Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung durch einen ungesättigten Kohlenwasserstoffrest substituierten 3-Mono- oder 3,17-Diestern von 11,13P-Dialkylgon-4-en-3,17p-diolen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 17-Stellung durch einen ungesättigten Kohlenwas serstoffrest substituierten 3-Mono- oder 3,17-Diestern von 11,13#-Dialkylgon-4-en-3,17#-diolen. Die erfindungs- gemäss herstellbaren Verbindungen haben die folgende Formel
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in welcher R und R' Alkylreste, X ein ungesättigter ali phatischer Kohlenwasserstoffrest, Y Wasserstoff oder ein Alkanoylrest ist, Z einen Alkanoylrest bedeutet,
die Wel lenlinie die alternative stereochemische a- oder P-Konfi- guration andeutet und jeder der Alkyl-, ungesättigten ali phatischen Kohlenwasserstoff- oder Alkanoylreste weni ger als 8 Kohlenstoffatome enthält.
Beispiele für die durch R und R' symbolisierten Al kylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und deren verzweigtkettigen Isomeren.
Typisch für die durch Y und Z wiedergegebenen Al- kanoylreste sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Va- leryl, Caproyl, Heptanoyl und deren verzweigtkettigen Isomeren.
Typische Beispiele für die durch X symbolisierten un gesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste sind Äthinyl, Vinyl, Propinyl, Allyl, Butinyl, Propargyl, Met- allyl usw. Die neuen Verbindungen der Formel<B>(1)</B> werden er- findungsgemäss hergestellt, indem man bei einem ent sprechenden 17-Alkanoyloxy-11,13#-Dialkylgon-4-en-3-ol beziehungsweise 11,13p-Dialkylgon-4-en-3,17#-diol durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Alkansäurederi vat die Hydroxylgruppe in 3-Stellung oder beide Hy droxylgruppen verestert.
Beim Vorliegen von 3,17P-Diolen wird die Vereste- rung vorzugsweise durch Umsetzung mit einem Alkan- carbonsäureanhydrid oder -halogenid bei Zimmertempe ratur, insbesondere in Gegenwart eines geeigneten Säure- akzeptors, z.B. Pyridin, zu dem entsprechenden 3-Mono- alkanoat der Formel (1) vorgenommen, in welcher Z einen Alkanoylrest und Y Wasserstoff bedeutet. Bei der Veresterung von 3,17ss-Diolen bei erhöhter Temperatur kann das 3,17-Bisalkanoat der Formel 1 erhalten werden, in welcher beide Reste Y und Z Alkanoylgruppen sind.
Andererseits liefert die Veresterung von 17-Alkanoyl- oxy-Verbindungen bei Zimmertemperatur 3,17-Bisalka- noate der Formel 1.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, bei denen der 13P-Alkylrest mehr als ein Kohlenstoffatom aufweist, werden in der Regel als dl-Gemische erhalten. Die Auftrennung dieser dl-Verbindungen zu den indivi duellen d- und l-enantiomorphen Verbindungen erfolgt zweckmässigerweise durch Veresterung der Hydroxy- gruppen mit dem Anhydrid einer zweibasischen Carbon- säure, wie Bernstein- oder Phthalsäurehydrid, unter Bil dung der entsprechenden Halbester, welche mit Hilfe eines optisch aktiven Amins, vorzugsweise Brucin, Mor phin, Chinin, Chinidin oder Strychnin, Aufspaltung der erhaltenen Salze in die diastereoisomeren Formen und Rückgewinnung der Stereoide aufgetrennt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wegen ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften mehr brauchbar. Sie sind insbesondere hormonale Mittel mit starker progestationaler (die unmittelbar vor den Menses auftretenden Vorgänge beeinflussbar) und deei- duogener (die Abstossung der Uterusschleimhaut beein flussender) Wirksamkeit. In den folgenden Beispielen, welche das erfindungs- gemässe Verfahren erläutern, sind die Temperaturen in Celsiusgraden und die Materialmengen in Gewichtstei len ausgedrückt, wenn nichts anderes angegeben ist.
Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie zwischen Gramm und Milliliter. <I>Beispiel<B>1</B></I> Ein Gemisch aus 1 Teil 17α-Äthinyl-11p-methylöstr- -4-en-3p,17#-diol, 5 Teilen Acetanhydrid und 10 Teilen Pyridin wird auf dem Dampfbad etwa 18 Stunden er wärmt, danach abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der zurückbleibende Feststoff wird mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird meh rere Male mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid ge waschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne ein geengt.
Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man reines 17α-Äthinyl-11p-methylöstr-4-en-3#-diol-3,17-di- acetat, Smp. etwa 1480.
Durch Verwendung einer molekularäquivalenten Men ge jedes der unten aufgeführten Reagentien anstelle der im vorstehenden Beispiel genannten Reagentien werden bei dem beschriebenen Veresterungsverfahren die folgen den Produkte erhalten.
Die Verwendung von Propionsäureanhydrid und 17α- -Äthinyl-11#-methylöstr-4-en-3#,17p-diol ergibt bei der Veresterung 17α-Äthinyl-11#-methylöstr-4-en-3p,17p-diol- -3,17-dipropionat, das durch Infrarotmaxima in Chloro formlösung bei etwa 3,03 und 5,80 (breit) Mikron ge kennzeichnet ist.
Bei Verwendung von dl-17α-Äthinyl-13p-äthyl-11#- -methylgon-4-en-3p,17P-diol und Essigsäureanhydrid er hält man d1-17α-Äthinyl-13#-äthyl-11p-methylgon-4-en- -3#,17#-diol-3,17-diacetat, welches durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 3,06, 5,73 und 5,78 Mikron gekennzeichnet ist.
Die Veresterung von 11p-Äthyl-17α-äthinylöstr-4-en- -3b, 173-diol nach diesem Verfahren ergibt 11#-Äthyl-17α- -äthinylöstr-4-en-3p,17#-diol-3,17-diacetat, das durch In frarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 3,05-, 5,73 und 5,78 Mikron gekennzeichnet ist.
Die Umsetzung von 11ss-Methyl-17α-vinylöstr-4-en- 5,17#-diol mit Acetanhydrid gemäss dem oben be schriebenen Verfahren führt zu 11p-Methyl-17αvinyl- östr-4-en-3#,17#-diol-3,17-diacetat, das durch Infrarot maxima in Chloroformlösung bei etwa 5,78 und 6,0 Mi kron gekennzeichnet ist.
In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von 11#-Methyl-17α-propinylöstr-4-en-3p,17p-diol nach die sem Verfahren 11p-Methyl-17α-propinylöstr-4-en-3p,17p- -diol-3,17-diacetat, das durch Infrarotmaxima in Chloro formlösung bei etwa 5,78 (breit) Mikron gekennzeichnet ist.
Desgleichen führt die Veresterung von 11p-Methyl- -17α-propenylöstr-4-en-3p,17p-diol nach diesem Verfah ren zu 11#-Methyl-17α-propenylöstr-4-en-3P,17ss-diol- -3,17-diacetat, welches durch Infrarotmaxima in Chloro formlösung bei etwa 5,73 und 5,78 Mikron gekennzeich net ist.
Bei Verwendung von 17α-Äthinyl-11α-methylöstr-4- -en-3#,17-diol erhält man 17α-Äthinyl-11α-methylöstr-4- -en-3#,17ss-diol-3,17-diacetat, welches durch Infrarotmaxi ma in Chloroformlösung bei etwa 3,03; 5,74 und 5,78 Mikron gekennzeichnet ist.
Desgleichen führt die Veresterung von 11α-Methyl- -17α-vinylöstr-4-en-3p,17p-diol nach dem oben beschrie- benen Verfahren zu 11α-Methyl-17α-vinylöstr-4-en-3p,- 17p-diol-3,17-diacetat, das durch Infrarotmaxima in Chloroformlösung bei etwa 5,78 und 6,0 Mikron gekenn zeichnet ist. <I>Beispiel 2</I> Ein Gemisch aus 1 Teil 17α-Äthinyl-11#-methylöstr- -4-en-3ss,17#-diol-17-acetat, 5 Teilen Acetanhydrid und 10 Teilen Pyridin wird etwa 4 Stunden bei Raumtempe ratur gehalten und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
Der zurückbleibende Feststoff wird mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird mehrere Male mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewa schen, danach über Magnesiumsulfat getrocknet und un ter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man reines 17a- - Äthinyl - 11α - methylöstr-4-en-3p, 17#-diol-3,17-diacetat, Smp. etwa 1480.
Process for the preparation of 3-mono- or 3,17-diesters, substituted in the 17-position by an unsaturated hydrocarbon radical, of 11,13P-dialkylgon-4-ene-3,17p-diols The invention relates to a process for the preparation of in 17- Position by an unsaturated hydrocarbon radical substituted 3-mono- or 3,17-diesters of 11,13 # -dialkylgon-4-ene-3,17 # -diols. The compounds which can be prepared according to the invention have the following formula
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in which R and R 'are alkyl radicals, X is an unsaturated aliphatic hydrocarbon radical, Y is hydrogen or an alkanoyl radical, Z is an alkanoyl radical,
the wavy line indicates the alternate stereochemical a- or p-configuration and each of the alkyl, unsaturated aliphatic hydrocarbon or alkanoyl radicals contains fewer than 8 carbon atoms.
Examples of the alkyl radicals symbolized by R and R 'are methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and their branched-chain isomers.
Typical of the alkanoyl radicals represented by Y and Z are formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, caproyl, heptanoyl and their branched-chain isomers.
Typical examples of the unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals symbolized by X are ethynyl, vinyl, propynyl, allyl, butynyl, propargyl, metallyl, etc. The new compounds of the formula <B> (1) </B> are prepared according to the invention, by reacting the hydroxyl group with a corresponding 17-alkanoyloxy-11,13 # -dialkylgon-4-en-3-ol or 11,13p-dialkylgon-4-en-3,17 # diol by reaction with a reactive alkanoic acid derivative esterified in the 3-position or both hydroxyl groups.
If 3,17P-diols are present, the esterification is preferably carried out by reaction with an alkane carboxylic acid anhydride or halide at room temperature, in particular in the presence of a suitable acid acceptor, e.g. Pyridine, made to the corresponding 3-monoalkanoate of the formula (1), in which Z is an alkanoyl radical and Y is hydrogen. In the esterification of 3,17ss-diols at elevated temperature, the 3,17-bisalkanoate of the formula 1 can be obtained, in which both radicals Y and Z are alkanoyl groups.
On the other hand, the esterification of 17-alkanoyl oxy compounds at room temperature gives 3,17-bisalkanoates of the formula 1.
The compounds which can be prepared according to the invention and in which the 13P-alkyl radical has more than one carbon atom are generally obtained as dl mixtures. The separation of these dl compounds to the individual d- and l-enantiomorphic compounds is expediently carried out by esterification of the hydroxyl groups with the anhydride of a dibasic carboxylic acid, such as succinic or phthalic acid hydride, with the formation of the corresponding half-esters, which with the aid an optically active amine, preferably brucine, morphine, quinine, quinidine or strychnine, splitting the salts obtained into the diastereoisomeric forms and recovering the steroids.
The compounds obtainable according to the invention are more useful because of their valuable pharmacological properties. In particular, they are hormonal agents with strong progestational (the processes that occur immediately before the menses can be influenced) and deeiduogenic (influencing the rejection of the uterine mucous membrane) effectiveness. In the following examples, which explain the process according to the invention, the temperatures are expressed in degrees Celsius and the amounts of material in parts by weight, unless otherwise stated.
The ratio between parts by weight and parts by volume is the same as that between grams and milliliters. <I>Example<B>1</B> </I> A mixture of 1 part 17α-ethynyl-11p-methylestr--4-en-3p, 17 # -diol, 5 parts acetic anhydride and 10 parts pyridine becomes He warms up on the steam bath for about 18 hours, then cooled and concentrated to dryness under reduced pressure. The remaining solid is extracted with ether, and the ethereal solution is washed several times with saturated aqueous sodium chloride, then dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.
Recrystallization from methanol gives pure 17α-ethynyl-11p-methylestr-4-en-3 # -diol-3,17-di-acetate, m.p.
By using a molecular equivalent amount of each of the reagents listed below in place of the reagents listed in the previous example, the following products are obtained in the esterification process described.
The use of propionic anhydride and 17α-ethynyl-11 # -methylestr-4-en-3 #, 17p-diol yields 17α-ethynyl-11 # -methylestr-4-en-3p, 17p-diol- -3,17-dipropionate, which is characterized by infrared maxima in chloroform solution at about 3.03 and 5.80 (wide) microns.
When dl-17α-ethynyl-13p-ethyl-11 # - -methylgon-4-en-3p, 17P-diol and acetic anhydride are used, d1-17α-ethynyl-13 # -ethyl-11p-methylgon- 4-en--3 #, 17 # -diol-3,17-diacetate, which is characterized by infrared maxima in chloroform solution at about 3.06, 5.73 and 5.78 microns.
Esterification of 11p-ethyl-17α-ethinylestr-4-ene-3b, 173-diol by this procedure gives 11 # -ethyl-17α- -äthinylestr-4-en-3p, 17 # -diol-3, 17-diacetate, which is characterized by infrared maxima in chloroform solution at about 3.05, 5.73 and 5.78 microns.
The reaction of 11ss-methyl-17α-vinylestr-4-ene-5,17 # -diol with acetic anhydride according to the procedure described above leads to 11p-methyl-17α-vinyl-estr-4-en-3 #, 17 # -diol-3,17-diacetate, which is characterized by infrared maxima in chloroform solution at about 5.78 and 6.0 microns.
Similarly, using 11 # -methyl-17α-propynylestr-4-en-3p, 17p-diol by this procedure gives 11p-methyl-17α-propynylestr-4-en-3p, 17p-diol -3,17-diacetate, which is characterized by infrared maxima in chloroform solution at about 5.78 (wide) microns.
Likewise, the esterification of 11p-methyl-17α-propenylestr-4-en-3p, 17p-diol by this process leads to 11 # -methyl-17α-propenylestr-4-en-3P, 17ss-diol- - 3,17-diacetate, which is characterized by infrared maxima in chloroform solution at about 5.73 and 5.78 microns.
When using 17α-ethynyl-11α-methylestr-4-en-3 #, 17-diol, 17α-ethynyl-11α-methylestr-4-en-3 #, 17ss-diol-3, 17-diacetate, which by infrared maxi ma in chloroform solution at about 3.03; 5.74 and 5.78 microns.
Likewise, the esterification of 11α-methyl-17α-vinylestr-4-en-3p, 17p-diol by the method described above leads to 11α-methyl-17α-vinylestr-4-en-3p, - 17p-diol-3,17-diacetate, which is characterized by infrared maxima in chloroform solution at about 5.78 and 6.0 microns. <I> Example 2 </I> A mixture of 1 part 17α-ethynyl-11 # -methylestr--4-en-3ss, 17 # -diol-17-acetate, 5 parts acetic anhydride and 10 parts pyridine becomes about 4 Maintained for hours at room temperature and then concentrated to dryness under reduced pressure.
The remaining solid is extracted with ether, and the ether solution is washed several times with saturated aqueous sodium chloride, then dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure. Recrystallization from methanol gives pure 17a- - ethynyl - 11? - methylestr-4-en-3p, 17 # -diol-3,17-diacetate, m.p. about 1480.