Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Cholestanderivaten
Es wurde gefunden, dass bestimmte stickstoffhaltige Cholestanderivate, bei denen ein oder zwei Kohlenstoffatome der Seitenkette in 17-Stellung durch Stickstoff bzw. durch Sauerstoff und Stickstoff ersetzt sind, die physiologische Cholesterinsynthese hemmen. Diese Verbindungen sind deshalb zur Behandlung von Hypercholesterinämien in der Humanmedizin geeignet. Ausserdem zeichnen sich die neuen Verbindungen durch gute Verträglichkeit aus.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Cholestanderivaten der Formel
EMI1.1
worin R1 ein Chloratom, eine freie oder durch eine Äthergrup pe oder durch eine Acylgruppe mit 1 bis 18 C-Ato men geschützte Hydroxylgruppe und R2 eine 22-Oxa -25- aza-, 20 - Oxa-21 ,24-bis-nor-25-aza-,
N -Äthyl-20-oxa-21,27-bis-nor-24-aza-, N - Methyl-20 -oxa-21 -nor-24-aza-, N - Äthyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-, 20-Oxa-21 -nor-25-aza-, 20-Aza-24-oxa- oder N-Äthyl -22-aza-24-nor-cholesterin-Seitenkette bedeutet, sowie von 5,6-Dihydroderivaten oder Säureadditionssalzen davon, das darin besteht, dass man in ein sekundäres Amin, das sich von dem tertiären Amin der oben bezeichneten Formel darin unterscheidet,
dass es anstelle eines der mit dem tertiären Stickstoffatom verbundenen Reste ein Wasserstoffatom besitzt, oder in ein entsprechendes 3y,,Sa-Cyclo-6-ol-steroid den noch fehlenden Rest - nach intermediärem Schutz einer gegebenenfalls in 3-Stellung des Steroidrestes befindlichen Hydroxylgruppe - durch entsprechende Alkylierung einführt,
un ddass man gegebenenfalls in einem so erhaltenen Steroid eine in 3-Stellung befindliche als Estergruppe oder als leicht spaltbare Äthergruppe funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe durch alkalische oder saure Hydrolyse in Freiheit setzt und/oder eine dort befindliche freie Hydroxylgruppe durch Umsetzung mit einem von einer Carbonsäure mit 1 - 18 C-Atomen abgeleiteten Säurehalogenid oder Säureanhydrid in eine Acy1- oxygruppe mit 1 bis 18 C-Atomen umwandelt oder durch Behandeln mit einem Chlorierungsmittel durch ein Chloratom ersetzt, und/oder dass man gegebenenfalls eine in 5,6-Stellung eines so erhaltenen Steroids vorhandene Doppelbindung mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren hydriert, sowie gegebenenfalls ein so hergestelltes Steroid in ein Säureadditionssalz überführt.
Der übersichtlichkeit halber sind im folgenden die für den Rest R möglichen Gruppen aufgeführt:
EMI2.1
Erfindungsgemäss werden z.B. die folgende Verbindungen erhalten (Nomenklatur nach Elsevier's Encyclopaedia of organic Chemistry, Elsevier-Verlag, 1954, Vol.
14 S, S. 1355 S): 22-Oxa-25-aza-cholesterin, 20-Oxa-21,24-bis-nor-25-aza-cholesterin, N-Äthyl-20-oxa-21 ,27-bis-nor-24-aza-cholesterin, N-Methyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholesterin, N-Äthyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterin 20-Oxa-21 -nor-25-aza-cholesterin, 20-Aza-24-oxa-cholesterin, N-Äthyl-22-aza-24-nor-cholesterin, 22-Oxa-25-aza-cholestanol, 20-Oxa-21,24-bisnor-25-aza-cholestanol, N-Äthyl-2O-oxa-21 ,27-bis-nor-24-aza-cholestanol, N-Methyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholestanol, N-Äthyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholestanol, 20-Oxa-21 -nor-25-aza-cholestanol, 20-Aza-24-oxa-cholestanol, N-Äthyl-22-aza-24-nor-cholestanol, sowie die in 3-Stellung veresterten Derivate dieser Cholesterin- und Cholestanolabkömmlinge, nämlich die Formiate, Acetate,
Propionate, N-Butyrate, Isobutyrate, n Valerat, iso -Valerate, Trimethylacetate, Capronate, Cyclopentylcarbonate, Önanthate, Caprylate, Pelagonate, Caprinate, Laurinate, Myristinate, Palmitate, Stearate, Undecylenate, Oleate, Cyclopentylacetate, Cyclopentylpropionate, Cyclohexylacetate, Cyclohexylpropionate, Benzoate, substituierte Benzoate, Phenylacetate, Phenylpropionate und Nicotinate;
ferner 3-Chlor-22-oxa-25-aza-cholestan, 3-Chlor-20-oxa-21 ,24-bis-nor-25-aza-cholestan, 3-Chlor-N-äthyl-20-oxa-21 ,27-bis-nor-24-azacholestan, 3-Chlor-N-methyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholestan, 3 -Chlor-N-äthyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholestan, 3-Chlor-20-oxa-21 -nor-25-aza-cholestan, 3-Chlor-20-aza-24-oxa-cholestan, 3 -Chlor-N-äthyl-22-aza-24-nor-cholestan,
3-Chlor-22-oxa-25-aza-5-dehydro-cholestan, 3-Chlor-20-oxa-21 ,24-bisnor-25 -aza-5-dehydro-cholestan, 3 -Chlor-N-äthyl-20-oxa-21,27-bis-nor-24-aza-5 -dehydrb -cholestan, 3-Chlor-N-methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-5-dehydro- -cholestan, 3-Chlor-N-äthyl-20-oxa-21-nor-24-aza-5-dehydro- -cholestan, 3-Chlor-20-oxa-21-nor-25-aza-5-dehydro-cholestan, 3-Chlor-20-aza-24-oxa-5-dehydro-cholestan, 3-Chlor-N-äthyl-22-aza-24-nor-5-dehydro-cholestan.
Wie einleitend gesagt, können alle tertiären Amine der obenbezeichneten Formel aus den zugrundeliegenden sekundären Aminen hergestellt werden, indem man den noch fehlenden Rest - gegebenenfalls nach intermediärem Schutz einer in 3-Stellung des Steroidrestes befindlichen Hydroxylgruppe - nach an sich üblichen Alkylierungsverfahren einführt. Beispielsweise können die Verbindungen mit einer Seitenkette R2 des Typs IV und V erhalten werden durch Behandlung der zugrunde liegenden sekundären 24-Aza-steroide mit einem Isopropylhalogenid. Verbindungen mit einer Seitenkette R2 des Typs I, II, IV und VI können erhalten werden durch Methylierung der zugrunde liegenden sekundären 24bzw. 25-Aza-steroide.
Entsprechend können die Verbindungen mit einer Seitenkette R des Typs III und VIII aus den zugrunde liegenden sekundären 24-Aza-steroiden bzw. 22-Aza-steroiden durch Äthylierung bzw. Isobutylierung hergestellt werden. Die tertiären 20-Aza-steroide mit einer Seitenkette R5 des Typs VII können hergestellt werden durch Behandlung der zugrunde liegenden sekundären 20-Aza-steroide mit einem p-(Isoprop oxy)-äthylhalogenid. Man kann auch zur Herstellung der erwünschten tertiären Steroidamine von entsprechenden sekundären aliphatischen Aminen ausgehen und diese mit einem geeigneten Steroidhalogenid alkylieren. Beispielsweise können die Verbindungen mit einer Seitenkette R2 des Typs I, II und VI erhalten werden aus Dimethylamin und den zugehörigen Steroid-23- bzw. -24 -halogeniden.
Analog sind die Steroide mit einer Seitenkette R des Typs III erhältlich durch Umsetzung von Diäthylamin mit einem entsprechenden Steroid-23-halo genid. In analoger Weise sind Verbindungen mit einer Seitenkette R3 des Typs IV und V erhältlich durch Behtndlung der zugrunde liegenden Steroid-23-halogenide mit N-Isopropyl-N-methyl-amin bzw. N-Isopropyl-N -äthyl-amin. Die Verbindungen mit einer Seitenkette R3 des Typs VII sind erhältlich durch Umsetzung der zugrunde liegenden Steroid- 1 7-halogenide mit N-Methyl -N--(isopropoxy-äthyl)-amin. Die Verbindungen mit einer Seitenkette R3 des Typs VIII können hergestellt werden durch Reaktion der zugrunde liegenden Steroid -20-halogenide mit N-Äthyl-N-isobutylamin.
Für Alkylierungen der geschilderten Art verwendet man als organische Halogenide insbesondere die Bromide, Chloride und Jodide.
Das sekundäre Amin wird zweckmässig im Überschuss angewendet. Zum Abfangen des gebildeten Halogenwasserstoffs kann man eine starke Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat oder auch Silbersalze, wie Alkalihydride oder Alkaliamide, zusetzen. Als Kondensationsmittel sind auch Neutralsalze und Ammoniumsalze geeignet, wie Lithiumbromid, Natriumbromid, Natriumnitrat, Ammoniumchlo rid, Calciumnitrat, Strontiumnitrat oder Kupfersalze.
Falls man als organisches Halogenid ein Bromid oder Chlorid eingesetzt hat, kann die Umsetzung durch Zugabe von Natriumjodid oder Kaliumjodid beschleunigt werden, da die in diesem Falle intermediär gebildeten zugehörigen organischen Jodide schneller reagieren als die entsprechenden Bromide oder Chloride. Als Lösungsmittel für eine solche Alkylierung können z.B. Benzol, Toluol, Petroläther, Aceton oder Alkohol verwendet werden. In einzelnen Fällen kann auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. Die erforderlichen Reaktionstemperaturen liegen in der Grössenordnung von -30 bis +1600C.
Falls man für die Alkylierung als Reaktionskomponente einen reaktionsfähigen Ester, beispielsweise ein Halogenid oder einen p-Toluolsulfonsäureester eines Steroidalkohols verwendet, so ist als Besonderheit zu beachten, dass an dem Steroid-C-atom, das die reaktionsfähige Gruppe trägt, bei der Reaktion Waldensche Umkehr eintritt. Zur Herstellung von 20-Aza-verbindungen geht man daher von den reaktionsfähigen Estern des zugehörigen 17a--Hydroxy-steroids aus.
Man kann die Alkylierung auch so durchführen, dass man ein entsprechendes sekundäres Steroid- bzw. Isoalkyl-amin mit einer zugehörigen Carbonylverbindung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators umsetzt.
Vorteilhaft arbeitet man so, dass man das sekundäre Amin und die Carbonylverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel löst und dann den Hydrierungskatalysator zusetzt. Als Lösungsmittel für diese Reaktion sind insbesondere niedere aliphatische Alkohole, wie z.B. Methanol und Äthanol, geeignet. Nach dieser Reaktion kann man beispielsweise die Verbindungen mit einer Seitenkette R2 des Typs IV und V aus den zugrunde liegenden sekundären Aminen durch Behandlung mit Wasserstoff und Aceton herstellen. Grundsätzlich kann diese Art der Alkylierung in allen denjenigen Variationen durchgeführt werden, wie sie im vorhergehenden bei der normalen Alkylierung geschildert sind, wobei jedoch anstelle des eingesetzten organischen Halogenids jeweils die entsprechende Carbonylverbindung zur Anwendung kommt.
Ein weiteres zur Herstellung der erwünschten tertiären Amine anwendbares spezielles Alkylierungsverfahren besteht darin, die entsprechenden sekundären Steroid- bzw. Tsoalkyl-amine mit geeigneten reaktionsfähi-.
gen Estern umzusetzen. Als Reaktionskomponente kommen somit nicht nur die Halogenide der eingangs erwähnten Art in Frage, die ja nur spezielle Ester (nämlich mit Halogenwasserstoffsäure) der entsprechenden zugrunde liegenden Alkohole darstellen, sondern auch andere reaktionsfähige Ester, wie beispielsweise solche der schwefligen Säure, der phosphorigen Säure, der Orthophosphorsäure, der Alkyl- bzw. Arylsulfonsäuren, der Schwefelsäure oder auch der 2,4-Dinitrobenzolsulfonsäure (siehe dazu Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart 1957, Band XI/1, auf den Seiten 109 bis 111).
Grundsätzlich können für die Herstellung der erwünschten tertiären Amine der eingangs bezeichneten Formel alle diejenigen Alkylierungsverfahren angewendet werden, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart 1957, Band XI/ 1, auf den Seiten 108 bis 112 und 618 bis 639 beschrieben sind.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Steroide können in 3-Stellung entweder ein Chloratom oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe besitzen.
Die Hydroxylgruppe kann beispielsweise als Estergruppe oder als leicht spaltbare Äthergruppe (acetalartige Äthergruppe), z.B. als Tetrahydridopyranyläther- oder als a-Äthoxyäthyläthergruppe vorliegen. Enthält das Ausgangssteroid eine 5,6-Doppelbindung, so kann diese zusammen mit einer in 3-Stellung befindlichen Hydroxylgruppe als i-Steroidgruppierung vorliegen. Als Ausgangsmaterial kann also ein 3z,5j',-Cydo-6-ol-steroid verwendet werden, bei dem die Hydroxylgruppe in 6-Stellung ebenfalls verestert oder veräthert sein kann.
In einem nach der Erfindung erhaltenen Steroid, das in 3-Stellung eine funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe besitzt, kann letztere durch Hydrolyse in Freiheit gesetzt werden, die, falls es sich um eine Estergruppe handelt, alkalisch oder sauer, und falls es sich um eine Äther- oder i-Steroidgruppe handelt, in der Regel nur sauer durchgeführt wird. Für die alkalische Hydrolyse sind als Hydrolysierungsmittel besonders Alkalihydroxyde geeignet. Für die saure Hydrolyse sind als Hydrolysierungsmittel vorteilhaft alkoholische oder wässrig-alkoholische Mineralsäuren verwendbar.
Eine in den erhaltenen tertiären Steroidaminen in 3 Stellung vorhandene bzw. in Freiheit gesetzte bzw. geschützte Hydroxylgruppe kann durch Umsetzung mit einem von einer Carbonsäure mit 1 - 18 C-Atomen abgeleiteten Säurehalogenid oder Säureanhydrid in eine Acyloxygruppe mit 1 bis 18 C-Atomen umgewandelt werden.
Für die Veresterung sind insbesondere die Halogenide und Anhydride der im folgenden aufgezählten Säuren geeignet: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, n Buttersäure, Isobuttersäure. n-Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimethylessigsäure, Capronsäure, Cyclopentylcarbonsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Undecylensäure, Ölsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexylpropionsäure, Benzoe- und substituierte Benzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure und Nicotinsäure.
Man kann ausserdem in den erhaltenen tertiären Aminen der eingangs bezeichneten Formel eine in 3 Stellung vorhandene freie Hydroxylgruppe durch Behandeln mit einem Chlorierungsmittel durch ein Chloratom ersetzen. Für eine solche Chlorierung verwendet man als Chlorierungsmittel zweckmässig Salzsäure, Thionylchlo rid oder Phosphorpentachlorid. Man kann die 3-Hydroxysteroide auch in die Chloroformiate umwandeln und diese anschliessend thermisch zu den 3-Chlor-steroiden zersetzen. Zur Herstellung der 3-Chlorsteroide kann man auch von den entsprechenden i-Steroiden bzw. i-Steroid -6-äthern ausgehen und diese mit Salzsäure oder Acetylchlorid umsetzen. Auch aus den Steroid-3-äthern oder Steroid-3-sulfonsäureestern können durch Behandlung mit Salzsäure oder einem salzsauren Salz die zugehörigen Steroid-3-chlor-Verbindungen erhalten werden.
Die Umsetzung wird vorteilhaft in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise Benzol, Dioxan, Pyridin usw., durchgeführt. Grundsätzlich kann die Chlorierung nach denjenigen Methoden durchgeführt werden, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Verlag Georg Thieme, Stuttgart, 4.
Auflage (1962), Band V/3, auf den Seiten 760 bis 960 detailliert beschrieben sind.
Falls ein nach der Erfindung erhaltenes Steroid in 5,6-Stellung eine Doppelbindung enthält, kann diese durch Hydrierung in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise feinverteiltem Palladium oder Platinoxyd in eine gesättigte Bindung umgewandelt werden. Als Lösungsmittel sind niedere Carbonsäuren, wie Essigsäure, oder Ester, wie Essigsäuremethyl- oder -äthylester, geeignet.
Die erfindungsgemäss erhaltenen tertiären Steroidamine können durch Behandlung mit Säuren in Säureadditionssalze umgewandelt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- od.
mehrwertige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Berusteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure, usw. verwendet werden.
Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen verwendeten sekundären 20-Aza-cholesterin-derivate kann erfolgen durch Kondensation eines 17-Keto-steroids mit Methylamin und anschliessende Reduktion der 17(20) Doppelbindung (Darstellung analog belgischem Patent 586 621).
Die Ausgangsverbindungen mit den Seitenketten -O
CH3
I -(CH)2-NH-C1H3, -O-(CET2)"-NH-C2H5. -CH-O-(CH2)2 -NH2. -O-(CH..,)e-NH2 und -O-(CH,2)s-NH2 können wie folgt hergestellt werden. Man geht von 5-Androsten-30- -ol-17-on oder 5-Pregnen-3p-ol-20-on bzw. den in 5,6 Stellung gesättigten Derivaten aus und schützt die 3p- Hydroxylgruppe durch Bildung des Tetrahydropyranyl äthern oder oc-itthoxyäthyläthers. Danach wird die Ketogruppe in 17- oder 20-Stellung mit einem komplexen Metallhydrid, Alkalimetall in Alkoholen oder mit Wasserstoff in alkoholischen Lösungsmitteln in Gegenwart von Raney-Nickel in eine Hydroxylgruppe übergeführt.
Die so erhaltenen, in 3-Stellung geschützten 17- oder 20-Alkohole werden mit dem erforderlichen tn-Halogen- carbonsäureester in Verbindungen mit einer Seitenkette -O-(CH2)n CO3R (n = 1 oder 2, R = Kohlenwasserstoffrest) umgewandelt und mit dem erforderlichen pn- mären Amin in Säureamide mit einer Seitenkette -O -(CH2)n-CO-NH-R, worin R = H, CH, C2H5 oder CH(CH3)2 und n = 1 oder 2 bedeuten, übergeführt.
Letztere werden mit Lithiumtetrahydridoaluminat zu den obengenannten sekundären Aminen reduziert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgem in der Humanmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten.
Beispiel 1
7,2 g 20-Oxa-21-nor-24-aza-cholesterin, 6,3 g 90%ige Ameisensäure und 4,8 g 35%iges Formalin werden 16 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Man lässt abkühlen, verdünnt mit 100 ccm Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Das rohe N -Methyl - 20 - oxa-21-nor-24-aza-cholesterin wird durch Chromatographie an alkalischem Aluminiumoxyd gereinigt. Aus Aceton F. 117-1190; L;n20 510 (Chloro form).
Beispiel 2
3,9 g 20-Oxa-21-nor-24-aza-cholesterin werden in 80 ccm Äthanol mit 1,2 g Äthylbromid 5 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann zieht man zur Trockne ab und reinigt das entstandene N-Äthyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholesterin durch Chromatographie an alkalischem Aluminiumoxyd. Aus Aceton F. 87 - 890; [tz]D20 - 450 (Chloroform).
Analog erhält man aus 22-Aza-24-nor-cholesterin bzw. 22-Aza-24-norcholestan-3p-ol mit Äthylbromid: N -Äthyl-22-aza-24-nor-cholesterin, F. 140 - 1420 (Methanol); [MiD20 +160 (Dioxan); Hydrochlorid, F. 2540 (Zersetzung; aus Methanol/Äther); N-Äthyl-22-aza-24-nor -cholestan-3p-ol, F. 148 - 1500 (Methanol); [oilD?O + 660 (Chloroform); Hydrochlorid, F. 250- 2530 (Aceton); LX]D2O +170 (Chloroform).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 1,5 g 20-Aza-24-oxa-cholesterin in 60 ml Äther werden 1,5 g trockenes Calciumcarbonat gegeben, dann unter Rühren 50ml Thionylchlorid bei 10-150 zugetropft. Nach 5 stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird zum Rückstand destilliert und dieser über basisches Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei das 3,ss-Chlor-20-aza-24-oxa-5-cholestan erhalten wird.
Hydrochlorid, dargestellt in ätherischer Lösung mit ätherischer Salzsäure, nach Umkristallisation aus Chloroform/Äther F. 239 - 2400; [D20 - 330 (Chloroform).
Analog können 31ss-Chlor-20-oxa-21 -nor-25-aza-5-cholesten, 3-Chlor-20-oxa-21 ,24-bis-nor-25-aza-5-cholesten, 3-Chlor-N-äthyl-20-oxa-21 ,27-bis-nor-24-aza-5- -cholesten, 31J-Chlor-N-methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-5-cholesten und 31-Chlor-N- thyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholesten hergestellt werden.
Beispiel 4
1,5 g N-Äthyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholesterin werden in einer Mischung aus 7,5 ml Pyridin und 7,5 ml Propionsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen, das ausgefällte N-Äthyl-20-oxa-21-nor-24- -aza-cholesterin-3-propionat abgesaugt und aus Petrol äther umkristallisiert.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Cholestanderivaten der Formel
EMI5.1
worin R1 ein Chloratom, eine freie oder durch eine Äthergrup pe oder durch eine Acylgruppe mit 1 bis 18 C-Ato men geschützte Hydroxylgruppe und R3 eine 22-Oxa- 25 - aza-, 20- Oxa-21,24-bis-nor-25-aza-,
N -Äthyl-20-oxa-21,27-bis-nor-24-aza-, N - Methyl-2O- -oxa-21 -nor-24-aza-, N-Äthyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-, 20-Oxa-21-nor-25-aza-, 20-Aza-24-oxa- oder N-Äthyl -22-aza-24-nor-cholesterin-Seitenkette bedeutet, sowie von 5,6-Dihydroderivaten oder Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in ein sekundäres Amin, das sich von dem tertiären Amin der obenbezeichneten Formel darin unterscheidet,
dass es anstelle eines der mit dem tertiären Stickstoffatom verbundenen Reste ein Wasserstoffatom besitzt, oder in ein entsprechendes 3z,5z-Cyclo-6-ol-steroid den noch fehlenden Rest - nach intermediärem Schutz einer gegebenenfalls in 3-Stellung des Steroidrestes befindlichen Hydroxylgruppe - durch entsprechende Alkylierung einführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 3-Stellung des erhaltenen Steroids befindliche, als Estergruppe oder Äthergruppe geschützte Hydroxylgruppe durch alkalische oder saure Hydrolyse in Freiheit setzt.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 3-Stellung des erhaltenen Steroids befindliche freie Hydroxylgruppe durch Um- setzung mit einem von einer Carbonsäure mit 1 - 18 C Atomen abgeleiteten Säurehalogenid oder Säureanhydrid in eine Acyloxygruppe mit 1 bis 18 C-Atomen umwandelt.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine in 5,6-Stellung des erhaltenen Steroids vorhandene Doppelbindung mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren hydriert.
4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Steroid in ein Säureadditionssalz überführt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten 3 -Hydroxycholestanderivate mit freier Hydroxygruppen in 3-Stellung zur Herstellung von entsprechenden 3-Chlor-cholestanderivaten durch Behandeln mit einem Chlorierungsmittel.
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Process for the preparation of nitrogen-containing cholestane derivatives
It has been found that certain nitrogen-containing cholestane derivatives in which one or two carbon atoms of the side chain in the 17-position are replaced by nitrogen or by oxygen and nitrogen, inhibit the physiological synthesis of cholesterol. These compounds are therefore suitable for the treatment of hypercholesterolemia in human medicine. In addition, the new compounds are characterized by good compatibility.
The invention relates to a process for the preparation of nitrogen-containing cholestane derivatives of the formula
EMI1.1
wherein R1 is a chlorine atom, a free hydroxyl group or a hydroxyl group protected by an ether group or by an acyl group with 1 to 18 C atoms and R2 is a 22-oxa -25-aza-, 20-oxa-21, 24-bis-nor- 25-aza-,
N -ethyl-20-oxa-21,27-bis-nor-24-aza-, N - methyl-20 -oxa-21 -nor-24-aza-, N - ethyl-20-oxa-21 -nor- 24-aza-, 20-oxa-21-nor-25-aza-, 20-aza-24-oxa- or N-ethyl -22-aza-24-nor-cholesterol side chain means, as well as of 5.6- Dihydro derivatives or acid addition salts thereof, which consists in converting into a secondary amine which differs from the tertiary amine of the above formula,
that instead of one of the radicals connected to the tertiary nitrogen atom it has a hydrogen atom, or in a corresponding 3y ,, Sa-Cyclo-6-ol-steroid the still missing radical - after intermediate protection of a hydroxyl group which may be in the 3-position of the steroid radical - introduces by appropriate alkylation,
un dthat in a steroid thus obtained, a hydroxyl group in the 3-position as an ester group or functionally modified as an easily cleavable ether group is set free by alkaline or acidic hydrolysis and / or a free hydroxyl group located there by reaction with one of a carboxylic acid with 1 - 18 C-atoms derived acid halide or acid anhydride is converted into an Acy1- oxygruppe with 1 to 18 C-atoms or replaced by treatment with a chlorinating agent by a chlorine atom, and / or that one optionally in the 5,6-position of a steroid obtained in this way existing double bond is hydrogenated with hydrogen in the presence of noble metal catalysts, and optionally a steroid produced in this way is converted into an acid addition salt.
For the sake of clarity, the groups possible for the remainder R are listed below:
EMI2.1
According to the invention e.g. the following compounds obtained (nomenclature according to Elsevier's Encyclopaedia of organic Chemistry, Elsevier-Verlag, 1954, Vol.
14 S, p. 1355 S): 22-oxa-25-aza-cholesterol, 20-oxa-21,24-bis-nor-25-aza-cholesterol, N-ethyl-20-oxa-21, 27-bis -nor-24-aza-cholesterol, N-methyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholesterol, N-ethyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterol 20-oxa-21 - nor-25-aza-cholesterol, 20-aza-24-oxa-cholesterol, N-ethyl-22-aza-24-nor-cholesterol, 22-oxa-25-aza-cholestanol, 20-oxa-21,24- bisnor-25-aza-cholestanol, N-ethyl-2O-oxa-21, 27-bis-nor-24-aza-cholestanol, N-methyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholestanol, N- Ethyl-20-oxa-21 -nor-24-aza-cholestanol, 20-oxa-21 -nor-25-aza-cholestanol, 20-aza-24-oxa-cholestanol, N-ethyl-22-aza-24- nor-cholestanol, as well as the 3-esterified derivatives of these cholesterol and cholestanol derivatives, namely the formates, acetates,
Propionates, N-butyrates, isobutyrates, n valerate, iso-valerates, trimethylacetates, capronates, cyclopentyl carbonates, enanthates, caprylates, pelagonates, caprinates, laurinates, myristinates, palmitates, stearates, undecylenates, oleates, cyclopentyl propionates, benzyl acetates, cyclohexyl propionates, benzyl acetates, cyclohexyl propionates, benzyl acetates, cyclohexyl acetates, cyclopentyl acetates, capronates, cyclopentyl acetates, cyclohexyl acetates , substituted benzoates, phenylacetates, phenylpropionates and nicotinates;
also 3-chloro-22-oxa-25-aza-cholestane, 3-chloro-20-oxa-21, 24-bis-nor-25-aza-cholestane, 3-chloro-N-ethyl-20-oxa-21 , 27-bis-nor-24-azacholestane, 3-chloro-N-methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholestane, 3-chloro-N-ethyl-20-oxa-21-nor-24 -aza-cholestane, 3-chloro-20-oxa-21-nor-25-aza-cholestane, 3-chloro-20-aza-24-oxa-cholestane, 3-chloro-N-ethyl-22-aza-24 -nor-cholestan,
3-chloro-22-oxa-25-aza-5-dehydro-cholestane, 3-chloro-20-oxa-21, 24-bisnor-25 -aza-5-dehydro-cholestane, 3 -chloro-N-ethyl- 20-oxa-21,27-bis-nor-24-aza-5 -dehydrb -cholestane, 3-chloro-N-methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-5-dehydro -cholestane, 3 -Chlor-N-ethyl-20-oxa-21-nor-24-aza-5-dehydro- -cholestane, 3-chloro-20-oxa-21-nor-25-aza-5-dehydro-cholestane, 3- Chlor-20-aza-24-oxa-5-dehydro-cholestane, 3-chloro-N-ethyl-22-aza-24-nor-5-dehydro-cholestane.
As stated in the introduction, all tertiary amines of the above formula can be prepared from the underlying secondary amines by introducing the remaining radical - if necessary after intermediate protection of a hydroxyl group in the 3-position of the steroid radical - according to conventional alkylation processes. For example, the compounds with a side chain R2 of type IV and V can be obtained by treating the underlying secondary 24-aza-steroids with an isopropyl halide. Compounds with a side chain R2 of types I, II, IV and VI can be obtained by methylation of the underlying secondary 24bzw. 25 aza steroids.
Correspondingly, the compounds with a side chain R of type III and VIII can be prepared from the underlying secondary 24-aza-steroids or 22-aza-steroids by ethylation or isobutylation. The tertiary 20-aza-steroids with an R5 side chain of type VII can be prepared by treating the underlying secondary 20-aza-steroids with a p- (isopropoxy) -ethyl halide. To prepare the desired tertiary steroid amines, it is also possible to start from corresponding secondary aliphatic amines and alkylate these with a suitable steroid halide. For example, the compounds with a side chain R2 of type I, II and VI can be obtained from dimethylamine and the associated steroid-23 or -24 halides.
Analogously, the steroids with a side chain R of type III can be obtained by reacting diethylamine with a corresponding steroid-23-halide. In an analogous manner, compounds with a side chain R3 of type IV and V can be obtained by treating the underlying steroid 23-halides with N-isopropyl-N-methyl-amine or N-isopropyl-N-ethyl-amine. The compounds with a side chain R3 of type VII can be obtained by reacting the underlying steroid 17-halides with N-methyl-N - (isopropoxy-ethyl) amine. The compounds with a side chain R3 of type VIII can be prepared by reacting the underlying steroid -20-halides with N-ethyl-N-isobutylamine.
For alkylations of the type described, the bromides, chlorides and iodides in particular are used as organic halides.
The secondary amine is expediently used in excess. A strong base, such as, for example, sodium or potassium hydroxide, potassium carbonate, or also silver salts, such as alkali hydrides or alkali amides, can be added to trap the hydrogen halide formed. Neutral salts and ammonium salts, such as lithium bromide, sodium bromide, sodium nitrate, ammonium chloride, calcium nitrate, strontium nitrate or copper salts, are also suitable as condensing agents.
If a bromide or chloride has been used as the organic halide, the reaction can be accelerated by adding sodium iodide or potassium iodide, since the associated organic iodides formed as intermediates in this case react faster than the corresponding bromides or chlorides. As a solvent for such an alkylation, e.g. Benzene, toluene, petroleum ether, acetone or alcohol can be used. In individual cases it is also possible to work without a solvent. The required reaction temperatures are of the order of -30 to + 1600C.
If a reactive ester, for example a halide or a p-toluenesulfonic acid ester of a steroidal alcohol, is used as the reaction component for the alkylation, it should be noted as a special feature that on the steroid C atom that carries the reactive group, Waldensche reverse during the reaction entry. For the production of 20-aza compounds, one therefore starts from the reactive esters of the associated 17a-hydroxy-steroid.
The alkylation can also be carried out in such a way that a corresponding secondary steroid or isoalkyl amine is reacted with an associated carbonyl compound in the presence of a hydrogenation catalyst.
It is advantageous to work in such a way that the secondary amine and the carbonyl compound are dissolved in a suitable solvent and then the hydrogenation catalyst is added. Lower aliphatic alcohols, such as e.g. Methanol and ethanol are suitable. After this reaction, for example, the compounds with a side chain R2 of type IV and V can be prepared from the underlying secondary amines by treatment with hydrogen and acetone. In principle, this type of alkylation can be carried out in all those variations as described above for normal alkylation, but instead of the organic halide used in each case the corresponding carbonyl compound is used.
Another special alkylation process that can be used to produce the desired tertiary amines is to react the corresponding secondary steroid or isoalkyl amines with suitable.
to implement gen esters. As a reaction component, not only the halides of the type mentioned above, which are only special esters (namely with hydrohalic acid) of the corresponding underlying alcohols, but also other reactive esters, such as those of sulfurous acid, phosphorous acid, the Orthophosphoric acid, alkyl or aryl sulfonic acids, sulfuric acid or 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid (see Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Verlag Georg Thieme, Stuttgart 1957, Volume XI / 1, on pages 109 to 111) .
In principle, all those alkylation processes can be used for the preparation of the desired tertiary amines of the formula indicated at the outset, as described for example in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Verlag Georg Thieme, Stuttgart 1957, Volume XI / 1, on pages 108 to 112 and 618-639.
The steroids used as starting material can have either a chlorine atom or a free or functionally modified hydroxyl group in the 3-position.
The hydroxyl group can for example be an ester group or an easily cleavable ether group (acetal-like ether group), e.g. present as tetrahydridopyranyl ether or as a-ethoxyethyl ether group. If the starting steroid contains a 5,6 double bond, this can be present as an i-steroid group together with a hydroxyl group in the 3-position. A 3z, 5j ', - Cydo-6-ol-steroid in which the hydroxyl group in the 6-position can likewise be esterified or etherified can be used as the starting material.
In a steroid obtained according to the invention which has a functionally modified hydroxyl group in the 3-position, the latter can be set free by hydrolysis, which, if it is an ester group, is alkaline or acidic, and if it is an ethereal group or i-steroid group is usually only performed acidic. Alkali hydroxides are particularly suitable as hydrolyzing agents for alkaline hydrolysis. For the acidic hydrolysis it is advantageous to use alcoholic or aqueous-alcoholic mineral acids as hydrolyzing agents.
A hydroxyl group present in the tertiary steroid amines obtained in the 3-position or set free or protected can be converted into an acyloxy group with 1 to 18 carbon atoms by reaction with an acid halide or acid anhydride derived from a carboxylic acid with 1 to 18 carbon atoms .
The halides and anhydrides of the acids listed below are particularly suitable for the esterification: formic acid, acetic acid, propionic acid, n-butyric acid, isobutyric acid. n-valeric acid, isovaleric acid, trimethylacetic acid, caproic acid, cyclopentylcarboxylic acid, enanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, undecylenic acid, oleic acid, cyclopentylpropionic acid, and phenylpanohexyl acetic acid, cyclopentylpropionic acid, and phenylpionylpropionic acid, and cyclopentylpropionic acid, and benzylopentylpropionic acid, cyclopentylpropionic acid, and phenylpiumhexyl acetic acid, cyclopentylpropionic acid, and phenyl-benzohexyl acetic acid, cyclopentylpropionic acid, cyclopentylpropionic acid, cyclopentylcarboxylic acid, enanthic acid, caprylic acid, enanthic acid, and cyclopentylpropionic acid Nicotinic acid.
In addition, a free hydroxyl group present in the 3 position in the tertiary amines of the formula indicated at the outset can be replaced by a chlorine atom by treatment with a chlorinating agent. For such a chlorination it is advantageous to use hydrochloric acid, thionyl chloride or phosphorus pentachloride as the chlorinating agent. The 3-hydroxysteroids can also be converted into the chloroformates and then thermally decomposed to the 3-chloro steroids. To produce the 3-chlorosteroids, one can also start from the corresponding i-steroids or i-steroid -6-ethers and react them with hydrochloric acid or acetyl chloride. The associated steroid-3-chloro compounds can also be obtained from the steroid 3-ethers or steroid-3-sulfonic acid esters by treatment with hydrochloric acid or a hydrochloric acid salt.
The reaction is advantageously carried out in the presence of a suitable solvent such as benzene, dioxane, pyridine, etc. In principle, the chlorination can be carried out by those methods such as those described, for example, in Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Verlag Georg Thieme, Stuttgart, 4.
Edition (1962), Volume V / 3, on pages 760 to 960 are described in detail.
If a steroid obtained according to the invention contains a double bond in the 5,6-position, this can be converted into a saturated bond by hydrogenation in the presence of noble metal catalysts, such as, for example, finely divided palladium or platinum oxide. Lower carboxylic acids, such as acetic acid, or esters, such as methyl or ethyl acetate, are suitable as solvents.
The tertiary steroid amines obtained according to the invention can be converted into acid addition salts by treatment with acids. For this reaction, those acids come into consideration which provide physiologically harmless salts. Organic and inorganic acids, such as e.g. aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic single od.
polybasic carboxylic or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, diethyl acetic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, aminocarboxylic acids, sulfamic acid, benzoic acid, phenylpropionic acid, hydrochloric acid, hydrochloric acid, hydrochloric acid, isonicotinic acid, or ascorbic acid Hydrobromic acid, or phosphoric acids such as orthophosphoric acid, etc. can be used.
The secondary 20-aza-cholesterol derivatives used as starting compounds can be prepared by condensation of a 17-keto-steroid with methylamine and subsequent reduction of the 17 (20) double bond (representation analogous to Belgian patent 586 621).
The starting compounds with the side chains -O
CH3
I - (CH) 2-NH-C1H3, -O- (CET2) "- NH-C2H5. -CH-O- (CH2) 2 -NH2. -O- (CH ..,) e-NH2 and -O - (CH, 2) s-NH2 can be prepared as follows: You start from 5-androstene-30-ol-17-one or 5-pregnen-3p-ol-20-one or those in the 5,6 position saturated derivatives and protects the 3p-hydroxyl group by the formation of tetrahydropyranyl ether or oc-itthoxyethyl ether. Then the keto group is in the 17 or 20 position with a complex metal hydride, alkali metal in alcohols or with hydrogen in alcoholic solvents in the presence of Raney nickel converted into a hydroxyl group.
The 17- or 20-alcohols thus obtained, protected in the 3-position, are converted with the required tn-halocarboxylic acid ester into compounds with a side chain -O- (CH2) n CO3R (n = 1 or 2, R = hydrocarbon radical) and with the required primary amine in acid amides with a side chain -O- (CH2) n-CO-NH-R, where R = H, CH, C2H5 or CH (CH3) 2 and n = 1 or 2, converted.
The latter are reduced to the above-mentioned secondary amines with lithium tetrahydridoaluminate.
The new compounds obtainable according to the invention can be used in a mixture with conventional medicament carriers in human medicine. Suitable carrier substances are those organic or inorganic substances which are suitable for parenteral or enteral administration and which do not react with the new compounds.
example 1
7.2 g of 20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterol, 6.3 g of 90% formic acid and 4.8 g of 35% formalin are heated on the steam bath for 16 hours. It is allowed to cool, diluted with 100 cc of water, made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The crude N -methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterol is purified by chromatography on alkaline aluminum oxide. From acetone m.p. 117-1190; L; n20 510 (chloro form).
Example 2
3.9 g of 20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterol are refluxed for 5 hours in 80 ccm of ethanol with 1.2 g of ethyl bromide. Then it is drawn off to dryness and the resulting N-ethyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterol is purified by chromatography on alkaline aluminum oxide. From acetone F. 87-890; [tz] D20-450 (chloroform).
Similarly, from 22-aza-24-nor-cholesterol or 22-aza-24-norcholestan-3p-ol with ethyl bromide: N-ethyl-22-aza-24-nor-cholesterol, mp 140-1420 (methanol ); [MiD20 +160 (dioxane); Hydrochloride, m.p. 2540 (decomposition; from methanol / ether); N-ethyl-22-aza-24-nor -cholestan-3p-ol, m.p. 148-1500 (methanol); [oilD? O + 660 (chloroform); Hydrochloride, m.p. 250-2530 (acetone); LX] D2O +170 (chloroform).
Example 3
1.5 g of dry calcium carbonate are added to a solution of 1.5 g of 20-aza-24-oxa-cholesterol in 60 ml of ether, then 50 ml of thionyl chloride at 10-150 are added dropwise with stirring. After standing for 5 hours at room temperature, the residue is distilled and this is chromatographed over basic aluminum oxide, 3, ß-chloro-20-aza-24-oxa-5-cholestane being obtained.
Hydrochloride, represented in an ethereal solution with ethereal hydrochloric acid, after recrystallization from chloroform / ether F. 239 - 2400; [D20-330 (chloroform).
Similarly, 31ss-chloro-20-oxa-21-nor-25-aza-5-cholesterol, 3-chloro-20-oxa-21, 24-bis-nor-25-aza-5-cholesterol, 3-chloro- N-ethyl-20-oxa-21, 27-bis-nor-24-aza-5-cholesterol, 31J-chloro-N-methyl-20-oxa-21-nor-24-aza-5-cholesterol and 31 -Chlor-N-ethyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholestene.
Example 4
1.5 g of N-ethyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterol are left to stand overnight at room temperature in a mixture of 7.5 ml of pyridine and 7.5 ml of propionic anhydride. The reaction mixture is poured into water, the precipitated N-ethyl-20-oxa-21-nor-24-aza-cholesterol-3-propionate is filtered off with suction and recrystallized from petroleum ether.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of nitrogen-containing cholestane derivatives of the formula
EMI5.1
wherein R1 is a chlorine atom, a free hydroxyl group or a hydroxyl group protected by an ether group or by an acyl group with 1 to 18 C atoms and R3 is a 22-oxa-25-aza-, 20-oxa-21,24-bis-nor- 25-aza-,
N -ethyl-20-oxa-21,27-bis-nor-24-aza-, N-methyl-2O- -oxa-21 -nor-24-aza-, N-ethyl-20-oxa-21 -nor -24-aza-, 20-oxa-21-nor-25-aza-, 20-aza-24-oxa or N-ethyl -22-aza-24-nor-cholesterol side chain means, as well as of 5.6 -Dihydro derivatives or acid addition salts thereof, characterized in that a secondary amine which differs from the tertiary amine of the above formula is
that it has a hydrogen atom instead of one of the radicals connected to the tertiary nitrogen atom, or the missing radical in a corresponding 3z, 5z-cyclo-6-ol-steroid - after intermediate protection of a hydroxyl group which may be in the 3-position of the steroid radical - through introduces corresponding alkylation.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that a hydroxyl group in the 3-position of the steroid obtained and protected as an ester group or ether group is set free by alkaline or acidic hydrolysis.
2. The method according to claim I, characterized in that a free hydroxyl group in the 3-position of the steroid obtained is converted into an acyloxy group with 1 to 18 C by reaction with an acid halide or acid anhydride derived from a carboxylic acid with 1-18 C atoms -Atoms converts.
3. The method according to claim I, characterized in that a double bond present in the 5,6-position of the steroid obtained is hydrogenated with hydrogen in the presence of noble metal catalysts.
4. The method according to claim I, characterized in that a steroid obtained is converted into an acid addition salt.
PATENT CLAIM II
Use of the 3-hydroxycholestane derivatives with free hydroxyl groups in the 3-position prepared by the process according to claim I for the preparation of corresponding 3-chloro-cholestane derivatives by treatment with a chlorinating agent.
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