CH513871A - Benzazocine derivs - Google Patents

Benzazocine derivs

Info

Publication number
CH513871A
CH513871A CH219969A CH219969A CH513871A CH 513871 A CH513871 A CH 513871A CH 219969 A CH219969 A CH 219969A CH 219969 A CH219969 A CH 219969A CH 513871 A CH513871 A CH 513871A
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
carbon atoms
chloride
lower alkyl
formula
acid
Prior art date
Application number
CH219969A
Other languages
German (de)
Inventor
Arnold Larsen Aubrey
C Scarborough Homer
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Priority to CH219969A priority Critical patent/CH513871A/en
Publication of CH513871A publication Critical patent/CH513871A/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/06Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Benzazocine derivs. of formula (I) R2 = H, 1-4C alkyl R3 = OH, 1-6C alkyl/alkoxy, (1-6C alkyl)2N, up to 12C aryl/aralkyl R5 = H, 1-4C alkyl R8,9 = H, 1-4C alkyl/alkoxy or together = CH2O2 As CNS-depressant, antiinflammatory and uricosuric agents.

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Benzazocin-6-onen
Die Erfindung betrifft die Herstellung einer neuen Klasse chemischer Verbindungen, die biologische Wirksamkeit besitzen und die als chemische Zwischenprodukte bei der Synthese anderer biologisch aktiver Substanzen nützlich sind. Diese Verbindungen sind substituierte oder nicht substituierte 3-Sulfo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one. Sie werden durch die folgende Strukturformel dargestellt, in der die Stellungen des Rings zu Nomenklaturzwecken numeriert sind:
EMI1.1     

In dieser Formel bedeuten R2 und R5 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen mit ungefähr 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl und n-Butyl.



     R    kann eine Hydroxylgruppe sein, in welchem Fall das Produkt eine substituierte Sulfamidsäure ist, oder eine niedere Alkoxygruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, in welchem Fall das Produkt ein Ester einer substituierten Sulfamidsäure ist, oder eine Di-niedere-Alkylaminogruppe, wie Dimethylamino, Diäthylamino oder Dihexylamino, sein, in welchem Fall das Produkt ein Amid einer substituierten Sulfamidsäure ist. R3 kann auch eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen sein.



  Diese Produkte sind Sulfonamide.   R8    und R9 können Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedere Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein. Geeignete Alkoxygruppen sind Methoxy, Butoxy und   Äthoxy.      Rg    und R9 können zu einer Methylendioxygruppe vereinigt sein.



   Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I eine biologische Wirksamkeit bei verschiedenen Tierversuchen besitzen. Die in diesen Versuchen gezeigten pharmakologischen Wirkungen charakterisieren die Substanzen als Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem, entzündungswidrige Mittel und Mittel zur Ausscheidung von   Harnsäure    im Urin. Diese Wirkungen werden beobachtet, wenn nicht-toxische Dosen auf parenteralem oder oralem Wege verabreicht werden. Eine Dosis von bis zu ungefähr 40 bis 200 mg/kg ist wirksam, während die akuten Toxizitäten   (LDso)    über 800 mg/kg liegen.



   Das Herstellungsverfahren der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung eines Säurehalogenids der Formel
EMI1.2     
 worin   R5,    R2, R5, Rs und R9 die oben angegebene Bedeutung haben und X Chlor oder Brom ist, in mindestens 15 L eines inerten organischen Lösungsmittels pro Mol des genannten Säurehalogenids bei einer Temperatur von 350 bis 600C mit 1,1 bis 2,5 Mol Aluminiumhalogenid pro Mol des genannten Säurehalogenids erhitzt.



   Besonders interessant hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit sind folgende erfindungsgemäss erhältliche Substanzen: 3-Benzolsulfonyl-   1      ,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-    -6-on,   3-MethansuliFonyl-    1   ,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-    -6-on,     3-Benzolsulfonyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-8,9-dimethoxy-    -3-benzazocin-6-on,   3-Sulfo- 1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-on.   



   Von besonderem Interesse als Zwischenprodukte sind Substanzen der Formel I, worin R3 eine Alkyl-, Aryloder Aralkylgruppe ist. Die Substanzen der   Formel    I, worin R3 eine Dialkylaminogruppe ist, sind als Zwischenprodukte für die Umwandlung in entsprechende substituierte Sulfamidsäuren oder Ester der Formel I, worin   R    Hydroxy oder Alkoxy ist, durch Hydrolyse oder Alkoholyse, wie dies hierin offenbart ist, geeignet.



   Die Verbindungen der Formel I, worin R3 eine andere Bedeutung als Hydroxy oder Alkoxy hat, können durch Ringbildung von 3-(N-R-Sulfonylphenalkylami   no)-prnpionylchlonden    oder -bromiden, worin R eine Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Dialkylaminogruppe, wie für R3 definiert, bedeutet, hergestellt werden. Die Umsetzung findet unter Einfluss von Aluminiumchlorid oder -bromid nach der gut bekannten Arbeitsweise der Durchführung von Friedel- und Crafts-Umsetzungen statt. In den meisten Fällen wird es vorgezogen, das Verfahren mit einer verdünnten Lösung des Säurehalogenids durchzuführen, da dies die gewünschte intramolekulare Zykli sierung auf Kosten der inter-molekularen Nebenreaktionen begünstigt.

  Das Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht: in das Säurechlorid oder -bromid überführt wird und somit das Zwischenprodukt der Formel III darstellt. Die folgenden Verfahren 1 und 2 sind für Verfahren zur Herstellung der   3 - (N-Sulfonylphenäthylamino)-propion-    säureausgangsmaterialien repräsentativ.



   Es ist im allgemeinen angebracht, das Propionylchlorid oder -bromid der Formel III in situ aus der entsprechenden Propionsäure durch Umsetzung mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel herzustellen.



  Die Zyklisierung wird sodann nach dem Destillieren des Überschusses Thionylchlorid und dem Zusetzen einer Lösung des rückständigen Propionylchlorids in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer verdünnten Suspension von Aluminiumhalogenid in einem ähnlichen Lösungsmittel durchgeführt. Es können die üblichen Lösungsmittel für Friedel- und   Crafts-Umsetzungen,    wie Nitrobenzol und Kohlenstoffdisulfid, verwendet werden. Es wird jedoch vorgezogen, ein halogeniertes Alkan zu verwenden. Beispiele dafür sind Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, Tetrachloräthan und Methylenchlorid. Das letztere wird bevorzugt.



   Das Arbeiten in einer hohen Verdünnung gemäss der Erfindung macht es erforderlich, dass eine ausreichend niedrige Konzentration an Propionylhalogenid der Formel III in der Reaktionszone zu jedem gegebenen Zeit
EMI2.1     
 Formel II
EMI2.2     
 Formel III
In den obigen Formeln ist R als ein ausgewählter   R3-Substituent    definiert und X bedeutet Chlor oder Brom. Die Substanzen der Formel II werden durch die Additionsreaktion eines Phenäthylamins mit einem niederen Alkylester einer Acrylsäure und nachfolgender Umsetzung eines Sulfonylhalogenids, RS02X, in Gegenwart einer Base hergestellt. Der entstehende N-Sulfonylaminoester wird sodann zu der entsprechenden substituierten N-Sulfonylaminopropionsäure hydrolysiert, die punkt vorhanden ist, so dass dessen intermolekulare Kondensation im wesentlichen ausgeschaltet wird. 

  Um dies zu erreichen, werden ungefähr 15 1 Lösungsmittel für jedes Mol Propionylhalogenid verwendet. Ein Überschuss Aluminiumhalogenid in bezug auf das Propionylhalogenidausgangsmaterial ergibt verbesserte Ausbeuten, wobei molekulare Verhältnisse von ungefähr 1,1 bis 2,5 Aluminiumhalogenid pro Mol Propionylhalogenid zufriedenstellende Ergebnisse bringen. Es wird vorgezogen,   Aluminiumchlorid mit   Propionylchloridausgangsmateria-    lien in einem molaren Verhältnis von ungefähr 2 zu 1 zu verwenden. Eine   Reakilonstemperntur    im Bereich von 350 bis 600C, vorzugsweise 400 bis 500C, ergibt die besten Resultate. Es wurde gefunden, dass Methylenchlorid als Lösungsmittel besonders zufriedenstellend ist, da dessen Rückflusstemperatur in diesem Bereich liegt.

  Es wird eine Gesamtreaktionszeit von 2 bis 3 Stunden, gerechnet von der ersten Zugabe von 3-(N-Sulfonylphen   äthylamino)-propionylchlorid,    empfohlen.



   Die folgenden Beispiele erläutern im einzelnen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen.



     Verfahren    I    3-(N-Bexlzolsulfonylphenuethylamino)-propiorzsäure   
Einer Lösung von 121 g (1 Mol) Phenäthylamin in 200   ml    absolutem Äthanol werden 104 g (1,04 Mol) Äthylacrylat zugesetzt. Das   Reaktionsgefäss    wird von aussen gekühlt, damit die Reaktionstemperatur 600C nicht übersteigt. Wenn ein Kühlen nicht länger erforder   lich    ist, wird die Lösung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten und sodann im Vakuum zu einem öl konzentriert. Das Öl wird in 3 bis 4 1 Äthyläther gelöst und es werden 131,6 g (1,3 Mol) Triäthylamin und sodann 211 g (153 ml, 1,2 Mol) Benzolsulfonylchlorid zugesetzt. Die Reaktionslösung wird unter Umrühren erneut über Nacht bei Raumtemperatur gehalten.

  Während dieser Zeit wird Triäthylaminhydrochlorid als ein Nebenprodukt der Umsetzung abgeschieden. Es wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird im Vakuum konzentriert. Das verbleibende öl wird sodann in 750 ml Aceton gelöst, erneut gefiltert, um unlösliches Material zu entfernen, und die Acetonlösung wird mit 250 ml wässriger Natriumhydroxydlösung mit einem Gehalt an 60 g (1,5 Mol) Natriumhydroxyd vermischt.



   Dieses Gemisch wird sodann über dem Dampfbad   11/2    Stunden lang erhitzt, wobei das während der vorhergehenden Behandlung gebildete rohe Äthyl-3-(N-Benzolsulfonylphenäthylamino)propionat verseift wird. Nicht hydrolysierter verbleibender Ester wird durch Extrahieren mit einer weiteren Schicht und Abtrennen der organischen Schicht entfernt. Die wässrige Lösung wird sodann abgeschreckt und mit ausreichend Salzsäure behandelt, damit die gewünschte Säure vollständig ausfällt. Der Niederschlag wird in Äther gelöst, die weitere Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der ätherischen Lösung wird anschliessend Diäthylamin zugesetzt, bis keine weitere Ausfällung erfolgt. Das Diäthylammoniumsalz der gewünschten Säure wird als ein Öl abgetrennt, das beim Abschrecken in einem Eisbad kristallisiert.

  Der rohe Feststoff wird gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert und ergibt das Diäthylammoniumsalz von 3-(N-Benzolsulfonylphenäthylamino)-propionat. Das Salz wird ohne weitere Reinigung in 1 Liter Wasser gelöst und die Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure gesäuert, wodurch die Säure als ein öliges Material ausfällt, das in Äther gelöst und getrocknet wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum destilliert. Man erhält das Produkt als einen wachsartigen weissen Feststoff, der zweimal aus Benzolheptan umkristallisiert wird: Ausbeute 75%, Schmelzpunkt 690 bis 700C.



  Analyse für   C1TH19NO4S:    ber.: C 61,24 H 5,74 N   4,20    S 9,62 gef.: C 61,30 H 5,61 N 4,00 S 9,58
Verfahren 2    3-(N-Methansultonylphendthylamino)-propionsäure   
Man arbeitet in der gleichen Weise wie nach dem Verfahren 1, wobei man das für dieses Verfahren angegebene Benzolsulfonylchlorid durch eine äquivalente Menge Methansulfonylchlorid ersetzt. Ausbeute   37%,    Schmelzpunkt 1130 bis 1150C.



  Analyse für   C11117NO4S:    ber.: C 53,12 H 6,32 N 5,16 S 11,82 gef.: C 53,35 H 6,48 N 4,92 S 11,65
Verfahren 3   
3-(N-Dimethylsulfamoylphenathylamino)-propionsäure   
Die Arbeitsweise des Verfahrens 1 wird angepasst an die   Verwendung    von Dimethylsulfonylchlorid als Reaktionsteilnehmer anstelle des im Verfahren 1 verwendeten Benzolsulfonylchlorids. Das gewünschte Produkt wird bei der Hydrolyse als ein zähflüssiges   öl    des Zwischenesters mit einer Ausbeute von 57% erhalten. Dieses Material wird für die weitere Umwandlung im Beispiel 3 ohne zusätzliche Reinigung verwendet.



   Verfahren 4    3-(N-Benzolsulf onyl -3,4:-d imethoxyphenäthyl -    amino)-propionsäure
Phenäthylamin in der Arbeitsweise des Verfahrens 1 wird durch   3,4-Dimethoxyphenäthylamin    ersetzt. Die gewünschte substituierte Propionsäure wird in einer Aus   beute    von 69% erhalten, Schmelzpunkt 88,50 bis 90,50C   nach    Umkristallisierung aus Benzol-Heptan.



  Analyse für   C1DH23S:    ber.: C 58,00 H 5,89 S 8,15 gef.: C 58,25 H 6,00 S 8,34
Benzolsulfonylchlorid nach der Arbeitsweise des Verfahrens 1 wird durch die folgenden Sulfonylhalogenide ersetzt, wobei man analoge substituierte Propionsäuren der Formel II mit verschiedenen R-Substituenten erhält.



  Die letzteren werden sodann nach dem Verfahren des Beispiels 1 in substituierte 3-Benzazocin-6-one überführt.



   Butansulfonylchlorid
2-Propansulfonylchlorid t-Butylsulfonylchlorid p-Toluolsulfonylchlorid
2,4-Dimethylbenzolsulfonylchlorid   
2.4-DimethylbenzolsuIfonylchlorid
Hexansulfonylehlond
Cyclohexansulfonylchlorid  ,oc-Naphthylsulfonylchlorid    p-Naphthylsulfonylchlorid    cn-Naphthylmethylsulfonylchlorid p-Phenäthylsulfonylchlorid   
Benzylsulfonylchlorid
Diäthylaminosulfonylchlorid
Dihexylaminosulfonylchlorid
Piperidinsulfonylchlorid
Beispiel 1    3-BenzoiruUonyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-3-     -benzazocin-6-on
Eine Lösung von 66,6 g (0,02 Mol) 3-(N-Benzolsulfonylphenäthylamino)-propionsäure in 500 ml trockenem   Methylenchlorid wird mit 100 ml Thionylchlorid bei Rückflusstemperatur 40 Minuten lang behandelt.

  Das Reaktionsgemisch wird sodann im Vakuum konzentriert, um überschüssiges Thionylchlorid und Lösungsmittel zu entfernen. Man erhält 3-(N-Benzolsulfonylphenäthylamino)-propionylchlorid als ein leichtes braunes   Öl,    das in 200 ml trockenem Methylenchlorid gelöst wird. Eine Suspension von 53,3 g (0,4 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid in 3 1 trockenem Methylenchlorid wird sodann hergestellt und die oben hergestellte Lösung des Propionylchloridderivats wird tropfenweise unter Umrühren während einer Zeitspanne von   l1/2    Stunden hinzugesetzt.



  Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter Rück   fluss 1 13 Stunden erhitzt und dann, während es noch    warm ist, mit 500 ml Wasser behandelt. Die organische Schicht wird abgetrennt, zunächst mit 5%iger wässriger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Konzentrieren der überstehenden Lösung ergibt das gewünschte Produkt als einen braunen Feststoff, der aus Isopropylacetat nach der Behandlung mit entfärbender Kohle umkristallisiert wird. Man erhält das gewünschte Produkt in zwei Ausbeuten. Ausbeute: 76%, Smp. 158,5 bis 159,50C.



     Analyse    für   Cl7HI7NO3S:    ber.: C 64,74 H 5,43 N 4,44 S 10,17 gef.: C 64,86 H 5,70 N 4,59 S 10,26
Beispiel 2   
3-A1ethansulfonyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-  -benzazocin-6-on   
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird auf 3-(N-Methansulfonylphenäthylamino)-propionsäure in der beschriebenen Weise angewendet und das gewünschte Produkt wird mit einer Ausbeute von   32%,    Schmelzpunkt 1600 bis   1620C,    erhalten.



  Analyse für   C.2HI5NO3S    ber.: C 56,89 H 5,97 N 5,53 S 12,66 gef.: C 57,16 H 6,25 N 5,80 S 12,64
Beispiel 3    3-f Diszet llylzinosulfonyl)-I ,2,3,4,5,6-hexakydro-3-     -benzazocin-6-on
Die   Arbeitsweise    des Beispiels 1 wird wiederholt, wobei 3 -(N-Dimethylsulfamoylphenäthylamino) -propionsäure als Ausgangsmaterial verwendet wird. Das gewünschte Produkt wird im wesentlichen in der beschriebenen   Weise    erhalten und aus Isopropylacetat umkristallisiert. Smp. 1070 bis 1090C, Ausbeute 62%.



  Analyse für   Cl3H1FN203S:    ber.: C 55,30 H 6,42 N 6,92 S 11,35 gef.: C 55,05 H 6,35 N 9,83 S 11,42
Beispiel 4    3-Äthoxysulfonyl 1,2,3,4,5,64iexahydm-3-     -benzazocin-6-on
Ein Gemisch aus 14,1 g (0,05 Mol) 3-Dimethylamino   sulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-on,    150 ml   95%igem    Äthanol und 150 ml 20%iger Salzsäure wird 48 Stunden lang unter Rückfluss gehalten und das Lösungsmittel anschliessend durch Konzentrieren des Reak   tionsgemisches    im Vakuum entfernt. Das verbleibende Öl wird sodann zwischen Wasser und Chloroform aufgeteilt. Die Chloroformschicht wird abgezogen und zunächst mit Wasser und sodann mit Salzwasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.



  Chloroform wird im Vakuum entfernt und hinterlässt
14 g   Öl,    das destilliert wird und 8,5 g eines Produktes ergibt, Siedepunkt: 1900 bis 2200/0,18 mm. In dem Destillat bilden sich beim Stehen Kristalle und es wird sodann aus Äthanol-Wasser kristallisiert. Man erhält 7,5 g eines kristallinen Feststoffes, Schmelzpunkt 710 bis 730C. Zwei Umkristallisierungen aus Isopropylacetat-isopropyläther ergeben 4,1 g (30%) gereinigtes Produkt, Schmelzpunkt 740 bis 760C.



  Analyse für   Cl3H17NO,S:    ber.: C 55,10 H 6,05 N 4,94 S 11,32 gef.: C 54,91 H 6,03 N 4,92 S 11,32
Beispiel 5    3-Methoxysulfonyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydrn-3-     -benzazocin-6-on
Diese Verbindung wird nach der Arbeitsweise des Beispiels 4 hergestellt mit dem Unterschied, dass Methanol anstelle von Äthanol verwendet wird. Die Destillation des   rohen    Öles ist nicht erforderlich. Das Produkt wird zweimal durch Umkristallisieren aus Isopropylacetat-isopropyläther gereinigt. Ausbeute: 6,7 g (50%) eines analytischen Materials, Smp. 52,5 bis 54,50C.



  Analyse für   Cl2H1sNO4S    ber.: C 53,51 H 5,6 S 11,90 gef.: C 53,28 H 5,52 S 12,00
Beispiel 6    3-Sulfo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-henzazocin-6-on   
Ein Gemisch aus 28,2 g (0,1 Mol) 3-Dimethylamino   sulfonyl-1,2,S,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-on,    250 ml Dioxan und 250 ml 20%iger Salzsäure wird 24 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wird irn Vakuum zu einem Öl konzentriert, das sodann zwischen Chloroform und Wasser aufgeteilt wird. Die   Chloroformschlcht    wird abgezogen und die wässrige   Schicht    mit Chloroform gewaschen. Die Chloroformlösungen werden kombiniert, mit Salzwasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.

  Chloroform wird im Vakuum entfernt und   hinterlässt      27,5    g eines braunen öles, das teilweise kristallisiert, wenn mit Benzol trituriert und gekühlt wird. Das kristalline Material, 7,0 g, Schmelzpunkt 1220 bis   1250C.    wird gesammelt und aus Isopropylacetat umkristallisiert. Man erhält 5,1 g (20%) des gewünschten Produktes, Smp. 1270 bis 1290C.

 

  Analyse für   C1H15NO4S:    ber.: C 51,75 H 5,13 N 5,49 S 12,56    gef.:    C 51.83 H 5,21 N 5,28 S 12,50
Substanzen mit verschiedenen Substituenten in den 2-, 5-, 8- und 9-Stellungen gemäss den Definitionen von   R5,    R5,   Rs    und   R,.    der Formel I werden durch Anpassung des Verfahrens 1 an die Umsetzung des geeigneten Phenäthylamins und   a-substituierten    Acrylsäureesters hergestellt. Die entstehenden Phenäthylaminopropionsäurezwischenprodukte werden sodann nach dem Verfahren des Beispiels 1 umgewandelt und ergeben das gewünschte Produkt der Formel I. In der nachfolgenden   Tabelle wird veranschaulicht, wie diese Substituentengruppen durch eine entsprechende Auswahl der Ausgangsmaterialien variiert werden können.

  Weitere Beispiele werden dem Fachmann auf diesem Gebiete klar sein.



   Anderung der Beispiele zur   Herstellung    verschiedener substituierter Produkte
EMI5.1     
 im Verfahren 1 verwendete und gemäss Beispiel I umgewandelte Ausgangsmaterialien   CH,    H H H Phenylisopropylamin-methylacrylat   n-C,H, H H H l-Phenyl-2-hexylamin-äthylacrylat    H   CH    H H -Phenäthylamin-methylmethacrylat H   n-C4Hg    H H   -Phenäthylamin- 2-Methylen- 1 -capronsäure    H H CH3 H   2-(4-Tolyl)äthylamin-äthylacrylat    H H   n-C4HgO    H 4-n-Butozyphenäthylamin-methylacrylat H H   C1IO    H 4-Methoxyphenäthylamin-isopropylacrylat H H   CHS      CH3O    2-(3-Methoxy-4-methylphenyl)-äthylamin
Methylacrylat H H   a1o     <RTI   

    ID=5.13> CH5O    * 3,4-Dimethoxyphenäthylamin-äthylacrylat H H 0-   3,4-Methylendioxyphenäthylamin   
CH2   O-    Äthylacrylat * Hergestellt in 85% Ausbeute, Schmelzpunkt:   192,50    bis    193.50C    nach   Umkristallisiemng    aus Acetonitril. Analyse: be rechnet für:   CtoH2iNO5S: C    = 60,78; H = 5,64; S = 8,54; gefunden C = 60,89;   II    = 5,58; S = 8,47.



   Solche Änderungen und Äquivalente, die im Rahmen der Erfindung liegen, sind als ein Teil der Erfindung zu betrachten. 



  
 



  Process for the preparation of substituted 3-benzazocin-6-ones
The invention relates to the preparation of a new class of chemical compounds which have biological activity and which are useful as chemical intermediates in the synthesis of other biologically active substances. These compounds are substituted or unsubstituted 3-sulfo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-ones. They are represented by the following structural formula, in which the positions of the ring are numbered for nomenclature purposes:
EMI1.1

In this formula, R2 and R5 denote hydrogen or lower alkyl groups having approximately 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, isopropyl and n-butyl.



     R can be a hydroxyl group, in which case the product is a substituted sulfamic acid, or a lower alkoxy group of up to 6 carbon atoms, in which case the product is an ester of a substituted sulfamic acid, or a di-lower-alkylamino group such as dimethylamino, diethylamino or dihexylamino, in which case the product is an amide of a substituted sulfamic acid. R3 can also be a lower alkyl group of up to 6 carbon atoms, an aryl group of up to 12 carbon atoms, or an aralkyl group of up to 12 carbon atoms.



  These products are sulfonamides. R8 and R9 can be hydrogen, a lower alkyl group with up to 4 carbon atoms or a lower alkoxy group with up to 4 carbon atoms. Suitable alkoxy groups are methoxy, butoxy and ethoxy. Rg and R9 can be combined to form a methylenedioxy group.



   It has been found that the compounds of the formula I have biological activity in various animal experiments. The pharmacological effects shown in these experiments characterize the substances as sedatives for the central nervous system, anti-inflammatory agents and agents for excreting uric acid in the urine. These effects are observed when non-toxic doses are administered by the parenteral or oral route. A dose of up to about 40 to 200 mg / kg is effective, while the acute toxicities (LD 50) are above 800 mg / kg.



   The manufacturing process for the new compounds is characterized in that one uses a solution of an acid halide of the formula
EMI1.2
 in which R5, R2, R5, Rs and R9 have the meanings given above and X is chlorine or bromine, in at least 15 L of an inert organic solvent per mole of said acid halide at a temperature of 350 to 60 ° C. with 1.1 to 2.5 Moles of aluminum halide per mole of said acid halide.



   The following substances obtainable according to the invention are of particular interest with regard to their pharmacological effectiveness: 3-benzenesulfonyl-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one, 3-methanesulphonyl-1, 2,3,4 , 5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one, 3-benzenesulfonyl-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-8,9-dimethoxy--3-benzazocin-6-one, 3 -Sulfo- 1, 2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one.



   Substances of the formula I in which R3 is an alkyl, aryl or aralkyl group are of particular interest as intermediates. The substances of the formula I in which R3 is a dialkylamino group are suitable as intermediates for conversion into corresponding substituted sulfamic acids or esters of the formula I in which R is hydroxy or alkoxy by hydrolysis or alcoholysis, as disclosed herein.



   The compounds of formula I, in which R3 has a meaning other than hydroxy or alkoxy, can be obtained by ring formation of 3- (NR-sulfonylphenalkylamino) -prnpionylchlonden or bromides, in which R is an alkyl, aryl, aralkyl or dialkylamino group, such as defined for R3 means to be produced. The reaction takes place under the influence of aluminum chloride or bromide according to the well-known procedure for carrying out Friedel and Crafts reactions. In most cases it is preferred to carry out the process with a dilute solution of the acid halide, since this favors the desired intramolecular cyclization at the expense of the intermolecular side reactions.

  The process is illustrated by the following reaction scheme: is converted into the acid chloride or bromide and thus represents the intermediate of formula III. The following Procedures 1 and 2 are representative of procedures for making the 3 - (N-sulfonylphenethylamino) propionic acid starting materials.



   It is generally appropriate to prepare the propionyl chloride or bromide of the formula III in situ from the corresponding propionic acid by reaction with thionyl chloride in an inert solvent.



  The cyclization is then carried out after distilling off the excess thionyl chloride and adding a solution of the residual propionyl chloride in an inert organic solvent to a dilute suspension of aluminum halide in a similar solvent. The usual solvents for Friedel and Crafts reactions, such as nitrobenzene and carbon disulfide, can be used. However, it is preferred to use a halogenated alkane. Examples are chloroform, carbon tetrachloride, ethylene dichloride, tetrachloroethane and methylene chloride. The latter is preferred.



   Working at a high dilution in accordance with the invention requires that a sufficiently low concentration of propionyl halide of Formula III be in the reaction zone at any given time
EMI2.1
 Formula II
EMI2.2
 Formula III
In the above formulas, R is defined as a selected R3 substituent and X is chlorine or bromine. The substances of the formula II are produced by the addition reaction of a phenethylamine with a lower alkyl ester of an acrylic acid and subsequent reaction of a sulfonyl halide, RS02X, in the presence of a base. The resulting N-sulfonylamino ester is then hydrolyzed to the corresponding substituted N-sulfonylaminopropionic acid, which is present so that its intermolecular condensation is essentially eliminated.

  To accomplish this, approximately 15 liters of solvent are used for each mole of propionyl halide. An excess of aluminum halide with respect to the propionyl halide starting material gives improved yields, with molecular ratios of about 1.1 to 2.5 aluminum halide per mole of propionyl halide giving satisfactory results. It is preferred to use aluminum chloride with propionyl chloride starting materials in a molar ratio of approximately 2 to 1. A reaction temperature in the range from 350 to 600C, preferably from 400 to 500C, gives the best results. It has been found that methylene chloride is particularly satisfactory as a solvent because its reflux temperature is in this range.

  A total reaction time of 2 to 3 hours, calculated from the first addition of 3- (N-sulfonylphen äthylamino) propionyl chloride, is recommended.



   The following examples explain in detail processes for the preparation of the compounds according to the invention.



     Method I 3- (N-Bexlzolsulfonylphenuethylamino) -propiorzäure
104 g (1.04 mol) of ethyl acrylate are added to a solution of 121 g (1 mol) of phenethylamine in 200 ml of absolute ethanol. The reaction vessel is cooled from the outside so that the reaction temperature does not exceed 600C. When cooling is no longer required, the solution is held at room temperature for 24 hours and then concentrated in vacuo to an oil. The oil is dissolved in 3 to 4 liters of ethyl ether and 131.6 g (1.3 mol) of triethylamine and then 211 g (153 ml, 1.2 mol) of benzenesulfonyl chloride are added. The reaction solution is again kept overnight at room temperature with stirring.

  During this time, triethylamine hydrochloride is deposited as a by-product of the reaction. It is removed by filtration and the filtrate is concentrated in vacuo. The remaining oil is then dissolved in 750 ml of acetone, filtered again to remove insoluble material, and the acetone solution is mixed with 250 ml of aqueous sodium hydroxide solution containing 60 g (1.5 moles) of sodium hydroxide.



   This mixture is then heated over the steam bath for 11/2 hours, the crude ethyl 3- (N-benzenesulfonylphenethylamino) propionate formed during the previous treatment being saponified. Unhydrolyzed remaining ester is removed by extracting with another layer and separating the organic layer. The aqueous solution is then quenched and treated with sufficient hydrochloric acid to completely precipitate the desired acid. The precipitate is dissolved in ether, the further layer is separated off, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Diethylamine is then added to the ethereal solution until no further precipitation occurs. The diethylammonium salt of the desired acid is separated as an oil which crystallizes on quenching in an ice bath.

  The crude solid is collected and recrystallized from acetonitrile to give the diethylammonium salt of 3- (N-benzenesulfonylphenethylamino) propionate. The salt is dissolved in 1 liter of water without further purification and the solution is acidified with concentrated hydrochloric acid, causing the acid to precipitate as an oily material which is dissolved in ether and dried. The solvent is distilled in vacuo. The product is obtained as a waxy white solid which is recrystallized twice from benzene heptane: yield 75%, melting point 690 to 70 ° C.



  Analysis for C1TH19NO4S: calc .: C 61.24 H 5.74 N 4.20 S 9.62 found: C 61.30 H 5.61 N 4.00 S 9.58
Method 2 3- (N-Methanesultonylphendthylamino) propionic acid
The procedure is the same as for process 1, replacing the benzenesulfonyl chloride specified for this process with an equivalent amount of methanesulfonyl chloride. Yield 37%, melting point 1130 to 1150C.



  Analysis for C11117NO4S: calc .: C 53.12 H 6.32 N 5.16 S 11.82 found: C 53.35 H 6.48 N 4.92 S 11.65
Procedure 3
3- (N-Dimethylsulfamoylphenethylamino) propionic acid
The procedure of process 1 is adapted to the use of dimethylsulfonyl chloride as a reactant instead of the benzenesulfonyl chloride used in process 1. The desired product is obtained on hydrolysis as a viscous oil of the intermediate ester with a yield of 57%. This material is used for the further conversion in Example 3 without additional purification.



   Method 4 3- (N-benzenesulfonyl -3,4: -d imethoxyphenethyl-amino) -propionic acid
Phenethylamine in the procedure of method 1 is replaced by 3,4-dimethoxyphenethylamine. The desired substituted propionic acid is obtained in a yield of 69%, melting point 88.50 to 90.50C after recrystallization from benzene-heptane.



  Analysis for C1DH23S: calc .: C 58.00 H 5.89 S 8.15 found: C 58.25 H 6.00 S 8.34
Benzenesulfonyl chloride following the procedure of process 1 is replaced by the following sulfonyl halides, analogous substituted propionic acids of the formula II having different R substituents being obtained.



  The latter are then converted into substituted 3-benzazocin-6-ones according to the procedure of Example 1.



   Butanesulfonyl chloride
2-propanesulfonyl chloride t-butylsulfonyl chloride p-toluenesulfonyl chloride
2,4-dimethylbenzenesulfonyl chloride
2,4-dimethylbenzenesulfonyl chloride
Hexanesulfonylond
Cyclohexanesulfonyl chloride, oc-naphthylsulfonyl chloride, p-naphthylsulfonyl chloride, cn-naphthylmethylsulfonyl chloride, p-phenethylsulfonyl chloride
Benzyl sulfonyl chloride
Diethylaminosulfonyl chloride
Dihexylaminosulfonyl chloride
Piperidinesulfonyl chloride
Example 1 3-BenzoiruUonyl-1, 2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one
A solution of 66.6 g (0.02 mol) of 3- (N-benzenesulfonylphenethylamino) propionic acid in 500 ml of dry methylene chloride is treated with 100 ml of thionyl chloride at reflux temperature for 40 minutes.

  The reaction mixture is then concentrated in vacuo to remove excess thionyl chloride and solvent. 3- (N-benzenesulfonylphenethylamino) propionyl chloride is obtained as a light brown oil which is dissolved in 200 ml of dry methylene chloride. A suspension of 53.3 g (0.4 mol) of anhydrous aluminum chloride in 3 liters of dry methylene chloride is then prepared and the propionyl chloride derivative solution prepared above is added dropwise with stirring over a period of 11/2 hours.



  The reaction mixture is then heated under reflux for 11 hours and then, while it is still warm, treated with 500 ml of water. The organic layer is separated, washed first with 5% aqueous hydrochloric acid and then with water and dried over magnesium sulfate. Concentration of the supernatant solution gives the desired product as a brown solid which is recrystallized from isopropyl acetate after treatment with decolorizing charcoal. The desired product is obtained in two yields. Yield: 76%, m.p. 158.5-159.50C.



     Analysis for Cl7HI7NO3S: calc .: C 64.74 H 5.43 N 4.44 S 10.17 found: C 64.86 H 5.70 N 4.59 S 10.26
Example 2
3-Alethanesulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one
The procedure of Example 1 is applied to 3- (N-methanesulfonylphenethylamino) propionic acid in the manner described and the desired product is obtained in a yield of 32%, melting point 1600 to 1620C.



  Analysis for C.2HI5NO3S calcd .: C 56.89 H 5.97 N 5.53 S 12.66 found: C 57.16 H 6.25 N 5.80 S 12.64
Example 3 3-f Diszet (llylzinosulfonyl) -I, 2,3,4,5,6-hexakydro-3-benzazocin-6-one
The procedure of Example 1 is repeated, 3 - (N-Dimethylsulfamoylphenäthylamino) propionic acid being used as the starting material. The desired product is obtained essentially in the manner described and is recrystallized from isopropyl acetate. M.p. 1070-1090C, yield 62%.



  Analysis for Cl3H1FN203S: calc .: C 55.30 H 6.42 N 6.92 S 11.35 found: C 55.05 H 6.35 N 9.83 S 11.42
Example 4 3-Ethoxysulfonyl 1,2,3,4,5,64iexahydm-3-benzazocin-6-one
A mixture of 14.1 g (0.05 mol) of 3-dimethylamino sulfonyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one, 150 ml of 95% ethanol and 150 ml of 20 % hydrochloric acid is refluxed for 48 hours and the solvent is then removed by concentrating the reaction mixture in vacuo. The remaining oil is then partitioned between water and chloroform. The chloroform layer is peeled off and washed first with water and then with salt water and dried over anhydrous magnesium sulfate.



  Chloroform is removed in vacuo and leaves behind
14 g of oil which is distilled to give 8.5 g of a product, boiling point: 1900 to 2200 / 0.18 mm. Crystals form in the distillate on standing and it is then crystallized from ethanol-water. 7.5 g of a crystalline solid, melting point 710 to 730 ° C., are obtained. Two recrystallizations from isopropyl acetate-isopropyl ether give 4.1 g (30%) of purified product, melting point 740 to 760.degree.



  Analysis for Cl3H17NO, S: calc .: C 55.10 H 6.05 N 4.94 S 11.32 found: C 54.91 H 6.03 N 4.92 S 11.32
Example 5 3-methoxysulfonyl-1, 2,3,4,5,6-hexahydrn-3-benzazocin-6-one
This compound is prepared according to the procedure of Example 4 with the difference that methanol is used instead of ethanol. The crude oil does not need to be distilled. The product is purified twice by recrystallization from isopropyl acetate-isopropyl ether. Yield: 6.7 g (50%) of an analytical material, m.p. 52.5 to 54.50 ° C.



  Analysis for Cl2H1sNO4S calcd .: C 53.51 H 5.6 S 11.90 found: C 53.28 H 5.52 S 12.00
Example 6 3-sulfo-1,2,3,4,5,6-hexahydro-3-henzazocin-6-one
A mixture of 28.2 g (0.1 mol) of 3-dimethylaminosulfonyl-1,2, S, 4,5,6-hexahydro-3-benzazocin-6-one, 250 ml of dioxane and 250 ml of 20% hydrochloric acid is refluxed for 24 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo to an oil which is then partitioned between chloroform and water. The chloroform layer is drawn off and the aqueous layer is washed with chloroform. The chloroform solutions are combined, washed with salt water and dried over magnesium sulfate.

  Chloroform is removed in vacuo, leaving 27.5 g of a brown oil, which partially crystallizes when triturated with benzene and cooled. The crystalline material, 7.0 g, melting point 1220-1250C. is collected and recrystallized from isopropyl acetate. 5.1 g (20%) of the desired product, melting point 1270 to 1290 ° C., are obtained.

 

  Analysis for C1H15NO4S: calc .: C 51.75 H 5.13 N 5.49 S 12.56 found: C 51.83 H 5.21 N 5.28 S 12.50
Substances with different substituents in the 2-, 5-, 8- and 9-positions according to the definitions of R5, R5, Rs and R ,. of formula I are prepared by adapting process 1 to the implementation of the appropriate phenethylamine and α-substituted acrylic acid ester. The phenethylaminopropionic acid intermediates formed are then converted by the process of Example 1 to give the desired product of the formula I. The table below illustrates how these substituent groups can be varied by appropriate selection of the starting materials.

  Other examples will be apparent to those skilled in the art.



   Modification of the examples for the manufacture of various substituted products
EMI5.1
 Starting materials used in process 1 and converted according to Example I: CH, HHH phenylisopropylamine methyl acrylate nC, H, HHH 1-phenyl-2-hexylamine-ethyl acrylate H CH HH -phenethylamine-methyl methacrylate H n-C4Hg HH -phenethylamine-2-methylene-1 -caproic acid HH CH3 H 2- (4-tolyl) ethylamine-ethyl acrylate HH n-C4HgO H 4-n-butozyphenethylamine-methyl acrylate HH C1IO H 4-methoxyphenethylamine-isopropyl acrylate HH CHS CH3O 2- (3-methoxy-4-methylphenyl) - ethylamine
Methyl acrylate H H a1o <RTI

    ID = 5.13> CH5O * 3,4-dimethoxyphenethylamine-ethyl acrylate H H 0-3,4-methylenedioxyphenethylamine
CH2 O- ethyl acrylate * Manufactured in 85% yield, melting point: 192.50 to 193.50C after recrystallization from acetonitrile. Analysis: calculated for: CtoH2iNO5S: C = 60.78; H = 5.64; S = 8.54; found C = 60.89; II = 5.58; S = 8.47.



   Such changes and equivalents that are within the scope of the invention are to be considered a part of the invention.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI5.2 worin R5 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen bedeutet, R5 Hydroxyl, Niederalkoxy, Niederalkyl, di-Niederalkyl amino, Aryl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, worin die genannten Niederalkyl- und Niederalkoxy gruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome aufweisen, R5 Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen darstellt, R5 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder zusammen mit R5 die Methylendioxy gruppe bildet, R9 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen, Process for the preparation of a compound of the formula EMI5.2 wherein R5 is hydrogen or lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R5 is hydroxyl, lower alkoxy, lower alkyl, di-lower alkyl amino, aryl having up to 12 carbon atoms or Aralkyl with up to 12 carbon atoms means in which said lower alkyl and lower alkoxy groups have up to 6 carbon atoms, R5 is hydrogen or lower alkyl with 1 to 4 carbon atoms, R5 is hydrogen, lower alkyl with up to 4 carbon atoms, lower alkoxy with up to 4 Means carbon atoms or forms the methylenedioxy group together with R5, R9 hydrogen, lower alkyl with up to 4 carbon atoms, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffato men darstellt oder mit R8 zusammen die Methylen dioxygruppe bildet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung eines Säurehalogenids der Formel EMI5.3 worin R3, R2, Rs, R8 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben und X Chlor oder Brom ist, in mindestens 15 L eines inerten organischen Lösungsmittels pro Mol des genannten Säurehalogenids bei einer Temperatur von 350 bis 600C mit 1,1 bis 2,5 Mol Aluminiumhalogenid pro Mol des genannten Säurehalogenids erhitzt. Represents lower alkoxy with up to 4 carbon atoms or forms the methylene dioxy group together with R8, characterized in that a solution of an acid halide of the formula EMI5.3 in which R3, R2, Rs, R8 and R9 have the meanings given above and X is chlorine or bromine, in at least 15 L of an inert organic solvent per mole of said acid halide at a temperature of 350 to 60 ° C. with 1.1 to 2.5 Moles of aluminum halide per mole of said acid halide. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass 2 Mol Aluminiumchlorid pro Mol Säurehalogenid verwendet werden und X gleich Chlor ist. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that 2 moles of aluminum chloride per mole of acid halide are used and X is equal to chlorine. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes Lösungsmittel Methylenchlorid verwendet wird. 2. The method according to claim, characterized in that methylene chloride is used as the inert solvent. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur im Bereich von 400 bis 500C liegt. 3. The method according to claim, characterized in that the temperature is in the range from 400 to 500C. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung während einer Zeit von zwei bis drei Stunden durchgeführt wird. 4. The method according to claim, characterized in that the reaction is carried out for a period of two to three hours.
CH219969A 1969-02-13 1969-02-13 Benzazocine derivs CH513871A (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH219969A CH513871A (en) 1969-02-13 1969-02-13 Benzazocine derivs

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH219969A CH513871A (en) 1969-02-13 1969-02-13 Benzazocine derivs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH513871A true CH513871A (en) 1971-10-15

Family

ID=4228203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH219969A CH513871A (en) 1969-02-13 1969-02-13 Benzazocine derivs

Country Status (1)

Country Link
CH (1) CH513871A (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1958919B2 (en) Medicinal products containing l-oxo-5-indanyloxyacetic acids and such compounds
DE2435613B2 (en) Dibenzoxepinones, processes for their preparation and pharmaceuticals containing these compounds
WO2004101540A2 (en) Method for the production of phenylacetic acid derivatives
DE2613817A1 (en) PHENYL PROPIONIC ACIDS, PYRUVATE PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION AND USE
DE2558356A1 (en) DEHYDROBIOTIN COMPOUNDS
DE1670248A1 (en) Process for the preparation of substituted isothiazoles
CH642370A5 (en) Process for the preparation of imidazo[2,1-a]isoindoles
CH513871A (en) Benzazocine derivs
CH636076A5 (en) BENZYL ALCOHOL DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF.
DE2907379A1 (en) BENZYLIDENE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
DD254005A5 (en) METHOD FOR THE PRODUCTION OF 4-AMINO-6-FLUOR-CHROMAN-4-CARBONIC ACID OR ITS (2R) -METHYL DERIVATIVES
DE1906781A1 (en) Benzazocine derivs
DE2258088A1 (en) Dextrorotatory isoindoline derivs - with analgesic and anti-inflammatory activity
DE3884412T2 (en) Process for the preparation of alpha (benzylidene) acetonyl phosphonates.
CH581656A5 (en)
DE2644789A1 (en) ALKYLENE-DI-PHENYLALK (EN) YLCARBONIC ACIDS AND THEIR PRODUCTION AND USE
DE1271720B (en) Process for the preparation of L - (-) - beta-3, 4-dihydroxyphenyl-alpha-methyl-alanine
DE2903917A1 (en) NEW ANILIDES, METHODS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE
CH641186A5 (en) METHOD FOR PRODUCING CYCLO-1,3,2-OXAZAPHOSPHORYL DERIVATIVES.
DE2724601C2 (en)
DE2362877A1 (en) 5,8-DIHYDRO-5,8-METHANONAPHTHALINE WITH CARDIOVASCULAR EFFECTS
DE2747121A1 (en) 6- (M-AMINOPHENYL-2,3,5,6-TETRAHYDROIMIDAZO SQUARE CLAMP ON 2.1-B SQUARE CLAMP FOR THIAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THEIR USE
CH581625A5 (en) 2-dimethylallylbenzomorphans - analgesics
AT295516B (en) Process for the preparation of new cyclic amidines and their salts
AT331804B (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 6-AZA-3H-1,4-BENZODIAZEPINES, THEIR OPTICAL ISOMERS AND THEIR SALTS

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased