<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester, die wenigstens eine Phosphinylgruppe enthalten.
Verbindungen dieser Art sind bisher nicht beschrieben worden. Einige Aminocarbonsäureester, wie das in Wasser unlösliche 2, 3-DihydroxypropykN- (7-chlor-4-chinolyl)-anthranilat, sind als analgetische Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt worden, wobei Schwierigkeiten bei der Anwendung wegen mangelnder Löslichkeit auftraten.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Anthranilsäure- bzw. 2-Aminonicotinsäure-Derivaten der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin
X ein mit einem Wasserstoffatom besetztes Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom, R1 einen Chinolylrest, der mit Halogen-, Trifluormethyl- oder 1 bis 3 Alkylgruppen mit zusammen bis zu 4 C-Atomen substituiert sein kann und R2 eine insgesamt 3 bis 5 C-Atome aufweisende, gegebenenfalls im Alkylenrest mit einer Hydroxyl- gruppe substituierte Dimethylphosphinyl-alkylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass Ester der allgemeinen Formel :
EMI1.2
worin R2 und XdieobenangefuhrtenBedeutungenbesitzen, mitgegebenenfallsdurohHalogen-, Trifluor" methyl- oder 1 bis 3 Alkylgruppen mit zusammen bis zu 4 C-Atomen substituierten 4-Chlorchinolinen umgesetzt werden.
Im allgemeinen nimmt man die Umsetzungen bei einer Temperatur zwischen 50 und 1200C vor. Dabei
EMI1.3
Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Gases, z. B. Stickstoff,methylchinolin, 4, 8- Dichlor- chinolin und 4- Chlor-7-trifluormethylchinolin.
Die zumeist kristallin erhaltenen Verbindungen sind gutverträglich und so stabil, dass die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, z. B. für orale, parenterale und rektale Verabreichung möglich ist
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch günstige therapeutische Eigenschaften aus. Sie zeigen analgetische und entzündungshemmende sowie antirheumatische Wirkung ohne uner-
EMI1.4
1 :Schmelzpunkt : 1760 C. Die analog erhaltenen Ester
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
s pie I 2 : N- (7- Chlor-4-chinolyl) -anthranilsäure-3- (dimethylphosphinyl) -propylester undVergleichsversuche :
Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäss hergestellten Substanzen wurde nach verschiede- nen Prüfmethoden im Vergleich zu einem strukturmässig ähnlichen Handelsprodukt geprüft. Die Prüfung wur- de jeweils mit äquimolaren Mengen der Prüfsubstanzen vorgenommen.
Die Toxizität wurde durch perorale Verabreichung an 50 Mäusen gemessen.
Die analgetisch Wirkung wurde durch den Writhing-Test an der Maus nach E. Siegmund et al (Proceed.
Soc.-Exp. Biol. Med. 95 [1957], S. 729) und durch den Randall-Selitto-Test an der Ratte nach Randallund
Selitto (Arch. int. Pharmacodyn. 111 [1957], S. 409) ermittelt.
Die entzündungshemmendeWirkung wurde durch das Carrageenin-Pfotenoedem an der Ratte nach Winter et al (Proceed. Soc. Exp. Biol. Med. 111 [1962], S. 544) ermittelt.
Die Versuchsergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt, wobei die erfindungsge- mäss erhältlichen Substanzen 1 bis 3 der Numerierung in den Beispielen entsprechen. Als Vergleichssub- stanz wurde Glafenin gewählt.
EMI2.1
<tb>
<tb>
Proben <SEP> Toxizität <SEP> Writhing- <SEP> Randall <SEP> CarrageeninTest <SEP> Selitto- <SEP> oedem <SEP>
<tb> Test
<tb> Glafenin <SEP> 2020 <SEP> 25, <SEP> 9 <SEP> 99, <SEP> 2 <SEP> 14, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 3 <SEP> (Erfind. <SEP> ) <SEP> 596 <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP> 133 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 1 <SEP> (Erfind. <SEP> ) <SEP> > 2800 <SEP> 5, <SEP> 58 <SEP> 91, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 2 <SEP> (Erfind.) <SEP> 770 <SEP> 26,0 <SEP> 110 <SEP> 11,5
<tb>
Diskussion der Ergebnisse
Wie die vorstehende Tabelle zeigt, ist im Vergleich zu Glafenin nur die Toxizität der Probe 1 besser, jedoch sind beim Vergleich des Wirkungsspektrums in diesem Zusammenhang auch die übrigen Testergebnisse zu berücksichtigen.
So zeigt sich, dass beim Writhing-Test die Proben 3 und vor allem 1 wesentlich besser sind als die Vergleichssubstanz, desgleichen auch Probe 1 beim Randall- Selitto-Test. Beim Carrageenin-Pfotenoedem zeigen die Proben 2 und 3 eine Verbesserung gegenüber Glafenin.
<Desc / Clms Page number 1>
The invention relates to a process for the preparation of new esters which contain at least one phosphinyl group.
Compounds of this type have not yet been described. Some aminocarboxylic acid esters, such as 2,3-dihydroxypropyl N- (7-chloro-4-quinolyl) anthranilate, which is insoluble in water, have been used as analgesic active ingredients in pharmaceutical preparations, with difficulties in use occurring due to poor solubility.
The invention relates to a process for the preparation of new anthranilic acid or 2-aminonicotinic acid derivatives of the general formula:
EMI1.1
wherein
X is a carbon atom occupied by a hydrogen atom or a nitrogen atom, R1 is a quinolyl radical which can be substituted by halogen, trifluoromethyl or 1 to 3 alkyl groups with a total of up to 4 carbon atoms and R2 has a total of 3 to 5 carbon atoms, Dimethylphosphinylalkylene group optionally substituted in the alkylene radical by a hydroxyl group, characterized in that esters of the general formula:
EMI1.2
in which R2 and X have the meanings given above, with optionally converted by halogen, trifluoro, methyl or 1 to 3 alkyl groups with 4-chloroquinolines substituted with up to 4 carbon atoms.
In general, the reactions are carried out at a temperature between 50 and 120.degree. There
EMI1.3
Presence of a gas which is inert under the reaction conditions, e.g. B. nitrogen, methylquinoline, 4, 8-dichloroquinoline and 4-chloro-7-trifluoromethylquinoline.
The mostly crystalline compounds are well tolerated and so stable that the production of pharmaceutical preparations such. B. for oral, parenteral and rectal administration is possible
The compounds prepared according to the invention are distinguished by favorable therapeutic properties. They show analgesic, anti-inflammatory and anti-rheumatic effects without any un-
EMI1.4
1: Melting point: 1760 C. The esters obtained analogously
EMI1.5
<Desc / Clms Page number 2>
s pie I 2: N- (7-chloro-4-quinolyl) -anthranilic acid-3- (dimethylphosphinyl) -propyl ester and comparative experiments:
The therapeutic effectiveness of the substances produced according to the invention was tested by various test methods in comparison with a structurally similar commercial product. The test was carried out with equimolar amounts of the test substances.
The toxicity was measured by oral administration to 50 mice.
The analgesic effect was determined by the writhing test on the mouse according to E. Siegmund et al (Proceed.
Soc.-Exp. Biol. Med. 95 [1957], p. 729) and by the Randall-Selitto test on rats according to Randallund
Selitto (Arch. Int. Pharmacodyn. 111 [1957], p. 409).
The anti-inflammatory effect was determined by the carrageenin paw edema in rats according to Winter et al (Proceed. Soc. Exp. Biol. Med. 111 [1962], p. 544).
The test results are compiled in the table below, substances 1 to 3 obtainable according to the invention corresponding to the numbering in the examples. Glafenin was chosen as the comparison substance.
EMI2.1
<tb>
<tb>
Samples <SEP> Toxicity <SEP> Writhing- <SEP> Randall <SEP> CarrageeninTest <SEP> Selitto- <SEP> oedem <SEP>
<tb> test
<tb> Glafenin <SEP> 2020 <SEP> 25, <SEP> 9 <SEP> 99, <SEP> 2 <SEP> 14, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 3 <SEP> (Invent. <SEP>) <SEP> 596 <SEP> 20, <SEP> 4 <SEP> 133 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP>
<tb> 1 <SEP> (invent. <SEP>) <SEP>> 2800 <SEP> 5, <SEP> 58 <SEP> 91, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 2 <SEP> (invent.) <SEP> 770 <SEP> 26.0 <SEP> 110 <SEP> 11.5
<tb>
discussion of the results
As the table above shows, only the toxicity of sample 1 is better than that of glafenin, but the other test results must also be taken into account when comparing the spectrum of activity in this context.
It can be seen that in the writhing test, samples 3 and, above all, 1 are significantly better than the comparison substance, as is sample 1 in the Randall-Selitto test. In the case of carrageenin paw edema, samples 2 and 3 show an improvement over glafenin.