CH514576A - Procédé de préparation de dérivés du xanthène - Google Patents

Procédé de préparation de dérivés du xanthène

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CH514576A
CH514576A CH881169A CH881169A CH514576A CH 514576 A CH514576 A CH 514576A CH 881169 A CH881169 A CH 881169A CH 881169 A CH881169 A CH 881169A CH 514576 A CH514576 A CH 514576A
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CH
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xanthenylurea
hydroxy
alkyl
methyl
alkenyl
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CH881169A
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Adams Stuart Sanders
John Armitage Bernard
William Bristow Norman
Vincent Heathcote Bernard
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Boots Pure Drug Co Ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
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    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
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    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
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    • C07D335/14—Thioxanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
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Description


  
 



  Procédé de préparation de dérivés du xanthène
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés du xanthène qui sont utiles pour le traitement des ulcères gastriques.



   Les ulcères gastriques sont assez fréquents et le traitement de cet état est par la chirurgie, par la neutralisation de l'acide gastrique en utilisant des milieux alcalins, par exemple l'alumine et la magnésie, ou par l'administration d'agents adsorbants tels que le trisilicate de magnésium, ou par l'administration de produits pharmaceutiques qui diminuent la sécrétion d'acide dans l'estomac. Il est évident qu'il est avantageux d'éviter la chirurgie si cela est possible, mais jusqu'à maintenant les traitements anti-acide et ceux inhibant la sécrétion n'ont pas été entièrement satisfaisants. L'action des antiacides est presque immédiate et de courte durée; cela rend difficile le contrôle de la sécrétion gastrique nocturne par l'utilisation d'anti-acides.

  Un grand nombre des agents inhibant la sécrétion sont des substances anticholinergiques qui donnent naissance à des effets secondaires indésirables tels que la sécheresse de la bouche, la mydriase et d'autres effets analogues à ceux dus à l'atropine.



   Selon le procédé de la présente invention, on prépare les composés de formule générale I:
EMI1.1     
 dans laquelle
   X5    est un atome d'oxygène ou de soufre;
 X2 est un atome d'oxygène ou de soufre;
   Rt    est un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle,
 alcoyle substitué, hydroxy, acyloxy, alcoxy, tri
 alcoylsiloxy, ou lorsque R2 est un groupe hydroxy
 ou acyloxy un atome d'hydrogène;
 R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle,
 alcényle, cycloalcoyle, alcoyle substitué, tri
 alcoylsilyle, hydroxy, alcoxy, trialcoylsiloxy ou
 acyloxy;
   R3    est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle,
 alcényle, cycloalcoyle, alcoyle substitué, ou acyle,
 ou   NR2R3    est un groupe hétérocyclique dont le noyau a
 5 à 7 membres, éventuellement substitué.



   Les noyaux A et B peuvent éventuellement contenir des substituants choisis parmi les suivants: halogène, alcoyle, alcoxy et hydroxy.



   Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que   l'on    fait réagir un composé de formule générale II:
EMI1.2     
 avec un composé de formule générale III:
EMI1.3     
  
 Si désiré, on peut transformer un produit contenant un groupe carboxyle ou un atome d'azote basique en un sel.



   On a trouvé que les composés de formule générale I sont des agents inhibant la sécrétion, ayant une activité spécifique envers la sécrétion gastrique et sans aucune activité anticholinergique.



   On a en outre constaté que les composés dans lesquels R, est de l'hydrogène ne manifestent un degré utile d'activité antisécrétoire qu'à condition que R2 soit un groupe hydroxy ou acyloxy.



   Les composés de formule générale I les plus accessibles, et par conséquent un groupe préféré, sont ceux contenant les groupes suivants:
EMI2.1     

 dans lesquels:
 X2 est un atome d'oxygène ou de soufre,
 RI est un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle,
 hydroxyalcoyle, haloalcoyle, aminoalcoyle, acyl
 aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, acyl(alcoyl)
 aminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, aryloxyal
 coyle, alcoxyalcoyle, aralcoyle, acyloxyalcoyle,
 carboxyalcoyle, hydroxy, alcoxy, trialcoylsiloxy,
 acyloxy, ou lorsque   R    ou   R55    est un groupe
 hydroxy ou acyloxy, un atome d'hydrogène;

  ;
   R,    est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle,
 alcényle, cycloalcoyle, hydroxyalcoyle, haloal
 coyle, aminoalcoyle, acylaminoalcoyle, alcoyl
 aminoalcoyle, acyl(alcoyl)aminoalcoyle, dialcoyl
 aminoalcoyle, aryloxyalcoyle, alcoxyalcoyle, acyl
   oxyalcoyle,    aralcoyle, carboxyalcoyle, hydroxy,
 alcoxy, trialcoylsiloxy, trialcoylsilyle, acyloxy,
 acyle ou   xanthényl-N(R,)-CONH alcoyle;   
   Rt2    est un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle,
 aralcoyle, dialcoylaminoalcoyle, aryloxyalcoyle
 ou alcoxyalcoyle;
   R88    est un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle,
 aralcoyle, dialcoylaminoalcoyle, aryloxyalcoyle,
 alcoxyalcoyle ou acyle;
   R54    est un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle,
 aralcoyle, aryloxyalcoyle, alcoxyalcoyle ou acyle;

  ;
   R55    est un groupe hydroxy ou acyloxy;
   R.6    est un groupe alcoxy ou trialcoylsiloxy;
 R,7 est un groupe alcoyle, aralcoyle, dialcoylamino
 alcoyle ou acyle;
N=Z est un groupe hétérocyclique ayant de 5 à 7
 membres, éventuellement substitué.



   Des exemples d'esters représentés par (a) ci-dessous incluent ceux dérivés d'alcools, par exemple du méthanol, de l'éthanol, du propanol, du butanol, de l'alcool
 benzylique, du 2-phényléthanol et ceux dérivés des phé
 nols.



   Des exemples des sels représentés par (b) ci-dessous
 sont les sels des acides carboxyliques avec un métal alcalin, un métal alcalino-terreux, l'ammonium et les sels
 d'amines organiques, ainsi que des sels d'addition des
 composés basiques formés avec des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique ou avec des acides organiques, par exemple l'acide acétique, maléique, méthane-sulfonique, em
 bonique.



   Les expressions     alcoyle  ,      alcényle   et   aralcoyle  utilisées ici signifient des groupes de ce genre contenant jusqu'à 7 atomes de carbone dans le reste
 aliphatique.



   L'expression   acyle   utilisée ici indique le reste acyle d'un acide carboxylique, qui peut être un acide aliphatique, un acide aromatique, un acide carbamique N-substitué, un acide carbonique ou un acide carboxylique hétérocyclique. Des exemples de tels groupes acyle sont les suivants:
 alcanoyle, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, valéryle,   octanoyle,    stéaryle, pivaloyle, éthoxalyle;   al-    canoyle substitué, par exemple phénylalcanoyle tel que phénylacétyle:

   phénylalcanoyle substitué ayant des substituants tels que halogène, alcoyle, alcoxy, hydroxy, amino, alcoylamino, acylamino, dialcoylamino ou nitro dans le noyau phénylique; phénoxyalcanoyle tel que phénoxyacétyle; phénoxyalcanoyle substitué ayant des substituants tels que halogène, alcoyle, alcoxy, hydroxy, amino, alcoylamino, acylamino, dialcoylamino ou nitro dans le noyau phénylique; haloalcanoyle tel que bêtachloropropionyle; alcoxyalcanoyle tel que méthoxyacétyle; alcoylthioalcanoyle tel que méthylthioacétyle; dialcoylaminoalcanoyle tel que diéthylaminoacétyle; acylalcanoyle tel que acétoacétyle; cycloalcoylalcanoyle tel que cyclohexylacétyle; carboxyalcanoyle tel que bêta-carboxypropionyle;

   carboxyalcénoyle tel que bêtacarboxyacryloyle, et des groupes similaires sous forme d'ester ou de sel;
 alcanoyle hétérocyclique tel que pyridineacétyle;   al-    cénoyle par exemple crotonyle: cycloalcanoyle par exemple   cyclohexylcarbonyle;    aroyle par exemple benzoyle, naphthoyle, benzoyle substitué où le noyau phénylique contient des substituants tels que halogène, alcoyle, alcoxy, hydroxy, amino, alcoylamino, acylamino, dialcoylamino, nitro ou carboxyle (et leurs esters et sels); des résidus d'acide carbonique par exemple   al-    coxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle; alcoxycarbonyle substitué tel que 2-méthoxyéthoxycarbonyle, 2-phénoxyéthoxycarbonyle, 2-chloroéthoxycarbonyle,   2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle;    alcényloxycarbonyle tel que allyloxycarbonyle; 

   cycloalcoxycarbonyle tel que   cyclohexyloxycarbonyle;    aryloxycarbonyle tel que phénoxycarbonyle et des groupes similaires contenant un groupe halogène, alcoyle, alcoxy, hydroxy, amino, alcoylamino, acylamino, dialcoylamino ou nitro comme substituants du noyau phénylique; aralcoxycarbonyle tel que 2-phényléthoxycarbonyle; carbamoyle N-substitué par exemple N-arylcarbamoyle tel que N-phénylcarbamoyle;
 carbonyle hétérocyclique, par exemple des groupes comprenant un radical carbonyle fixé à un noyau hétérocyclique ayant 5 à 7 membres et ayant jusqu'à deux atomes autres que le carbone, choisis parmi: l'oxygène, le  soufre et l'azote, tel que le thiophène, le tétrahydrothiophène, le furanne, le tétrahydrofuranne, la pyridine, le benzothiazol, le benzofuranne, le xanthène, la pyrimidine.



   La liste suivant de composés illustre divers types de composés représentés par la formule générale I.



  (a) Illustration des variantes de   Rl:   
 N,N'-diméthyl-N-9-xanthénylurée
 N,N'-divinyl-N-9-xanthénylurée
 N-cyclohexyl-N'-méthyl-N-9-xanthénylurée
 N-hydroxy-N-9-xanthénylurée
 N-méthoxy-N-méthyl-N-9-xanthénylurée
 N-triméthylsiloxy-N-triméthylsilyl-N-9
 xanthénylurée
 N-acétoxy-N-9-xanthénylurée
 N-benzyl-N'-éthyl-N-9-xanthénylurée    N,N'-di(2-hydroxyéthyl)-N-9-xanthénylurée   
 N,N-di(2-chloroéthyl)-N-9-xanthénylurée
 N'-méthyl-N-(2-phénoxyéthyl) -N-9-xanthényl
 amine
 N,N'-di(2-aminoéthyl) -N-9-xanthénylurée
 N,N'-di(2-méthylaminoéthyl)-N-9-xanthénylurée    N,N'-di(éthoxycarbonylméthyl)-N-9-xanthényl -   
 urée    N-(2-diéthylaminoéthyl)-N'-méthyl-N-9-   
 xanthénylurée
 N,N'-di(2-acétoxyéthyl) -N-9-xanthénylurée   
 N,N'-di(méthoxyméthyl)-N-9-xanthénylurée
 

   N-hydroxy-N-méthyl-N'-9-xanthénylurée    (b) Illustration des variantes de   NHRI,:   
 N-méthyl-N-9-xanthénylurée    N-hydroxy-N'-méthyl-N-9-xanthénylurée   
 N-méthyl-N'-vinyl-N-9-xanthénylurée
 N-méthyl-N'-cyclohexyl-N-9-xanthénylurée
 N,N'-dibenzyl-N-9 -xanthénylurée    N-hydroxy-N'-(2-hydroxyéthyl)-N-9-xanthényl -   
 urée
 N'-(2-chloroéthyl) -N-méthyl-N-9-xanthénylurée    N'-(2-aminoéthyl)-N-méthyl-N-9-xanthénylurée   
 N'-(2-diéthylaminoéthyl) -N-méthyl-N-9
 xanthénylurée
 N-méthyl-N'-(2-méthylaminoéthyl)-N-9
 xanthénylurée
 N-méthyl-N'-(2-phénoxyéthyl) -N-9-xanthénylurée
 N'-(2-acétoxyéthyl)-N-hydroxy-N-9-xanthényl
 urée
 N'-(2-méthoxyéthyl) -N-méthyl-N-9-xanthénylurée
 N'-acétyl-N-hydroxy-N-9-xanthénylurée
 N'-hydroxy-N-méthyl-N-9-xanthénylurée
 N,N'-diméthoxy-N-9-xanthénylurée  <RTI  

    ID=3.10>  N'-acétoxy-N-méthyl-N-9 -xanthénylurée
 N'-(éthoxycarbonylméthyl) -N-méthyl-N-9-   
 xanthénylurée
 N'-triméthylsiloxy-N-méthyl-N-9-xanthénylurée
 N-méthyl-N'-(phénoxycarbonylméthyl)-N-9
 xanthénylurée    N'-(carboxyméthyl)-N-méthyl-N-9-xanthénylurée   
 N-hydroxy-N'-méthanesulfonyl-N-9-xanthényl
 urée    1 ,6-di(N-hydroxy-N-9-xanthényluréido)hexane    (c) Illustration des variantes de   NR12R15:

  :   
 N',N'-diéthyl-N-hydroxy-N-9-xanthénylu rée
 N,N',N'-triméthyl-N-9-xanthénylurée
 N'-allyl-N,N'-diméthyl-9-xanthénylurée
 N'-cyclohexyl-N,N'-diméthyl-N-9-xanthénylurée
 N'-benzyl-N,N'-diméthyl-N-9-xanthénylurée
 N'-(2-diméthylaminoéthyl)-N,N'-diméthyl-N-9
 xanthénylurée    N,N'-diméthyl-N'-(2-phénoxyéthyl)-N-9-   
 xanthénylurée
 N'-(2-éthoxyéthyl) -N,N'-diméthyl-N-9
 xanthénylurée
 N'-éthoxycarbonyl-N,N'-diméthyl-N-9
 xanthénylurée
 N',N'-diallyl-N-méthyl-N-9-xanthénylurée
 N'-allyl-N'-cyclohexyl-N-méthyl-N-9-xanthényl
 urée
 N'-allyl-N'-benzyl-N-méthyl-N-9-xanthénylurée
 N'-allyl-N'-(2-diméthylaminoéthyl)-N-méthyl
 N-9-xanthénylurée    N'-allyl-N'-(2-phénoxyéthyl)-N-méthyl-N-9 -   
 xanthénylurée
 N'-allyl-N'-(2-éthoxyéthyl) -N-méthyl-N-9
 xanthénylurée
 N'-allyl-N'-éthoxycarbonyl-N-méthyl-N-9
 xanthénylurée (d) Illustration des 

   variantes de   NR14R15.   



      N-hydroxy-N-méthyl-N'-9 -xanthénylurée   
 N-allyl-N-hydroxy-N'-9-xanthénylurée
 N-cyclohexyl-N-hydroxy-N' -9 -xanthénylurée
 N-benzyl-N-hydroxy-N'-9-xanthénylurée
   N-hydroxy-N-(2-phénoxyéthyl)-N'-9    -xanthényl
 urée
 N-(2-éthoxyéthyl) -N-hydroxy-N'-9-xanthénylurée    N-éthoxycarbonyl-N-hydroxy-N'-9-xanthényl-   
 urée
 N-acétoxy-N-méthyl-N'-9-xanthénylurée
   N-acétoxy-N-allyl-N'-9    -xanthénylurée
 N-acétoxy-N-cyclohexyl-N'-9-xanthénylurée
 N-acétoxy-N-benzyl-N'-9-xanthénylurée    N-acétoxy-N-(2-phénoxyéthyl)-N'-9-xanthényl-   
 urée
 N-acétoxy-N-(2-éthoxyéthyl) -N'-9 -xanthénylurée
 N-acétoxy-N-éthoxycarbonyl-N'-9-xanthénylurée (e) Illustration des variantes de   NR > 6Rl7:

  :   
 N'-méthoxy-N,N'-diméthyl-N-9-xanthénylurée
 N'-benzyl-N'-méthoxy-N-méthyl-N-9-xanthényl
 urée
 N'-(2-diméthylaminoéthyl) -N'-méthoxy-N-méthy] 
 N-9-xanthénylurée    N'-éthoxycarbonyl-N'-méthoxy-N-méthyl-N-9-   
 xanthénylurée    N'-triméthylsiloxy-N,N'-diméthyl-N-9-xanthényl-   
 urée (f) Illustration des variantes de N = Z:    N-hydroxy-N',N'-tétraméthylène-N-9-xanthényl-   
 urée    N-hydroxy-N',N'-3 -oxapentaméthylène-N-9-   
 xanthénylurée    N-hydroxy-N,N'-pentaméthylène-N-9-xanthényl -   
 urée (g) Illustration des variantes du groupe acyle:

  :
 N-acétoxy-N'-méthyl-N-9-xanthénylurée
 N-phénylacétoxy-N-9-xanthénylurée    N-phénoxyacétoxy-N-9-xanthénylurée     
 N-(2-chloropropionoxy)-N-9-xanthénylurée
 N-méthoxyacétoxy-N-9-xanthénylurée    N-méthylthioacétoxy-N-9-xanthénylurée   
 N-diéthylaminoacétoxy-N-9-xanthénylurée
 N-acétoxy-N-9-xanthénylurée    N-(3-carboxypropionoxy)-N-9-xanthénylurée   
   N-(3-carboxyacryloyloxy)    -N-9-xanthénylurée
 N-cyclohexylacétoxy-N-9-xanthénylurée
 N-crotonyloxy-N-9-xanthénylurée
 N-cyclohexanoyloxy-N-9-xanthénylurée    N-benzoyloxy-N-9 -xanthénylurée   
 N-éthoxycarbonyloxy-N-9 -xanthénylurée    N-phénoxycarbonyloxy-N-9-xanthénylurée
 N-2-phényléthoxycarbonyloxy-N-9-xanthénylurée   
 N-(N-phénylcarbamoyloxy) -N-9 -xanthénylurée    

   N-2-furoyloxy-N-9-xanthénylurée   
 N-2-tétrahydrofuroyloxy-N-9-xanthénylurée
 N-2-thénoyloxy-N-9-xanthénylurée
 N-2-tétrahydrothénoyloxy-N-9-xanthénylurée    N-nicotinoyloxy-N-9-xanthénylurée
 N-2-méthoxyéthoxycarbonyloxy-N-9-xanth ényl-   
 urée    N-2-phénoxyéthoxycarbonyloxy-N-9 -xanth ényl-   
 urée
 N-2-chloroéthoxycarbonyloxy-N-9-xanthénylurée    N-2,2,2-trichloroéthoxycarbonyloxy-N-9-   
 xanthénylurée
 N-allyloxycarbonyloxy-N-9 -xanthénylurée    N-cyclohexyloxycarbonyioxy-N-9-xanthénylu rée   
 N-éthoxyalyloxy-N-9 -xanthénylurée
 N-9-xanthéncarbonyloxy-N-9-xanthénylurée
 N-benzothiazol-2-carbonyloxy-N-9-xanthénylurée
 N-benzofuran-2-carbonyloxy-N-9-xanthénylurée
 N-pyrimidine-2-carbonyloxy-N-9-xanthénylurée
 N-3 -pyridylacétoxy-N-9-xanthénylurée (h) Substitution des noyaux A et B:

  :
 N,N'-diméthyl-N-(l -fluoro-9-xanthényl)urée
 N,N'-diméthyl-N-(2-chloro-9-xanthényl)urée
 N,N'-diméthyl-N-(l -méthyl-9-xanthényl)urée
 N,N'-diméthyl-N-(2-méthoxy-9-xanthényl)urée
 N-hydroxy-N-(2-hydroxy-9-xanthényl)urée (i)   Illustration    des variantes de X1 et X2:
 Les composés de a à h dans lesquels le reste xanthényle est remplacé par le groupe thiaxanthényle correspondant:
 par exemple:   N,N'-diméthyl-N-9-thiaxanthénylurée;      N-hydroxy-N-9-thiaxanthénylurée.   



   Les composés de a à h dans lesquels le reste urée est remplacé par le groupe thio-urée correspondant:
 par exemple:   N,N'-diméthyl-N-9-xanthénylthio-urée;   
N-hydroxy-N'-méthyl-N-9-xanthénylthio-urée.



   Les composés dans lesquels les deux restes sont remplacés:
 par exemple: N,N'-diméthyl-N-9-thiaxanthénylthiourée; N-hydroxy-N-thiaxanthénylthio-urée.



   Le procédé selon l'invention est de préférence mis en   oeuvre    en présence d'un acide dans un solvant inerte.



  L'acide acétique est un acide commode et préféré. Lorsqu'il est mis en   oeuvre    en présence d'un acide, il est possible que le procédé s'effectue par formation intermédiaire d'un ester de xanthydrol ou de thiaxanthydrol, par exemple de l'acétate, et que c'est cet ester, formé in situ, qui se condense en réalité avec l'urée ou la thiourée de formule III. Les conditions exactes de la réaction apparaîtront facilement à l'homme du métier, à la lumière de la littérature antérieure et des exemples ciaprès.



   L'activité inhibant la sécrétion des composés préparés par le procédé selon l'invention a été démontrée chez le rat stimulé, dont le pylore a été ligaturé, et elle varie selon la valeur de   X1,      X2 et      Rl    à   R3    et selon la nature et les positions des substituants des noyaux A et B. Nous avons trouvé en général que les composés dans lesquels   Xl    est un atome d'oxygène sont plus actifs que ceux dans lesquels   Xl    est un atome de soufre, et que les composés dans lesquels X2 est un atome d'oxygène sont plus actifs que ceux dans lesquels   X    est un atome de soufre.



  En général la substitution dans les noyaux A et B diminue l'activité. Un groupe préféré de composés de formule générale I est celui de formule générale IV:
EMI4.1     
 dans laquelle   Rl,    R2 et   R8    ont la signification indiquée plus haut. Les groupes que   l'on    préfère particulièrement sont les composés de formule générale IV dans laquelle a)   Rl    est un groupe méthyle, R2 est un groupe alcoyle, et   R8    est un atome d'hydrogène, et b) Ri est un groupe hydroxy ou alcoxy, R2 est un groupe alcoyle ou un atome d'hydrogène, et   R8    est un atome d'hydrogène.

  Des composés que   l'on    préfère particulièrement incluent les suivants:
 N,N'-diméthyl-N-9-xanthénylurée
 N-hydroxy-N-9-xanthénylurée
 N-hydroxy-N'-méthyl-N-9-xanthénylurée
 N-acétoxy-N-9-xanthénylurée    N-isobutyryloxy-N-9-xanthénylurée   
 N-pivaloyloxy-N-9-xanthénylurée    N-acétoxy-N'-méthyl-N-9-xanthénylurée
 N-méthoxyacétoxy-N'-méthyl-N-9-xanthénylurée
 N-méthoxycarbonyloxy-N-9-xanthénylurée   
 Les composés préparés par le procédé selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, rectale ou parentérale, de préférence par voie orale; le dosage optimum varie suivant l'activité des composés. Un dosage pour l'administration orale que   l'on    préfère est de l'ordre de 0,25 à 4 g par jour, éventuellement en plusieurs fois.

 

   Pour l'utilisation, les composés de formule I sont administrés dans des compositions usuelles en association avec des excipients pharmaceutiques connus pour la préparation de compositions appropriées à l'administration par voie orale, rectale ou parentérale.



   Les matières de départ de formules générales   II    et
III utilisées pour la préparation de composés de formule générale I sont dans de nombreux cas des composés connus; lorsqu'ils sont nouveaux, on les prépare selon des procédés analogues à ceux utilisés pour les composés connus et ainsi seront clairs pour ceux du métier.  



  Exemple 1:
 On laisse reposer pendant une nuit à la température ordinaire une solution de 20g de xanthydrol et   7,6 g    d'hydroxyurée dans 200   ml    d'acide acétique éthanolique   (1:1).    On lave à l'alcool le solide qui se sépare puis le sèche pour obtenir la N-hydroxy-N-9-xanthénylurée qui fond à   1850 C.   



   De manière similaire, on prépare les composés suivants, à partir du xanthydrol   approprjé    et de l'urée appropriée:    N-hydroxy-N-(1 -méthyl-9-xanthényl)urée,   
 p.f. 186,5-1870 C
 N-hydroxy-N- (1   -méthoxy-9 -xanthényl)urée,   
 p.f. 177 -1780 C
 N-hydroxy-N-(1 -fluoro-9-xanthényl)urée,
 p.f. 195 -2000 C    N-hydroxy-N-(2-fluoro-9-xanthényl)urée,   
 p.f. 172 -1730 C
 N-hydroxy-N-(2-méthoxy-9-xanthényl)urée,
 p.f. 180 -1810 C
 N-hydroxy-N-(2-hydroxy-9-xanthényl)urée,
 p.f. 167 -1690C    N,N'-diméthoxy-N-9-xanthénylurée,   
 p.f. 143 -1440 C
 N-hydroxy-N-méthyl-N'-9-xanthénylurée,
 p.f. 155 -1560C    N,N'-diméthyl-N-9-xanthénylurée,   
 p.f. 170 -1720 C    N',N'-diéthyl-N-hydroxy-N-9-xanthénylurée,   
 p.f.

   130 -1320 C    N-hydroxy-N',N'-3 -oxapentaméthylène-N-9-   
 xanthénylurée.



  Exemple 2:
 On chauffe à reflux pendant 20 minutes un mélange de 2 g de xanthydrol, 1 g de N,N'-diméthylurée, 15   ml    de toluène et 0,6 ml d'acide acétique, on évapore à sec, lave le résidu à l'eau puis le sèche. On le recristallise dans du benzène et on sèche les cristaux à 900 C/2 mm pour obtenir la   N,N'-diméthyl-N-9-xanthénylurée    qui fond de 169 à   1700C.   



   Par des méthodes similaires à celles décrites cidessus, on prépare les composés suivants:
 N-éthyl-N'-méthyl-N-9-xanthénylurée,
 p.f. 118-1200 C
 N-hydroxy-N'-méthyl-N-9-xanthénylurée,
 p.f.   1850 C   
 N'-éthyl-N-hydroxy-N-9-xanthénylurée,
 p.f. 173,50 C
 N-hydroxy-N'-propyl-N-9-xanthénylurée,
 p.f.   124-1260 C   
 N'-butyl-N-hydroxy-N-9-xanthénylurée,
 p.f. 1740 C
 N-hydroxy-N'-méthyl-N-9-xanthénylthio-urée,
 p.f. 145,5-1460 C    N-méthoxy-N'-méthyl-N-9-xanthénylurée,   
 p.f.   149-150"C   
 N-méthyl-N'-propyl-N-9 -xanthénylurée,
 p.f.

   124-1260 C    N'-t-butyl-N-méthyl-N-9-xanthénylurée,   
 p.f.   126.1270    C
 N'-acétyl-N-méthyl-N-9-xanthénylurée,
 p.f.   142-1430 C   
 N'-(2-acétoxyéthyl)   -N-méthyl-N-9.xanthényl-   
 urée, p.f. 107-1080 C
N'-t-butyl-N-hydroxy-N-9-xanthénylurée,
 p.f. 169-1700 C   N'-acétyl-N-hydroxy-N-9-xanthénylurée,   
 p.f.   153-1540 C      N' -(2-acétoxyéthyl)-N-hydroxy-N-9-   
 xanthénylurée, p.f.

   1680 C
N'-(2-chloroéthyl) -N-méthyl-N-9
 xanthénylurée, p.f.   110-111     C
N'-allyl-N-méthyl-N-9-xanthénylthio-urée,
 p.f.   112,5-1140 C   
N-benzyl-N'-éthyl-N-9-xanthénylurée, une huile
N-(2-diéthylaminoéthyl)-N'-méthyl-N-9
 xanthénylurée, une huile
N-benzyl-N'-méthyl-N-9-xanthénylurée, une huile
N'-éthyl-N-méthyl-N-9 -xanthénylurée,
 p.f. 139-1410 C   N-cyclohexyl-N'-méthyl-N.9.xanthénylurée,   
 p.f.   173-175  C   
N'-éthoxycarbonylméthyl-N-méthyl-N-9
 xanthénylurée, une huile
N'-éthoxycarbonylméthyl-N-hydroxy-N-9
 xanthénylurée, p.f.

   158-1600 C   1,6-di(N-hydroxy-N-9-xanthényluréido)   
 hexane, p.f.   194-1960 C      1 ,6-di(N-méthyl-N-9-xanthényluréido)hexane,   
 p.f.   186.1880C      N,N'-diméthyl-N-(2-chloro-9-xanthényl)urée,   
 p.f.   156-1590 C   
N,N'-diéthyl-N-9-xanthénylurée,
 p.f. 125-1270 C   N,N'-diméthyl-N-9-thiaxanthénylurée,   
 p.f. 162-1630 C
N,N'-diméthyl-N-(l -méthyl-9-xanthényl)urée,
 p.f.   171-1720 C      N-(2-fluoro-9-xanthényl)-N,N'-diméthylurée,   
 p.f. 172-1740 C   N-(l -chloro-9-xanthényl)-N,N'-diméthylurée,   
 p.f. 202-2060 C   N,N'-diméthyl-N-(4-méthyl.9 -xanthényl)urée,   
 p.f.

   161-1630 C
N,N'-diméthyl-N-(1 -fluoro-9-xanthényl)urée,
 p.f.   211-2120 C      
N,N'-diméthyl-N-(2-méthoxy-9-xanthényl)urée,   
 p.f. 128-129,50 C
N-hydroxy-N-9 -xanthénylurée:
 O-acétyl, p.f. 172-1730 C
 O-propionyl, p.f. 172-1740 C
 O-butyryl, p.f. 176-1770 C
 O-méthoxyacétyl, p.f. 150-1510 C
 O-crotonyl, p.f, 164-1670 C
 O-N-phénylcarbamoyl, p.f.   170-172O    C
N-hydroxy-N'-méthyl-N-9-xanthénylurée:
 O-acétyl, p.f. 157-1590 C
 O-propionyl, p.f. 136-1380 C
 O-butyryl, p.f.   158-1610 C   
 O-méthoxyacétyl, p.f. 161-1640 C   N'-éthyl-N-hydroxy-N-9-xanthénylurée:   
 O-acétyl, p.f.   162-1640    C
 O-méthoxyacétyl, p.f. 127-128D C   N-hydroxy-N'-propyl-N-9-xanthénylurée:

  :   
 O-acétyl, p.f. 1340 C
 O-méthoxyacétyl, p.f.   116-117 < ' C   
N'-butyl-N-hydroxy-N-9 -xanthénylurée:
 O-acétyl, p.f. 121-1220 C   N'-t-butyl-N-hydroxy-N-9-xanthénylu rée:   
 O-acétyl, p.f. 151-1520 C     N'-acétyl.N.hydroxy.N.9.xanthénylurée:   
 O-acétyl, p.f.   145-149  C   
N-hydroxy-N-méthyl-N'-9-xanthénylurée:
 O-acétyl, p.f. 185-1870 C
N'-(2-acétoxyéthyl) -N-hydroxy-N-9
 xanthénylurée:
 O-acétyl, p.f. 132-1340 C
N-hydroxy-N'-éthoxycarbonylméthyl-N-9
 xanthénylurée:
 O-acétyl, p.f.   149.1500 C   
N-hydroxy-N',N'-3   -oxapentaméthylène-N-9    
 xanthénylurée:
 O-acétyl   N',N'-diéthyl-N-hydroxy-N-9-xanthénylurée:   
 O-acétyl, p.f.   93.    950 C 1,6-di(N-hydroxy-N-9-xanthénylurée)hexane:

  :
 O-diacétyl, p.f.   177-1780 C      N-hydroxy-N-9-xanthénylurée:   
 O-cyclohexanoyl, p.f.   155-158  C   
 O-benzoyl, p.f. 165-1660 C
 O-2-furoyl, p.f. 164-1650 C
   O-2-thénoyl,    p.f. 151-1530 C
 O-nicotinoyl, p.f. 164-1660 C
 O-octanoyl, p.f.   121.1220C   
   O-stéaryl,    p.f. 90- 930 C
N-hydroxy-N'-méthyl-N-9-xanthénylurée:
 O-benzoyl, p.f. 179-1800 C
N-hydroxy-N-9-xanthénylurée:
 O-isobutyryl, p.f.   156,5-159,5  C   
 O-pivaloyl, p.f.   155-158  C   
N-hydroxy-N'-méthyl-N-9-xanthénylurée:

  :
 O-isobutyryl, p.f.   168.1700 C      N-éthoxycarbonyloxy-N-9-xanthénylurée,   
 p.f.   164.1680C   
N-éthoxycarbonyloxy-N'-méthyl-N-9
 xanthénylurée, p.f. 171-1750 C   N-méthoxycarbonyloxy-N-9-xanthénylurée,   
 p.f.   160-161,50 C      N-phénoxycarbonyloxy-N-9-xanthénylurée,   
 p.f.   150-151"C   
N-méthyl-N-9-xanthénylurée,
 p.f.   199.2020C      N-éthoxycarbonyl.N,N'.diméthyl.N'.9.   

 

   xanthénylurée, p.f.   76-780 C      N-benzoyl-N,N'-diméthyl-N'-9 -xanthénylurée,   
 p.f. 178-1790 C
N,N'-diméthyl-N-9-xanthénylthio-urée,
 p.f.   152.1530C      N,N',N'-triméthyl-N-9-xanthénylurée,   
 p.f.   85,5-870 C   
N-hydroxy-N'-(2-hydroxyéthyl) -N-9-xanthényl 
 urée, p.f. 1790 C
N'-carboxyméthyl-N-hydroxy-N-9-xanthényl 
 urée, p.f.   171-1730 C   
N'-carboxyméthyl-N-méthyl-N-9-xanthényl-
 urée, p.f.   145,5-1460 C   
N-triméthylsiloxy-N'-triméthylsilyl-N-9
 xanthénylurée, p.f.   118-119o C   
N'-méthyl-N-triméthylsiloxysilyl-N-9-
 xanthénylurée, p.f.   142-1430 C

Claims (1)

  1. REVENDICATION Procédé de préparation de composés de formule générale I: EMI6.1 dans laquelle X1 est un atome d'oxygène ou de soufre; X2 est un atome d'oxygène ou de soufre; R5 est un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, alcoyle substitué, hydroxy, acyloxy, alcoxy, tri alcoylsiloxy, ou un atome d'hydrogène lorsque Ra est un groupe hydroxy ou acyloxy; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, alcoyle substitué, tri alcoylsilyle, hydroxy, alcoxy, trialcoylsiloxy ou acyloxy; R8 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, cycloalcoyle, alcoyle substitué, ou acyle, ou NR2RS est un noyau hétérocyclique ayant de 5 à 7 membres, éventuellement substitué;
    les noyaux A et B peuvent éventuellement contenir des substituants choisis parmi les suivants: halogène, al- coyle, alcoxy et hydroxy; caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II: EMI6.2 avec un composé de formule générale III: EMI6.3 SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que le substituant d'un groupe alcoyle substitué représenté par R1, R2 ou R est un groupe carboxyle ou un groupe amino et en ce que l'on transforme le produit obtenu en un sel.
    2. Procédé selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule générale V: EMI7.1 dans laquelle R' est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en faisant réagir du xanthydrol avec un composé de formule générale VI: EMI7.2 3. Procédé selon la sous-revendication 2, pour la préparation de la N-hydroxy-N-9-xanthénylurée, caractérisé en ce que le composé de formule VI est la N hydroxy.urée.
    4. Procédé selon la revendication ou la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un acide.
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