, die in Ampullen aufbewahrt werden können.
Die molekulare Struktur der im vorstehenden aufgeführten Verbindungen wurde abgeklärt vermittels ihrer Untersuchungen mit Infrarot- Ultraviolett- und NMR Spektren, sowie Massenspektrometry, ihrer Umwandlungsprodukte und der Übereinstimmung berechneter und gefundener Werte bei der Elementaranalyse repräsentativer Proben.
Beispiel I 1,2-Dihydro-2-(2,6-dimethoxyphenyl)-1 ,4- -dimethylpyridin
24 g 1 ,4-Dimethylpyridiniumjodid, hergestellt aus 14,4 g SMethylpyridin und 42,9 g Methyljodid in 200 ml Äther, wurden hinzugefügt zu 2,6-Dimethoxyphenyllithium, hergestellt aus 11,82 g n-Butyllithium und 21,4 g Dimethoxyresorcin, in 200 ml Äther. Die Lösung wurde 18 Stunden beiseite gestellt, und hernach 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nun mit Wasser zersetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 20,8 g 1,2-Dihydro-2-(2,6-dimethoxyphe- nyl)-1,4-dimethylpyridin als rötliche Flüssigkeit zurückblieben. Die Substanz wurde ohne weitere Reinigung im nachfolgenden Beispiel verwendet.
Beispiel 2 2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1,4-dimethyl-1,2,5,6- -tetrakydropyridin und 2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1,4- -dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridlk
Zu einer Lösung von 20,8 g 1 ,2-Dihydro-2-(2,6-di methoxyphenyl)-1,4-dimethylpyridin, hergestellt gemäss Beispiel 1, in 100 ml Methanol, enthaltend 50 ml 2n Natronlauge wurde 4,5 g Natriumborhydrid hinzugefügt und die Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt.
Nachdem weiter eine Stunde lang am Rückfluss gekocht worden war, wurde die Lösung abgekühlt und mit Wasser zersetzt. Die wässrige Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure sauer gemacht und mit Äther extrahiert. Die erhaltene extrahierte Lösung wurde hernach alkalisch gemacht mit verdünnter Natronlauge und mehrere Male mit Wasser extrahiert. Eindampfen des Äthers ergab 16,3 g eines Gemisches der Tetrahydropyridine in Form einer dunkelgelben Flüssigkeit, m/e 247.
Analyse für C15H51NO5:
Ber.: C 72,84 H 8,56 N 5,66
Gef.: C 72,70 H 8,60 N 6,08
Beispiel 3 2-(1,4-Dimethyl-1 ,2,5,6-tetrahydropyridinyl)-resorcin und 2-(1 4-Dimethyl- 1,2,3, 6-tetrahydropyridinyl)-resorcin
Zu einem Grignard-Reagens, hergestellt durch Vermischen von 2,4 g Magnesium und 14,3 g Methyljodid in 100 ml wasserfreiem Äther, wurden 2 g des Gemisches von 2 - (2,6 - Dimethoxyphenyl)-1,4-dimethyl-1,2,5,6-tetra- hydropyridin und 2-(2,6-Dimethoxyphenyl)-1.4-dimethyl- -1,2,3,6-tetrahydropyridin gemäss Beispiel 2 in 40 ml Äther hinzugefügt. Das Gemisch wurde in einem Ölbad bei 150 bis 1600C 11/2 Stunden lang erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde hernach behandelt mit verdünnter Säure und Äther.
Die ätherische Schicht wurde verworfen und die wässrige Schicht neutralisiert mit Natriumhydroxyd und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,8 g eines braunen Harzes zurückblieben. Dieses Harz wurde chromatographiert an einer Kolonne von 30 g Silicagel. Eluieren mit Chloroform ergab 0,6 g eines Gemisches von 2-(1A-Dimethyl-l ,2,5,6-tetrahydro-2-pyridi- nyl)-resorcin und 2-(1,4-Dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2- -pyridinyl)-resorcin. Das NMR-Spektrum in CDCl5 bestätigte die angenommenen Strukturen. Die Substanz ergab einen positiven Ferrichlorid-Test und war löslich in verdünnter Natronlauge. Die so hergestellte Substanz wurde ohne weitere Reinigung im folgenden Schritt verwendet.
Beispiel 4
2,5-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2,6-methano- -2H-1 5- benzoxazocin-7-ol
Eine Lösung von 0,4 g eines Gemisches aus 2-(1,4-Di methyl-l ,2,5,6-tetrahydro-2-pyridinyl) -resorcin u. 2-(1,4 -Dimethyl-l ,2,3,6-tetrahydro-2-pyridinyl)-resorcin in 100 ml konzentrierter Salzsäure wurde eine Stunde lang auf dem Wasserbad gekocht. Die Lösung wurde abgekühlt und neutralisiert bis zum pH-Wert 7 mit 10%iger Natronlauge und hernach 2mal mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,38 g eines braunen Harzes zurückblieben. Dieses Harz wurde an einer Kolonne von 20 g Silicagel chromatographiert und eluiert mit Chloroform, Chloroform/Methanol und schliesslich mit Methanol.
Das Methanoleluat wurde aufgefangen und eingedampft und hinterliess 0,18 g von Benzoxazocin als einen dunkelbraunen Schaum. m/e 219.
Analyse für Cl3H17NO2H2O:
Ber.: C 65,80 H 8,07 N 5,90
Gef.: C 65,74 H 7,61 N 5,86
Das NMR-Spektrum in CDC13 bestätigte die angenommene Struktur. Die Substanz zeigte Ultraviolettab sorption bei 280 my, X AAmaXH = 2000.
Beispiel S 2 Tolyloxy)-tetrahydropyran
EMI5.1
54g = 0,5 Mol P-Cresol wurden tropfenweise zu einem Gemisch von 90 ml = 1 Mol Dihydropyran und mehreren Tropfen konzentrierter Salzsäure bei 15 bis 250 unter Rühren hinzugefügt. Nach vollendeter Zugabe wurde das Gemisch 2 bis 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend mit Äther extra hiert. Der Ätherextrakt wurde gewaschen mit 10%iger Natronlauge, Wasser, gesättigter wässriger Salzlösung und schliesslich über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Destillation des Produktes ergab 60,3 g = 62,5% Ausbeute an 2-(p-Tolyloxy)-tetrahydro pyran. Sdp. 98 bis 1000/2 - 3 mm, nD25 = 1,5148. Aus- serdem wurde ein Vorlauf von 11,2g abgeschieden bei 86 bis 980/1 mm, nD25 = 1,5050.
Beispiel 6 1-Benzyl-2-(2-hydrnxy-5-methyl)-4-methyl-1,2,5,6- 4etrahydropyridin und 2-(2-Hydroxy-S-methyl)- 1 - benzyl- -4-methyl-1 ,2,3,6-tetrshydropyrigin
EMI5.2
Eine Lösung von 9,6 g = 0,050 Mol der Pyranyl Verbindung gemäss Beispiel 5 in 30 ml trockenem Äther wurde tropfenweise zu einer Lösung von 20 ml = 0,047 Mol (22 Gew.z%; 2,35 M in Hexan) von n-Butyllithium in einem gleichen Volumen Äther hinzugefügt. Das Gemisch wurde 32 Stunden lang am Rückfluss gekocht.
Gleichzeitig wurden 40g = 0,234 Mol Benzylbromid in 30 ml trockenem Äther tropfenweise zu 10,5 g = 0,112 Mol 4-Picolin in einem gleichen Volumen Äther hinzugegeben. Das quaternäre Salz fiel langsam aus und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das quaternäre N-Benzylsalz wurde abfiltriert, gründlich mit Äther gewaschen und getrocknet. Das Salz wurde auf einmal zu dem Lithiumadduct bei Eistemperatur hinzugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Lösung wurde anschliessend 45 Minuten lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft, wobei ein dunkles viskoses öl zurückblieb. Das öl wurde in einem Gemisch von 120 ml Methanol und 40 ml 2n Natronlauge gelöst.
Hernach wurden auf einmal 3,2 g = 0,085 Mol Natriumborhydrid hinzugefügt und das Gemisch auf 55 bis 600 2 Stunden lang erwärmt. Nachdem über Nacht bei Zim mertemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung 45 Minuten lang am Rückfluss gekocht, abgekühlt und die löslichen Anteile unter vermindertem Druck abgetrieben. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde hernach mit Salzsäure 1:1 extrahiert und die saure Lösung weiterhin mit Äther extrahiert, um neutrale Fraktionen zu entfernen. Die saure Lösung wurde 10 bis 15 Minuten lang auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und ein gleiches Volumen mit Chloroform zu ihr hinzugegeben.
Das Gemisch wurde auf den pH-Wert 4 bis 5 mit wässriger Natronlauge eingestellt und hernach auf pH-Wert 8 mit festem Kaliumbicarbonat gebracht. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt, gewaschen mit wässrigem Kaliumbicarbonat und Wasser und schliesslich getrocknet. Die schwarze Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft, wobei 5,3 g = 28% Ausbeute eines schwarzen viskosen öls zurückblieben. Das Rohprodukt wurde durch eine Kieselsäurekolonne von 2,5 X 35 cm mit Chloroform hindurchlaufen gelassen und ergab 2,8 g = 15% Ausbeute des erwünschten Produktes als viskoses gelbes öl. Das NMR-Spektrum in CDCl3 bestätigte die angenommene Struktur.
Beispiel 7
5-Benzyl-2,8-dimethyl -3,4,5,6-tetrahydro-2,6- -methano-2H-1 5- benzoxazocin
EMI5.3
Ein Gemisch von 2,3 g = 0,0078 Mol des gemäss Beispiel 6 hergestellten Produktes und 30ml konzentrierter Salzsäure wurde in einem verschlossenen Glasrohr 2 Stunden lang auf 1 100C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und ein gleiches Volumen Chloroform hinzugegeben. Das Gemisch aus Säure und Chloroform wurde mit wässriger Natronlauge basisch gemacht und die Chloroformlösung abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die organische Lösung wurde filtriert, zur Trockne eingedampft und ergab 2,3 g = 100% Ausbeute eines rohen dunklen Harzes.
Eine kleine Probe dieser Substanz im Gewicht von 500 mag wurde durch eine Kieselsäure-Kolonne von 18 X 300ml mit Chloroform hindurchlaufen gelassen und ergab 200mg (50%) des erwünschten Produktes. Das NMR-Spektrum in CDCls bestätigte die angenommene Struktur.
Beispiel 8 2,8-Dimethyt-3,4,5,6-tetrahydro-2,6-methano-2H- -1,5-benzoxazocin
EMI6.1
Eine Lösung von 1,13g = 0,0038 Mol des rohen benzylierten Produktes gemäss Beispiel 7 in einem Gemisch von 100 ml absolutem Alkohol und 20 ml Eisessig wurde mit 0,5 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle bei einem Wasserstoffdruck von 4 Atm. über Nacht geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, geschüttelt mit wässrigem Kaliumdicarbonat, gewaschen mit Wasser, getrocknet und eingedampft, wobei 0,58 g = 75% Ausbeute einer harzartigen festen Substanz zurückblieben. Umkristallisieren aus Cyclohexan ergab das gewünschte Produkt als hellgelbe Kristalle.
Smp. 104 bis 104,50. Sublimation des Rohmaterials lieferte eine farblose kristalline feste Substanz im Temperaturbereich von 40 bis 700 bei ungefähr 0,1 mm Druck, Smp. 105 bis 105,50. Die Gesamtausbeute des Endproduktes aus dem Pyranyl-p-cresol war 7,5%.
Analyse für C13H17NO:
Ber.: C 76,81 H 8,43 N 6,89
Gef.: C 77,13 H 8,33 N 6,81
Das NMR-Spektrum in CDCl2 bestätigte die angenommene Struktur.
Das derart erhaltene Produkt wurde umgesetzt mit Benzoyl-chlorid in wässriger Natronlauge und ergab das N-Benzoyl-Derivat, welches zum N-Benzoyl-Derivat vermittels Lithium-Aluminiumhydrid in Äther reduziert wurde.
Beispiel 9 6-(Tetrahyd ro-2 - pyrsnyloxy)-o-cresol
EMI6.2
62 g = 0,5 Mol festes 3-Methylcatechin wurde unter Kühlen zu 180ml Dihydropyran, welches wenige Tropfen konzentrierter Salzsäure enthielt, hinzugefügt. Das Gemisch wurde hernach bei Zimmertemperatur 2 bis 3 Stunden lang gerührt, anschliessend gelöst in Äther und die ätherische Lösung mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde die ätherische Lösung eingedampft und der Rückstand destilliert.
Erhalten wurden 50 g = 48% Ausbeute einer farblosen Flüssigkeit vom Sdp. 125 bis 1300/1 bis 2 mm. und26 = 1,5230.
Beispiel 10
1-Benzyl-2-(2,3-dihydroxy-4-methyl)-4-methyl-1 2,5,6- - tetrahydropyridin und l-Benzyl-2-(2,3-dikydroxy-4- -methyl)-4-methyl- 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin
EMI6.3
Ein Gemisch von 10,4g = 0,05 Mol des Pyranyl Derivats gemäss Beispiel 9, 40 ml = 0,095 Mol (22 Gew.-%; 2,35 M) n-Butyllithium in Hexan und 100ml trockenen Äther wurden 16 Stunden lang am Rückfluss gekocht.
Gleichzeitig wurde eine Lösung von 40g = 0,234 Mol Benzylbromid in 30 ml trockenem Äther tropfenweise zu 10,5 g = 0,112 Mol 4-Picolin in einem gleichen Volumen Äther hinzugefügt und das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das quaternäre Salz wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und auf einmal zu dem Lithiumderivat hinzugefügt. Das so erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 30 Stunden lang gerührt. Nun wurde Wasser hinzugegeben und die ätherische Lösung abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Lösungen wurden getrocknet und eingedampft, wobei 5,2 g = 33% eines schwarzen öls zurückblieben.
Eine Lösung von 4,7 g = 0,015 Mol des rohen öls in 90ml Methanol und 40ml 2N Natronlauge wurde behandelt mit 3,2 g = 0,085 Mol Natriumborhydrid und das Gemisch bei Zimmertemperatur einige Minuten lang gerührt und hernach auf 55 bis 650C während 2 Stunden erwärmt. Anschliessend wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und schliesslich eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde zur Entfernung flüchtiger Anteile angedampft und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das rohe Gemisch wurde extrahiert mit Äther und die ätherische Lösung extrahiert mit 1:1 Salzsäure. Die saure Lösung wurde mit Äther extrahiert zur Entfernung neutraler Anteile und hernach auf dem Dampfbad mehrere Minuten lang erwärmt.
Nun wurde zur abgekühlten sauren Lösung Chloroform hinzugefügt und das Gemisch auf den pH Wert 4,5 mit wässrigem Alkali eingestellt und hernach mit festem Kaliumbicarbonat auf den pH-Wert 8. Die Chloroformlösung wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit mehr Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurde 2 bis 3mal mit wässrigem Kaliumbicarbonat geschüttelt, dann mit Wasser und schliesslich getrocknet. Filtration und Eindampfen der Lösung ergaben 2,5 g = 16,5% eines schwarzen Harzes.
Die gesamte Menge dieser Substanz wurde durch eine Kieselsäure-Kolonne mit 1% Methanol in Chloroform hindurchgeschickt und ergab 0,89 g = 6,5% einer viskösen gelben harzartigen Substanz. Die Struktur dieser Substanz wurde bestätigt mittels NMR- und Infrarot Spektrum.
Beispiel 11
S-Benzyl-2,9-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydrt2,6- -nreturo-2H-1,5- benzoxazocin-10-ol
EMI7.1
Die gesamte so erhaltene Substanz wurde erwärmt in 20 ml konzentrierter Salzsäure während 21/2 bis 3 Stunden in einem verschlossenen Glasrohr auf 1100.
Anschliessend wurde abgekühlt, verdünnt mit Wasser und mit Chloroform. Das Gemisch wurde mit 55 ml 2N Natronlauge auf den pH-Wert von 5 gebracht und hernach mit festem Kaliumbicarbonat auf den pH-Wert von 8. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, geschüttelt mit mehr wässrigem Bicarbonat, dann mit Wasser und schliesslich getrocknet. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und das schwarze viskose öl durch eine Silicagel-Kolonne von 25 bis 3,5 cm unter Verwendung von Chloroform hindurchgeschickt. Nachdem 700 bis 800ml Eluat gesammelt worden waren, wurde ein Anteil in den nächsten 200 ml des Eluats gewonnen, der 0,2 bis 0,4 g = 1 bis 3% Gesamtausbeute der gewünschten Verbindung, ergab. Die NMR- und Infrarot Spektren bestätigten die angenommene Struktur.
Beispiel 12
Eine Verbindung der Formel
EMI7.2
wurde entsprechend den in den Beispielen 8 bis 11 angegebenen Arbeitsweisen unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien hergestellt.
Der Smp. betrug 169 bis 1710.
Beispiel 13
EMI7.3
wurde hergestellt gemäss einem Verfahren, wie es in den Beispielen 9 bis 11 beschrieben wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien.
Das erhaltene Produkt zeigte einen Smp. von 185 bis 1870C.
PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Benzoxazocin-Derivaten der Formel (I)
EMI7.4
und ihrer Säureadditionssalze, wobei in obiger Formel R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl; R2 ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoff rest; R3 Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter ali phatischer oder arylaliphatischer Kohlenwasserstoff rest; X Wasserstoff oder Hydroxyl, ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
EMI7.5
worin R4 eine den Hydroxylrest schützende Gruppe und Y Wasserstoff, Hydroxyl oder OR ist, mit einer Verbindung der Formel (III)
EMI7.6
worin A1- ein Anion ist, umsetzt zu einer Verbindung der Formel (IV)
EMI7.7
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of benzoxazocine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of 3,4,5,6-tetrahydro-2,6-methano-2H-1,5-benzoxazocine derivatives. These are compounds with pharmacodynamic activity, in particular with those on the central nervous system and the cardiovascular system. These are compounds with the formula I.
EMI1.1
as well as their acid addition salts and N-oxides. In this formula I, R1 is hydrogen or lower alkyl; R2 is an optionally substituted hydrocarbon radical; R3 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic or arylaliphatic hydrocarbon radical; X hydrogen or hydroxyl.
The process that can be carried out according to the invention is not affected by the correctness of the above formula and the other formulas given below. In particular, these formulas are not intended to imply any restriction to specific tautomeric forms or any specific stereoisomers or geometric isomers.
The term lower alkyl is understood to mean straight or branched aliphatic hydrocarbon radicals, e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, amyl, hexyl and the like.
The term hydrocarbon radical used in the foregoing includes straight or branched saturated or unsaturated chains as well as aliphatic and aromatic rings and the combination of these radicals.
For example, R2 can mean: alkyl, cycloalkyl with 3 to 8 carbon atoms, alkenyl, alkynyl, aryl and arylalkyl. Specific examples are methyl, n-amyl, sec-butyl, hexadecyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, allyl, bentoyl, styryl, phenylethyl and the like.
The term aliphatic hydrocarbon radicals denotes straight and branched, saturated, unsaturated and cyclic (3 to 8 carbon atoms) groups. R5 can in particular be methyl, dimethylheptyl, hexadecyl, allyl, cyclohexylmethyl and the like.
As indicated in formula I, the groups R5 and X can be in different positions in the benzene ring. For example, R3 can occupy the 8 or 9 position and X occupy the 7 or 10 position in the benzene ring.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula II
EMI1.2
wherein R4 is a group protecting the hydroxyl radical and Y is hydrogen, hydroxyl or OR4, with a compound of the formula III
EMI1.3
wherein A- is an anion, converts to a compound of the formula IV
EMI2.1
whereupon the compound thus obtained is partially hydrogenated to give compounds of the formula V
EMI2.2
where the dotted lines on both sides of R, in the nitrogen-containing hetero ring, indicate the position of a double bond of the two double bond isomers formed during the hydrogenation,
after which the radicals R4 protecting the hydroxyl groups are split off in the compounds thus obtained and finally from the compounds of the formula VI thus obtained
EMI2.3
by treatment with a strong acid, the compounds of formula I are prepared.
Optionally, the radical R3 can be obtained by hydrogenolysis, e.g. by means of hydrogen in the presence of a catalyst of palladium on activated carbon, be converted into hydrogen. E.g. In this way, a compound of the formula I whose R2 radical is a benzyl group can be catalytically converted into the corresponding NH compound of the formula
EMI2.4
hydrogenate.
In compounds of the above formula, other radicals R2 can be introduced instead of the hydrogen atom of the NH group, such as e.g. Acetyl, benzoyl or alkyl radicals. It can e.g. done by reacting the corresponding hydrogen compound with acetyl, benzoyl or alkyl halides.
Acyl derivatives obtained in this way, e.g. the benzoyl derivative can be converted to the corresponding hydrocarbon group by converting the carbonyl group into the methylene group. E.g. convert the benzoyl group into benzyl in this way, which can be done, for example, by reduction with lithium aluminum hydride.
A compound of the formula VII can be reacted with a compound of the formula R2A, in which A is a radical that reacts easily with hydrogen, such as chlorine, bromine or iodine.
In this way the hydrogen in the NH group can be replaced by another group R3.
The halides used are expediently chosen so that the desired tertiary amine is formed and the formation of quaternary salts is avoided, which is why it is advantageous not to use methyl iodide.
In the above-mentioned compounds of formula VI
EMI2.5
the points drawn in on both sides of R1 in the nitrogen-containing hetero ring mean that this is a mixture of isomers of the formulas
EMI2.6
acts.
The acids used in reacting the compounds of formula VI can be mineral acids or organic acids, e.g. Sulfuric acid, hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid. The reaction is preferably carried out at an elevated temperature, e.g. carried out at the boiling point of the reaction mixture. An acid addition salt is formed from which the free base can optionally be prepared by treating with another base.
In the above-mentioned compounds of formula V
EMI3.1
R4 denotes a radical protecting the hydroxyl group.
Suitable residues of this type are known. R4 can e.g.
Represent methyl, in which case a preferably applicable method for its conversion into the hydroxyl group is the reaction with a compound of the formula RsMgZ, in which R5 is lower alkyl and Z is bromine or iodine. This reaction is preferably carried out at an elevated temperature in an inert reaction medium. It is then hydrolyzed. The temperature should be above 1000 and preferably between 150 and 1600C. The hydrolysis is preferably carried out with dilute acid.
In the event that R4 represents the 2-tetrahydropyranyl radical, this radical can be removed by treatment with acid alone.
For the preparation of compounds of the formula V by partial hydrogenation of a compound of the formula IV
EMI3.2
A preferably applicable method is the reduction by means of an alkali borohydride of the general formula MBH4, in which M is an alkali metal. It is preferable to work in an inert reaction medium, e.g. Methanol, ethanol or aqueous mixtures. The reaction is advantageously carried out at a slightly elevated temperature, i. e.g. under reflux of the solvent used. It is useful to use a base, such as 2N sodium hydroxide solution to stabilize the borohydride.
The preparation of compounds of the formula IV starts from a compound of the formula II
EMI3.3
which is reacted with a compound of formula III
EMI3.4
where A1- is preferably an anion such as bromine, chlorine or iodine and R2 is lower alkyl or aryl-lower alkyl, i.e. a group which is capable of forming quaternary salts means. For example, the corresponding benzyl compound can be used here. The reaction is preferably carried out in an inert reaction medium, e.g. Ether.
The compounds II and III can be obtained by known methods. Thus the compound III can e.g. are prepared by reacting 4-lower alkyl-pyridine with a lower alkyl halide. The compound II can e.g. can be prepared by reacting a suitable alkyl lithium, e.g. n-butyllithium, with an alkoxy resorcinol in which the alkoxy group is OR4.
The acid addition salts of the compounds I can be prepared by known methods, e.g. by reacting the free base with a suitable acid.
Of course, if the compound is intended for pharmaceutical use, an acid of an acceptable type should be used. By choosing the acids, the physical form, the solubility or the taste of the salt can be varied. Examples of such acids are HCl, HBr, HI and picric acid.
N-oxides of compounds of formula I can be prepared by treatment with suitable oxidized agents, e.g. with hydrogen peroxide.
Various derivatives of the hydroxyl substituted compounds of Formula I can be prepared by known methods, e.g. by replacing the hydrogen of the hydroxyl group with etherifying or esterifying substituents such as acetyl, lower alkyl, phosphate, dialkylaminoalkyl and the like.
The compounds of formula I have proven to be effective against the central nervous system and, in particular, as substances having an analgesic effect.
This was demonstrated by means of their effectiveness in the D'Armour-Smith test after perenteral administration to mice. The compounds of the formula VI also show CNS activity.
The compounds prepared according to the invention can be administered orally or parenterally and for this purpose are preferably incorporated into pharmaceutical preparations, in which case they can be processed either as the only agents or together with other pharmaceutically active substances. For oral administration, tablets, pills, powders, capsules, granules, suspensions, dispersions, solutions or emulsions, which include diluents, binders, dispersing agents, coloring substances, coating substances, solvents, thickeners or the like, are suitable.
may contain other suitable pharmaceutical additives. The compounds can be incorporated in uniform doses into tablets or capsules for oral administration, and they can be used either alone or in conjunction with suitable excipients such as calcium carbonate, starch, lactose, talc, magnesium stearate, acacia resin and the like. Like. For oral administration, they can also be incorporated in aqueous alcohol and glycol or oily solutions or oil-water emulsions in the manner known for pharmaceutical preparations of the type.
For injection, the substances are advantageously incorporated into aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions in pharmaceutically acceptable liquids or mixtures of such liquids, which optionally contain bacteriostatic agents, antioxidants, buffers, substances which make the preparation isotonic with the blood, thickeners, emulsifiers or suitable ones Contain other pharmaceutical additives. Such injectable preparations should be sterilized and can be produced in this form with uniform doses as ampoules, as well as filled into vessels from which the appropriate doses can be taken.
The compounds can also be prepared under sterile conditions in the form of salts, from which preparations can be obtained intramuscularly injectable by dissolving in water or in a physiologically compatible medium, such as a saline solution, which preparations can be stored in ampoules.
The molecular structure of the compounds listed above was clarified by means of their investigations with infrared, ultraviolet and NMR spectra, as well as mass spectrometry, their conversion products and the agreement of calculated and found values in the elemental analysis of representative samples.
Example I 1,2-Dihydro-2- (2,6-dimethoxyphenyl) -1,4-dimethylpyridine
24 g of 1,4-dimethylpyridinium iodide, prepared from 14.4 g of methylpyridine and 42.9 g of methyl iodide in 200 ml of ether, were added to 2,6-dimethoxyphenyllithium, prepared from 11.82 g of n-butyllithium and 21.4 g of dimethoxy resorcinol , in 200 ml of ether. The solution was set aside for 18 hours and then refluxed for 2 hours. Now decomposed with water and extracted with ether. The ether extract was washed several times with water, dried and evaporated, 20.8 g of 1,2-dihydro-2- (2,6-dimethoxyphenyl) -1,4-dimethylpyridine remaining as a reddish liquid. The substance was used in the following example without further purification.
Example 2 2- (2,6-Dimethoxyphenyl) -1,4-dimethyl-1,2,5,6- -tetrakydropyridine and 2- (2,6-Dimethoxyphenyl) -1,4- -dimethyl-1,2, 3,6-tetrahydropyridlk
4.5 was added to a solution of 20.8 g of 1,2-dihydro-2- (2,6-di methoxyphenyl) -1,4-dimethylpyridine, prepared according to Example 1, in 100 ml of methanol containing 50 ml of 2N sodium hydroxide solution g sodium borohydride was added and the solution was stirred at room temperature overnight.
After refluxing for an additional hour, the solution was cooled and decomposed with water. The aqueous solution was made acidic with dilute hydrochloric acid and extracted with ether. The extracted solution obtained was then made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and extracted several times with water. Evaporation of the ether gave 16.3 g of a mixture of the tetrahydropyridines in the form of a dark yellow liquid, m / e 247.
Analysis for C15H51NO5:
Calc .: C 72.84 H 8.56 N 5.66
Found: C 72.70 H 8.60 N 6.08
Example 3 2- (1,4-Dimethyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinyl) resorcinol and 2- (1,4-Dimethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinyl) resorcinol
To a Grignard reagent prepared by mixing 2.4 g of magnesium and 14.3 g of methyl iodide in 100 ml of anhydrous ether, 2 g of the mixture of 2 - (2,6 - dimethoxyphenyl) -1,4-dimethyl-1 , 2,5,6-tetrahydropyridine and 2- (2,6-dimethoxyphenyl) -1,4-dimethyl- -1,2,3,6-tetrahydropyridine according to Example 2 in 40 ml of ether. The mixture was heated in an oil bath at 150 ° to 160 ° C. for 11/2 hours. The cooled reaction mixture was then treated with dilute acid and ether.
The ethereal layer was discarded and the aqueous layer was neutralized with sodium hydroxide and extracted with chloroform. The chloroform extract was washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated to leave 0.8 g of a brown resin. This resin was chromatographed on a column of 30 g of silica gel. Eluting with chloroform gave 0.6 g of a mixture of 2- (1A-dimethyl-1,2,5,6-tetrahydro-2-pyridinyl) -resorcinol and 2- (1,4-dimethyl-1,2, 3,6-tetrahydro-2-pyridinyl) resorcinol. The NMR spectrum in CDCl5 confirmed the assumed structures. The substance gave a positive ferric chloride test and was soluble in dilute sodium hydroxide solution. The substance thus prepared was used in the following step without further purification.
Example 4
2,5-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2,6-methano--2H-1 5-benzoxazocin-7-ol
A solution of 0.4 g of a mixture of 2- (1,4-dimethyl-l, 2,5,6-tetrahydro-2-pyridinyl) resorcinol u. 2- (1,4-Dimethyl-1,2,3,6-tetrahydro-2-pyridinyl) resorcinol in 100 ml of concentrated hydrochloric acid was boiled on the water bath for one hour. The solution was cooled and neutralized to pH 7 with 10% sodium hydroxide solution and then extracted twice with 100 ml of chloroform. The combined chloroform extracts were washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated, leaving 0.38 g of a brown resin. This resin was chromatographed on a column of 20 g of silica gel and eluted with chloroform, chloroform / methanol and finally with methanol.
The methanol eluate was collected and evaporated, leaving 0.18 g of benzoxazocine as a dark brown foam. m / e 219.
Analysis for Cl3H17NO2H2O:
Calc .: C 65.80 H 8.07 N 5.90
Found: C 65.74 H 7.61 N 5.86
The NMR spectrum in CDC13 confirmed the assumed structure. The substance showed ultraviolet absorption at 280 my, X AAmaXH = 2000.
Example S 2 Tolyloxy) tetrahydropyran
EMI5.1
54g = 0.5 mol of P-cresol were added dropwise to a mixture of 90 ml = 1 mol of dihydropyran and several drops of concentrated hydrochloric acid at 15 to 250 with stirring. After the addition was complete, the mixture was stirred for 2 to 3 hours at room temperature and then extracted with ether. The ether extract was washed with 10% sodium hydroxide solution, water, saturated aqueous salt solution and finally dried over anhydrous sodium sulfate. The solution was filtered and the filtrate was evaporated to dryness. Distillation of the product gave 60.3 g = 62.5% yield of 2- (p-tolyloxy) -tetrahydro-pyran. Sdp. 98 to 1000/2 - 3 mm, nD25 = 1.5148. In addition, a forerun of 11.2 g was deposited at 86 to 980/1 mm, nD25 = 1.5050.
Example 6 1-Benzyl-2- (2-hydroxy-5-methyl) -4-methyl-1,2,5,6-4-tetrahydropyridine and 2- (2-hydroxy-S-methyl) -1-benzyl--4 -methyl-1,2,3,6-tetrahydropyrigin
EMI5.2
A solution of 9.6 g = 0.050 mol of the pyranyl compound according to Example 5 in 30 ml of dry ether was added dropwise to a solution of 20 ml = 0.047 mol (22% by weight; 2.35 M in hexane) of n-butyllithium added ether in an equal volume. The mixture was refluxed for 32 hours.
At the same time, 40 g = 0.234 mol of benzyl bromide in 30 ml of dry ether were added dropwise to 10.5 g = 0.112 mol of 4-picoline in an equal volume of ether. The quaternary salt slowly precipitated and the mixture was stirred at room temperature overnight. The quaternary N-benzyl salt was filtered off, washed thoroughly with ether and dried. The salt was added all at once to the lithium adduct at ice temperature and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solution was then refluxed for 45 minutes, cooled and diluted with an equal volume of water. The ether layer was separated off, extracted with water, dried and evaporated, a dark, viscous oil remaining. The oil was dissolved in a mixture of 120 ml of methanol and 40 ml of 2N sodium hydroxide solution.
Then 3.2 g = 0.085 mol of sodium borohydride were added all at once and the mixture was heated to 55 to 600 for 2 hours. After stirring overnight at room temperature, the solution was refluxed for 45 minutes, cooled and the soluble components were driven off under reduced pressure. The residue was diluted with water and extracted with ether. The ethereal solution was then extracted with hydrochloric acid 1: 1 and the acidic solution was further extracted with ether in order to remove neutral fractions. The acidic solution was heated on the steam bath for 10 to 15 minutes, then cooled and added to it an equal volume with chloroform.
The mixture was adjusted to pH 4 to 5 with aqueous sodium hydroxide solution and then brought to pH 8 with solid potassium bicarbonate. The chloroform solution was separated, washed with aqueous potassium bicarbonate and water and finally dried. The black solution was filtered and evaporated to dryness, leaving 5.3 g = 28% yield of a black viscous oil. The crude product was passed through a silica column of 2.5 × 35 cm with chloroform and gave 2.8 g = 15% yield of the desired product as a viscous yellow oil. The NMR spectrum in CDCl3 confirmed the assumed structure.
Example 7
5-Benzyl-2,8-dimethyl -3,4,5,6-tetrahydro-2,6- -methano-2H-1 5-benzoxazocine
EMI5.3
A mixture of 2.3 g = 0.0078 mol of the product prepared according to Example 6 and 30 ml of concentrated hydrochloric acid was heated to 110 ° C. for 2 hours in a sealed glass tube. The mixture was cooled and an equal volume of chloroform was added. The mixture of acid and chloroform was made basic with aqueous sodium hydroxide solution and the chloroform solution was separated. The aqueous phase was extracted with chloroform and the combined chloroform extracts were washed with water and dried. The organic solution was filtered, evaporated to dryness giving 2.3 g = 100% yield of a crude dark resin.
A small sample of this substance weighing 500 mag was passed through a silica column of 18 x 300 ml with chloroform and gave 200 mg (50%) of the desired product. The NMR spectrum in CDCls confirmed the assumed structure.
Example 8 2,8-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2,6-methano-2H-1,5-benzoxazocine
EMI6.1
A solution of 1.13 g = 0.0038 mol of the crude benzylated product according to Example 7 in a mixture of 100 ml of absolute alcohol and 20 ml of glacial acetic acid was mixed with 0.5 g of 10% palladium on activated carbon at a hydrogen pressure of 4 atm. shaken overnight. The mixture was filtered and evaporated to dryness. The residue was dissolved in chloroform, shaken with aqueous potassium bicarbonate, washed with water, dried and evaporated to leave 0.58 g = 75% yield of a resinous solid. Recrystallization from cyclohexane gave the desired product as light yellow crystals.
M.p. 104 to 104.50. Sublimation of the raw material provided a colorless crystalline solid substance in the temperature range of 40 to 700 at about 0.1 mm pressure, m.p. 105 to 105.50. The overall yield of the final product from the pyranyl-p-cresol was 7.5%.
Analysis for C13H17NO:
Calc .: C 76.81 H 8.43 N 6.89
Found: C 77.13 H 8.33 N 6.81
The NMR spectrum in CDCl2 confirmed the assumed structure.
The product obtained in this way was reacted with benzoyl chloride in aqueous sodium hydroxide solution and gave the N-benzoyl derivative, which was reduced to the N-benzoyl derivative by means of lithium aluminum hydride in ether.
Example 9 6- (Tetrahydro-2-pyrsnyloxy) -o-cresol
EMI6.2
62 g = 0.5 mol of solid 3-methylcatechol were added to 180 ml of dihydropyran, which contained a few drops of concentrated hydrochloric acid, with cooling. The mixture was then stirred at room temperature for 2 to 3 hours, then dissolved in ether and the ethereal solution washed with dilute sodium hydroxide solution and water. After drying, the ethereal solution was evaporated and the residue was distilled.
50 g = 48% yield of a colorless liquid with a boiling point of 125 to 1300/1 to 2 mm were obtained. and26 = 1.5230.
Example 10
1-benzyl-2- (2,3-dihydroxy-4-methyl) -4-methyl-1 2,5,6- - tetrahydropyridine and l-benzyl-2- (2,3-dikydroxy-4-methyl) -4-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine
EMI6.3
A mixture of 10.4 g = 0.05 mol of the pyranyl derivative according to Example 9, 40 ml = 0.095 mol (22% by weight; 2.35 M) of n-butyllithium in hexane and 100 ml of dry ether were refluxed for 16 hours cooked.
At the same time, a solution of 40 g = 0.234 mol of benzyl bromide in 30 ml of dry ether was added dropwise to 10.5 g = 0.112 mol of 4-picoline in an equal volume of ether and the mixture was stirred at room temperature overnight. The quaternary salt was filtered off, washed with ether, dried and added to the lithium derivative all at once. The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 hours. Now water was added and the ethereal solution was separated off. The aqueous phase was extracted with ether and the combined ethereal solutions were dried and evaporated, 5.2 g = 33% of a black oil remaining.
A solution of 4.7 g = 0.015 mol of the crude oil in 90 ml of methanol and 40 ml of 2N sodium hydroxide solution was treated with 3.2 g = 0.085 mol of sodium borohydride and the mixture was stirred at room temperature for a few minutes and then heated to 55 ° to 650 ° C. for 2 hours . The mixture was then stirred at room temperature overnight and finally refluxed for one hour. The solution was evaporated to remove volatile components and the residue was diluted with water. The crude mixture was extracted with ether and the ethereal solution extracted with 1: 1 hydrochloric acid. The acidic solution was extracted with ether to remove neutral components and then heated on the steam bath for several minutes.
Chloroform was then added to the cooled acidic solution and the mixture was adjusted to pH 4.5 with aqueous alkali and then to pH 8 with solid potassium bicarbonate. The chloroform solution was separated off and the aqueous phase was extracted with more chloroform. The combined chloroform extracts were shaken 2 to 3 times with aqueous potassium bicarbonate, then with water and finally dried. Filtration and evaporation of the solution gave 2.5 g = 16.5% of a black resin.
The entire amount of this substance was passed through a column of silica containing 1% methanol in chloroform to give 0.89 g = 6.5% of a viscous yellow resinous substance. The structure of this substance was confirmed by means of NMR and infrared spectrum.
Example 11
S-Benzyl-2,9-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydrate2,6- -nreturo-2H-1,5-benzoxazocin-10-ol
EMI7.1
The entire substance obtained in this way was heated to 1100 in 20 ml of concentrated hydrochloric acid for 21/2 to 3 hours in a sealed glass tube.
It was then cooled, diluted with water and with chloroform. The mixture was brought to pH 5 with 55 ml of 2N sodium hydroxide solution and then to pH 8 with solid potassium bicarbonate. The chloroform phase was separated off, shaken with more aqueous bicarbonate, then with water and finally dried. The solution was evaporated to dryness and the black viscous oil passed through a 25 to 3.5 cm silica gel column using chloroform. After 700 to 800 ml of eluate had been collected, a portion was recovered in the next 200 ml of the eluate which gave 0.2 to 0.4 g = 1 to 3% overall yield of the desired compound. The NMR and infrared spectra confirmed the assumed structure.
Example 12
A compound of the formula
EMI7.2
was prepared according to the procedures given in Examples 8 to 11 using suitable starting materials.
The m.p. was 169-1710.
Example 13
EMI7.3
was prepared according to a procedure as described in Examples 9 to 11 using suitable starting materials.
The product obtained had a melting point of 185 to 1870 ° C.
PATENT CLAIM I Process for the preparation of benzoxazocine derivatives of the formula (I)
EMI7.4
and their acid addition salts, where in the above formula R1 is hydrogen or lower alkyl; R2 is an optionally substituted hydrocarbon radical; R3 is hydrogen or an optionally substituted aliphatic or arylaliphatic hydrocarbon radical; X is hydrogen or hydroxyl, characterized in that a compound of the formula (II)
EMI7.5
wherein R4 is a group protecting the hydroxyl radical and Y is hydrogen, hydroxyl or OR, with a compound of the formula (III)
EMI7.6
wherein A1- is an anion, converts to a compound of the formula (IV)
EMI7.7
** WARNING ** End of DESC field could overlap beginning of CLMS **.