Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der For mel I
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die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzucker senkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeich nen.
In der Formel bedeuten: <B>2</B>
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Y <SEP> -CH2-CH2-, <SEP> -CH(CH3)-CH- <SEP> oder
<tb> -CH2-CH(CH3)-,
<tb> R <SEP> Alkyl <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 5 <SEP> C-Atomen, <SEP> Alkenyl <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> bis
<tb> 4 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> Methoxymethyl, <SEP> Äthoxy methyl, <SEP> Methoxyäthyl <SEP> oder <SEP> Äthoxyäthyl,
<tb> X <SEP> Halogen, <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> Alkoxy <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 4 <SEP> Kohlen stoffatomen <SEP> in <SEP> gerader <SEP> oder <SEP> verzweigter <SEP> Kette <SEP> oder
<tb> Trifluormethyl,
<tb> R1 <SEP> a) <SEP> Alkyl <SEP> mit <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 6 <SEP> C-Atomen,
<tb> b) <SEP> Cycloalkyl <SEP> mit <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 8 <SEP> C-Atomen,
<tb> c) <SEP> Cyclohexenyl, <SEP> Methylcyclohexenyl,
<tb> d)
<SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 2 <SEP> Alkylen <SEP> substituiertes <SEP> Cyclohexyl,
<tb> wobei <SEP> die <SEP> Alkyle <SEP> je <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 2 <SEP> C-Atome <SEP> enthalten,
<tb> e) <SEP> Chlorcyclohexyl, <SEP> Alkoxycyclohexyl <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis
<tb> 4 <SEP> Alkylkohlenstoffatomen,
<tb> f) <SEP> Endomethylencyclohexyl, <SEP> -cyclohexenyl, <SEP> -cyclo hexylmethyl <SEP> oder <SEP> -cyclohexenylmethyl,
<tb> g) <SEP> Nortricyclyl,
<tb> h) <SEP> Adamantyl. Der Substituent X kann sich in 3,4- oder vorzugs weise 5-Stellung zur Thiocarbonamid-Gruppe befinden.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl. R1 kann beispielsweise bedeuten: Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl (vorzugsweise in trans-Form), substituierte 4-Äthylcyclohexyl, 2,5-Endomethylencyclohexenyl- methyl, 2,5-Endomethylencyclohexylmethyl, Butyl, 2,5-Endomethylencyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 4,4-Dimethylcyclohexyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Benzolsulfonylharnstoffe ist dadurch gekenn zeichnet, dass man an entsprechend substituierte Car- bodümide Wasser anlagert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reak tionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweili gen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise kön nen die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesen heit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Beim Vorliegen bestimmter Substituentenkombina- tionen kann das erfindungsgemässe Verfahren in ein zelnen Fällen ungeeignet sein oder den gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern. Diese Fälle treten verhältnismässig selten auf und können vom Fachmann ohne Schwie rigkeiten erkannt werden. Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbin dungen, die in p-Stellung einen mit der Gruppe
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substituierten Benzolrest enthalten.
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Als Beispiele für den Bestandteil
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dieser Formel seien insbesondere folgende genannt:
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Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch fest gestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N-[4-(B- < 2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff bzw. 10 mg/kg N[-4-(/- < 2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 27 bzw. 25 % und nach 24 Stunden von 40 bzw. 38 % bewirken.
mg/kg Gleichermassen wurde ermittelt, dass 1 N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido>-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexenyl)-harn- stoff (traps) nach 3 Stunden den Blutzucker um 23 %, nach 24 Stunden um 40 % und sogar noch nach 48 Stun den um 27 % senken, während der bekannte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei Ü bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft. Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzol- sulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert.
Verabreicht man den N-[4-(B- < 2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff in einer Do sierung von 0,15 mg/kg oder den N-[4-(8- < 2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (traps) in einer Dosierung von 0,05 mg/kg an Kanin chen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersen kung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkali sche Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -car- bonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenser zeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magne- siumstearat enthalten.
Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 his 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch kön nen auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenen falls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
<I>Beispiel</I> N-[4-(3- < 5-Chlor-2-methoxy-thiobenzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 2,55 g (1/200 Mol) N-[4-(ss < 5-Chlor-2-methoxy thiobenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- cyclohexyl-thioharnstoff und 1,03 g (1/200 Mol) + 10 % Überschuss Dicyclohexylcarbodiimid werden in 20 ml absolutem Dioxan gelöst und über Nacht stehengelassen. Man versetzt die Lösung nach Filtration vom ge bildeten Dicyclohexylthioharnstoff mit 10 ml Wasser und erhitzt 5 Minuten unter Rückfluss zum Sieden. Unter vermindertem Druck wird das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird mit Toluol und Äther versetzt und dreimal mit je 300 ml 0,25 %igem wässri gem Ammoniak ausgezogen.
Die. wässrige Phase wird abgetrennt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man saugt ab, behandelt das Produkt mit wenig Methanol und saugt wieder ab. Der so erhaltene N-[4-8- < 5-Chlor-2-methoxy-thiobenzamido>-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert, Fp: 170-172 C.
Process for the preparation of benzenesulfonylureas The invention relates to a process for the preparation of benzenesulfonylureas of the formula I
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which, as a substance or in the form of their salts, have blood sugar lowering properties and which are characterized by a strong lowering of the blood sugar level.
In the formula: <B> 2 </B>
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Y <SEP> -CH2-CH2-, <SEP> -CH (CH3) -CH- <SEP> or
<tb> -CH2-CH (CH3) -,
<tb> R <SEP> alkyl <SEP> with <SEP> 1 <SEP> to <SEP> 5 <SEP> carbon atoms, <SEP> alkenyl <SEP> with <SEP> 2 <SEP> to
<tb> 4 <SEP> carbon atoms, <SEP> methoxymethyl, <SEP> ethoxy methyl, <SEP> methoxyethyl <SEP> or <SEP> ethoxyethyl,
<tb> X <SEP> halogen, <SEP> alkyl <SEP> or <SEP> alkoxy <SEP> with <SEP> 1 <SEP> to <SEP> 4 <SEP> carbon atoms <SEP> in <SEP> even <SEP> or <SEP> branched <SEP> chain <SEP> or
<tb> trifluoromethyl,
<tb> R1 <SEP> a) <SEP> alkyl <SEP> with <SEP> 3 <SEP> to <SEP> 6 <SEP> carbon atoms,
<tb> b) <SEP> Cycloalkyl <SEP> with <SEP> 5 <SEP> to <SEP> 8 <SEP> C atoms,
<tb> c) <SEP> cyclohexenyl, <SEP> methylcyclohexenyl,
<tb> d)
<SEP> with <SEP> 1 <SEP> to <SEP> 2 <SEP> alkylene <SEP> substituted <SEP> cyclohexyl,
<tb> where <SEP> contains the <SEP> alkyls <SEP> each <SEP> 1 <SEP> to <SEP> 2 <SEP> carbon atoms <SEP>,
<tb> e) <SEP> chlorocyclohexyl, <SEP> alkoxycyclohexyl <SEP> with <SEP> 1 <SEP> to
<tb> 4 <SEP> alkyl carbon atoms,
<tb> f) <SEP> Endomethylenecyclohexyl, <SEP> -cyclohexenyl, <SEP> -cyclo hexylmethyl <SEP> or <SEP> -cyclohexenylmethyl,
<tb> g) <SEP> nortricyclyl,
<tb> h) <SEP> Adamantyl. The substituent X can be in the 3,4- or preferably 5-position to the thiocarbonamide group.
According to the definitions given above, R can mean, for example: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl. R1 can mean, for example: cyclohexyl, 4-methylcyclohexyl (preferably in trans form), substituted 4-ethylcyclohexyl, 2,5-endomethylenecyclohexenylmethyl, 2,5-endomethylenecyclohexylmethyl, butyl, 2,5-endomethylenecyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, 4 , 4-dimethylcyclohexyl.
The process according to the invention for the preparation of these benzenesulfonylureas is characterized in that water is added to appropriately substituted carbodimides and the reaction products are optionally treated with alkaline agents to form salts.
The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the respective conditions. For example, the reactions can be carried out in the absence or presence of solvents, at room temperature or at elevated temperature.
If certain combinations of substituents are present, the process according to the invention may be unsuitable in individual cases or it may only give the desired individual benzenesulfonylurea in low yields. These cases occur relatively rarely and can be recognized by a person skilled in the art without difficulty. The starting materials used are compounds that are in the p position with the group
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contain substituted benzene radical.
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As examples of the component
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of this formula are in particular the following:
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The blood-sugar-lowering effect of the benzenesulfonylurea derivatives described could be determined by feeding them to rabbits in doses of 10 mg / kg and determining the blood sugar value over a longer period of time using the known Hagedorn-Jensen method or with an autoanalyzer.
For example, it was found that 10 mg / kg of N- [4- (B- <2-methoxy-5-chlorothiobenzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl urea or 10 mg / kg of N [-4 - (/ - <2-methoxy-5-chlorothiobenzamido> -ethyl) - benzenesulfonyl] -N'-butyl-urea cause a blood sugar reduction of 27 or 25% after 3 hours and of 40 or 38% after 24 hours.
mg / kg It was also determined that 1 N- [4- (ss- <2-methoxy-5-chlorothiobenzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexenyl) urea (traps) after 3 hours lower blood sugar by 23%, after 24 hours by 40% and even after 48 hours by 27%, while the well-known N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-butyl urea for over-the-counter at a dosage of less than 25 mg / kg in rabbits no longer causes a lowering of the blood sugar level. The strong effectiveness of the described benzenesulfonylureas becomes particularly clear when the dose is reduced further.
If the N- [4- (B- <2-methoxy-5-chlorothiobenzamido> -ethyl) - benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea is administered in a dosage of 0.15 mg / kg or the N- [4- ( 8- <2-methoxy-5-chlorothiobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methylcyclohexyl) urea (traps) in a dosage of 0.05 mg / kg to rabbits, so is still one noticeable drop in blood sugar.
The benzenesulfonylureas described should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be administered as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation. For example, alkaline agents such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates can be used for salt formation.
Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate are preferably considered as medical preparations.
The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but dosage units that are considerably higher or lower can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before administration.
<I> Example </I> N- [4- (3- <5-chloro-2-methoxy-thiobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea 2.55 g (1/200 mol) N- [4- (ss <5-chloro-2-methoxy thiobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-thiourea and 1.03 g (1/200 mol) + 10% excess of dicyclohexylcarbodiimide are in 20 ml dissolved in absolute dioxane and left to stand overnight. After filtration of the dicyclohexylthiourea formed, the solution is mixed with 10 ml of water and heated to boiling under reflux for 5 minutes. The solvent is drawn off under reduced pressure. The residue is mixed with toluene and ether and extracted three times with 300 ml of 0.25% aqueous ammonia each time.
The. aqueous phase is separated off, filtered and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. It is suctioned off, the product is treated with a little methanol and suctioned off again. The N- [4-8- <5-chloro-2-methoxy-thiobenzamido> -ethyl) benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea obtained in this way is recrystallized from methanol, mp: 170-172 C.