CH517097A

CH517097A - 1 nitro 9 dialkylaminoalkylamino acridine oxides with

Info

Publication number: CH517097A
Application number: CH1526771A
Authority: CH
Inventors: Ledochowski Andrzej; Stefanska Barbara
Original assignee: Starogardzkie Zakl Farma
Priority date: 1968-08-31
Filing date: 1969-08-12
Publication date: 1971-12-31
Also published as: CH524606A

Abstract

1-nitro-9-dialkylaminoalkylamino-acridine oxides with antitumour activity. G3A. are new cmpds. of formula (I) (where R1 = linear of branched alkylene, particularly propylene; and R2 = lower alkyl, esp. methyl), the corresponding omega-N-oxide, the N10, N10-dioxide and salts and are prepared by oxidation of the parent bases with perbenzoic acid in CHCl3 at 5 to 30 degrees C; or the 1-nitro-9-chloro-, -9-phenoxy- or 9-alkoxyacridine-N-oxides, or the 1-nitro-9-chloroacridine-N-oxide/pyridine complex, is heated with a dialkylaminoalkylamine in phenol at 80-120 degrees for 30-120 mins. - The products and their salts have low toxicity and exhibit pronounced antitumour activity.

Description

  

  Verfahren zur Herstellung neuer, biologisch aktiver  1-Nitro-9-(dialkylaminoalkyl)-akidin-N10,Nw-dioxide    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  neuer, biologisch aktiver     1-Nitro-9-(dialkylaminoalkyl-          amino)-akridin-N10,Nw-dioxide    der Formel  
EMI0001.0002     
    worin R, ein gerad- oder verzweigtkettiger Alkylenrest  ist und R., Niederalkyl bedeutet.  



  Diese Derivate bilden eine Gruppe von Verbindungen,  die eine starke biologische und insbesondere     Antitumor-          Wirkung    aufweisen. Wie aus den Literaturangaben her  vorgeht, waren diese Verbindungen bisher nicht bekannt  und deshalb ist auch die Entdeckung ihrer     Antitumor-          Eigenschaften    vollkommen neu.  



  Das erfindungsgemäss erhaltene     1-Nitro-9-(3'-dime-          thylaminopropylamino)-akridin    N10,Nw-dioxid geprüft     ge-          mäss    nachstehend angegebenen Methoden, die zur vor  klinischen Beurteilung des Wertes neuer Verbindungen  angewandt werden, weist Antitumor-Wirkung auf.  



  Prüfungen in vitro: Bei der Zucht von Krebsgewebe  der Linie KB (Tumor menschlicher Herkunft) bewirkt  die obige Verbindung die Inhibition um 507, der Albu  minanwachsens (LD50) bei einer Konzentration von  10-7 g/ml, beim Miyamura-Test weist sie eine starke Wir  kung auf - die Inhibitionszone der Aktivität der     Dehy-          drogenasen    der Ehrlich-carcinom-Zellen beträgt bei einer  Konzentration von 1 mg/ml 20 mm, hemmt den Wuchs    der Keime der Kresse um     55%    bei einer Konzentration  von 1 mg/ml.  



  Prüfungen in vivo: hemmt den Wuchs des     Crocker-          Sarkom    (Sa 180) bei Mäusen um 60% bei Verabreichung  einer Dosis von 8 mg/kg an fünf aufeinanderfolgenden  Tagen.  



  Diese Verbindungen zeichnen sich durch eine niedri  gere Toxizität aus bei gleichzeitiger Beibehaltung der  Antitumor-Eigenschaften im Vergleich mit     1-Nitro-9-(di-          alkylamino    - alkylamino) - akridin - Derivaten, die keine  Sauerstoffatome an Stickstoffatome in den Positionen  Nil, und Nw besitzen.  



  Das     erfindungsgemässe    Verfahren ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man auf das N10-Oxid eines entsprechenden  1-Nitro-9-(dialkylaminoalkylamino)-akridins in Gegen  wart eines Lösungsmittels und bei einer Temperatur von  weniger als<B>50C</B> ein Oxydationsmittel einwirken lässt.  



  Als Oxydationsmittel werden vorzugsweise     Perbenzoe-          oder    Perphtbalsäure verwendet und das bevorzugte Lö  sungsmittel ist Chloroform.  



  Erhaltene, neue Verbindungen können in ihre Säure  additionssalze überführt werden.  



  <I>Beispiel</I>  Einer Chloroformlösung von 1,7 g     1-Nitro-9-(3'-di-          methylaminopropylamino)-akridin-N10-oxid,    abgekühlt  bis zu einer Temperatur von 5"C, wird eine Chloroform  lösung von 0,8 a Perbenzoesäure zugegeben und das Ge    misch<B>5</B> Stunden lang bei einer Temperatur von unter  halb     51>C    abgestellt. Durch Zugabe einer ätherischen  Chlorwasserstofflösung wird 1,     -Nitro-9-(3'-dimethylamino-          propylamino)-akridin    - N10,Nw-dioxid-bis-hydrogenchlorid  mit einem Schmelzpunkt von     21211C    unter Zersetzung und  einer Ausbeute von     45%    ausgefällt.



  Process for the production of new, biologically active 1-nitro-9- (dialkylaminoalkyl) -akidin-N10, Nw-dioxides The invention relates to a process for the production of new, biologically active 1-nitro-9- (dialkylaminoalkyl-amino) -akridine-N10 , Formula nw-dioxide
EMI0001.0002
    wherein R, is a straight or branched-chain alkylene radical and R., is lower alkyl.



  These derivatives form a group of compounds that have a strong biological and, in particular, anti-tumor activity. As can be seen from the literature, these compounds were not previously known and therefore the discovery of their anti-tumor properties is completely new.



  The 1-nitro-9- (3'-dimethylaminopropylamino) -akridine N10, Nw-dioxide obtained according to the invention, tested according to the methods given below, which are used to assess the value of new compounds prior to clinical assessment, has anti-tumor activity.



  In vitro tests: In the cultivation of cancerous tissue of the KB line (tumor of human origin), the above compound causes inhibition by 507, of albumin growth (LD50) at a concentration of 10-7 g / ml, in the Miyamura test it has a strong effect - the zone of inhibition of the activity of the dehydrogenases of Ehrlich's carcinoma cells is 20 mm at a concentration of 1 mg / ml, inhibits the growth of the cress germs by 55% at a concentration of 1 mg / ml.



  In vivo tests: inhibits the growth of Crocker's sarcoma (Sa 180) in mice by 60% when administered at a dose of 8 mg / kg for five consecutive days.



  These compounds are characterized by a lower toxicity while at the same time retaining the anti-tumor properties in comparison with 1-nitro-9- (dialkylamino-alkylamino) -acridine derivatives, which do not contain oxygen atoms to nitrogen atoms in the Nil, and Nw positions have.



  The process according to the invention is characterized in that an oxidizing agent is applied to the N10 oxide of a corresponding 1-nitro-9- (dialkylaminoalkylamino) acridine in the presence of a solvent and at a temperature of less than 50C can act.



  Perbenzoic or perphthalic acid are preferably used as the oxidizing agent and the preferred solvent is chloroform.



  New compounds obtained can be converted into their acid addition salts.



  <I> Example </I> A chloroform solution of 1.7 g of 1-nitro-9- (3'-dimethylaminopropylamino) -akridine-N10-oxide, cooled to a temperature of 5 "C, becomes a chloroform solution of 0.8 a perbenzoic acid is added and the mixture is shut off for 5 hours at a temperature below 50 ° C. By adding an ethereal hydrogen chloride solution, 1, -nitro-9- (3'-dimethylamino - Propylamino) -akridine - N10, Nw-dioxid-bis-hydrogen chloride with a melting point of 21211C precipitated with decomposition and a yield of 45%.

Claims

PATENT CLAIM Process for the production of new, biologically active 1 - Nitro - 9 - (dialkylaminoalkylamino) -acridine- N10, Nw -dioxides of the formula EMI0002.0000 wherein R, is a straight or branched-chain alkylene radical and R, is lower alkyl, characterized in that one is on the N10 oxide of a corresponding 1-nitro-9- (dialkylarnino-alkylamino) -acridine in the presence of a solvent and with a Temperature of less than 50C allows an oxidizing agent to act. SUBClaims 1. Method according to patent claim, characterized in that one oxidizes with perbenzoic acid or perphthalic acid. 2.

Method according to claim, characterized in that the solvent is chloroform. 3. Process according to claim, characterized in that the compounds obtained are converted into the corresponding acid addition salts.