Verfahren zur Merstellung von schwefelhaltigen Amiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von den Cholesterinspiegel senkenden
Mitteln, die zur Herabsetzung von erhöhten Cholesterin- spiegeln im Blut brauchbar sind.
Die Atherosklerose, die eine Form der einfachen Arteriosklerose der Intima ist, ist eine Erwachsenenkrankheit, für die kein befriedigendes Heilmittel be kannt ist. Obgleich die Ursache der Atherosklerose trotz vieler Diskussionen in der Fachwelt noch nicht bekannt ist, wurde allgemein erkannt, dass die Abschei dung von Lipoiden im Blut eines der wichtigsten histopathologischen Symptome der Atherosklerose ist. Demzufolge wurde die Forschung auf den gestörten Lipoidstoffwechsel gerichtet, und dem ausserordentlich erhöhten Cholesterinspiegel im Blut wurde Aufmerksamkeit geschenkt.
Es wurde über eine Anzahl experimenteller und klinischer Tatsachen berichtet, die die Beziehung zwischen der Atherosklerose und dem erhöhten Blutchol- esterinspiegel anzeigen. Daher ist die Entwicklung von Mitteln zur Herabsetzung des erhöhten Blutcholesterinspiegels ausserordentlich wichtig für die Vorbeugung gegen die Atherosklerose.
Daher wurden grosse Anstrengungen zur Entwicklung derartiger Mittel zur Senkung des Cholesterinspiegels unternommen, und es wurde auch eine Anzahl von Verbindungen klinisch getestet, aber keine derselben hat sich als vollständig befriedigend erwiesen.
Einige sind ziemlich wirksam, rufen aber schädliche Nebenwirkungen hervor, die nicht vernachlässigt werden können, und andere sind nicht angemessen wirksam, so dass sie in grossen Dosen verabreicht werden müssen.
Eine Gruppe von Verbindungen, die heutzutage für den obigen Zweck in der Praxis verabreicht werden, umfasst ungesättigte Fettsäuren, insbesondere Linolsäure. Linolsäure wird aus dem Grunde verwendet, dass sie für den menschlichen Körper unschädlich ist.
Jedoch ist ihre Wirkung nicht sehr stark und ausserdem ungewiss und unbestimmt. Demzufolge sind grosse Dosen erforderlich, um eine mindestens merkliche Wirkung als den Cholesterinspiegel senkendes Mittel zu erhalten.
Es wurde nun eine Gruppe von Verbindungen aufgefunden, die als den Cholesterinspiegel herabsetzende Mittel brauchbar sind und im wesentlichen nicht toxisch sind.
Erfindungsgemäss werden den Cholesterin spiegel senkende Mittel hergestellt, die aus schwefelhaltigen Amiden der Formel:
EMI1.1
bestehen, worin R eine verzweigte oder unverzweigte, gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch Hydroxy substituierte aliphatische Kette mit 13 bis 25 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Beispiele für die Gruppe RCO- sind die Reste der folgenden gesättigten Fettsäuren: Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Isostearinsäure, Arachinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Cerotinsäure und Montansäure ( montanic acid , C9HssO-), und die Reste der folgenden ungesättigten Säuren:
: tsuzuic acid , Hypogäasäure (C1GH3002),
Myristoleinsäure, Zoomarinsäure, Palmitoleinsäure,
Petroselinsäure, Ölsäure, Elaidinsäure, Vaccensäure,
Gadoleinsäure, Erukasäure, Brassidinsäure,
Selacholeinsäure, Linolsäure, Linolensäure,
Eläostearinsäure, Ricinolsäure, Parinarsäure,
Arachidonsäure, Eikosatetraensäure,
Eikosapentaensäure, Dokosapentaensäure,
Hanfölfettsäure, Leinölfettsäure, Perillaölfettsäure,
Storaxölfettsäure, Oitizikaölfettsäure, die Fettsäure aus kaya oil , Walnussölfettsäure,
Mohnölfettsäure, Safflorölfettsäure,
Wassermelonensamenölfettsäure, Sojaölfettsäure, Sonnenblumenölfettsäure, Reiskleienölfettsäure, Kürbiskernölfettsäure, Zuckerhirsenölfetts äure, Sesamölfettsäure, Maisölfettsäure, Rapsölfettsäure, Baumwollsamenölfettsäure,
Olivenölfettsäure, Nierenbaumölfettsäure, die Fettsäure aus tsubaki oil , Mutterkornölfettsäure, Rizinusölfettsäure, Erdnussölfettsäure, Palmölfettsäure, Palmkernölfettsäure, Kokosnussölfettsäure, Rindertalgfettsäure, Schmalzfettsäure, Knochenölfettsäure, Pferdefettfettsäure, Heuschreckenölfettsäure, Puppenölfettsäure, Haifischtranfettsäure, Kuttelfischölfettsäure, Sardinenölfettsäure, Rossmakrelenölfettsäure, Makrelenölfettsäure, Makrelenhechtölfettsäure, Heringstranfetts äure, B astardmakrelenölfettsäure, Dorschölfetts äure, Forellenölfettsäure, Meeräschenölfettsäure, Thunfischölfettsäure, die Fettsäure aus menuke oil , Bunkerölfettsäure,
Plattfischölfettsäure, Aalölfettsäure, verschiedene Arten von Walfischtranfettsäure,
Körperölfettsäure, Hautölfetts äure, Kopfölfettsäure,
Leberölfettsäure,
Rückstandsölfettsäure und
Eierölfettsäure, und ähnliche Öle aus Pflanzen,
Land- oder Meerestieren.
Ausserdem können auch Isomere oder Stereoisomere dieser Fettsäuren mit anderen Stellungen der Doppelbindung verwendet werden.
Unter den obigen Säuren können die natürlichen Fettsäuren gewünschtenfalls in Form von ungesättigten Fettsäuren vorliegen, die mittels geeigneter Verfahren von gesättigten Säureanteilen befreit worden sind, und zwar beispielsweise durch Abkühlung, mittels Harnstoff, durch Umkristallisation, mittels Metallsalzen, durch Destillation oder dergleichen.
Die Bedeutung von R' in der obigen Formel I kann sein:
EMI2.1
<tb> <SEP> SCH3 <SEP> SCH3 <SEP> SC2Hs <SEP> S <SEP> SC2H6
<tb> <SEP> I <SEP> a3sC,H, <SEP> H3, <SEP> M <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3 <SEP> /dp <SEP> \= <SEP> -scH,, <SEP> 9tk, <SEP> Ä, <SEP> \m
<tb> <SEP> S-n <SEP> oder <SEP> iso-C3H7 <SEP> S-n <SEP> oder <SEP> iso-C3H
<tb> <SEP> 77¹ <SEP> 7
<tb> <SEP> ¯¯¯ <SEP> , <SEP> x,-S-n <SEP> oder <SEP> isoC5H7,
<tb> <SEP> Sn- <SEP> iso- <SEP> oder <SEP> tert.-C4H9 <SEP> S-n- <SEP> iso- <SEP> oder <SEP> tert.-C4Hg
<tb> X <SEP> 3 <SEP> < 3-s-n- <SEP> iso- <SEP> oder <SEP> tert.-C4H9,
<tb> <SEP> SH <SEP> SH
<tb> t <SEP> ¯ <SEP> MMSH.
<tb>
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Fettsäure der Formel RCOOH oder ein funktionelles Derivat derselben mit einem Amin der Formel:
EMI2.2
umsetzt.
Die Durchführung des Verfahrens erfolgt beispielsweise folgendermassen: Man kann
1. eine Fettsäure der Formel RCOOH in Gegenwart oder Abwesenheit eines Entwässerungsmittels, wie beispielsweise eines disubstituierten Carbodiimides, p Toluolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonylchlorid oder dergleichen, in einem wässrigen oder organischen Lösungsmittel mit einem Amin der Formel:
umsetzen;
EMI2.3
2. eine Fettsäure der Formel RCOOH in ein Säurehalogenid der Formel RCOX, worin X ein Halogenatom bedeutet, überführen (Organic Synthesis, Band 37, Seite 56) und das resultierende Säurechlorid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einer mindestens äquimolaren Menge des Amins der Formel:
EMI2.4
in Berührung bringen:
3. einen niederen Alkylester oder ein Glycerid einer Fettsäure der Formel RCOOH in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und/oder Kondensationsmittels direkt mit dem Amin der Formel
EMI2.5
umsetzen; oder
4. ein gemischtes Säureanhydrid einer Fettsäure der Formel RCOOH, welches die Formel:
EMI3.1
hat, worin R" einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Gegenwart eines ba sischen Kondensationsmittels mit dem Amin der Formel:
EMI3.2
umsetzen;
in den oben beschriebenen Verfahren 1 bis 4 haben R und R' die oben definierten Bedeutungen.
Die Verfahren 1 bis 4 werden im folgender vollständiger erläutert.
1. a) Es wurden bereits verschiedene Untersuchungen durchgeführt, bei denen Dicyclohexylcarbodiimid zur Synthese von Polypeptiden verwendet wurde. Es wurde jedoch niemals berichtet, dass ein Amid aus einer höheren Fettsäure mittels dieses Verfahrens synthetisiert wurde, um ein gegen Atherosklerose wirksames Mittel herzustellen, und daher ist das Verfahren gemäss der Erfindung von erheblicher Bedeutung. Insbesondere kann das Verfahren gemäss der Erfindung als sehr vorteilhaft bezeichnet werden, weil das gewünschte Produkt sich durch Abfiltrieren und Abtrennen des ausgefällten Harnstoffes nach Beendigung der Reaktion leicht isolieren lässt, ohne dass irgendeine spezielle Operation vorgenommen werden muss; der Harnstoff kann nach Regeneration, beispielsweise durch Entwässerung, wieder verwendet werden.
Beispiele für die im Verfahren gemäss der Erfindung verwendbaren disubstituierten Carbodiimide sind Dicyclohexylcarbodiimid, Diisopropylcarbodiimid, Diphenylcarbodiimid und beliebige andere Dialkyl-, Dicycloalkyl- oder Di-(substituiert phenyl)-carbodiimide.
Diese sind alle im Verfahren gemäss der Erfindung in gleicher Weise verwendbar.
Bei der Ausführung des Verfahrens werden eine Fettsäure, das entsprechende Amin und ein disubstituiertes Carbodiimid z. B. getrennt in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einem nicht aromatischen Kohlenwasserstoff, wie n-Hexan, ein Cycloalkan, iPetroläther oder Gasolin, einem Äther, wie beispielsweise Dioxan, Äther oder Tetrahydrofuran, einem Alkylhalogenid, wie beispielsweise Chloroform, Äthylendichlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder einem Ester, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl oder Butylacetat, gelöst.
Diese Lösungen werden sofort bei Zimmertemperatur oder, wenn die Wärmeentwicklung bedeutend ist, unter Kühlung gemischt, so dass sich ein Molverhältnis von etwa 1 ergibt, und das Gemisch wird wie erforderlich gerührt und dann bei Zimmertemperatur während etwa 3 bis 24 Stunden stehengelassen, worauf der entsprechende Harnstoff, der ein Nebenpro- dukt der Reaktion ist, ausgefällt wird. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlages kann das gewünschte Produkt aus dem Filtrat erhalten werden. Ferner kann das überschüssige disubstituierte Carbodiimid mit Essigsäure oder dergleichen, falls erforderlich, zersetzt werden.
Der zurückgewonnene Harnstoff wird entwässert, und das resultierende Carbodiimid kann wieder für die Hauptreaktion verwendet werden.
b) Die oben genannte Fettsäure und das Amin werden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen, gelöst. Die Lösung wird mit Schwefelsäure, Phenolsulfonsäure, p Toluolsulfonsäure, p-Toluolsulfonylchlorid oder einem sauren oder basischen Ionenaustauscherharz, z. B. IRA400, IR-50 oder lR-120 oder Amberlist > 15, 21, 26 oder 27 als Entwässerungsmittel versetzt. Anschliessend wird die Lösung unter Verwendung eines Wasserabscheiders erhitzt, um das erzeugte Wasser abzutrennen und zu entfernen. Danach wird das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wird gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt in hoher Ausbeute und auf einfache Weise erhalten werden kann.
Das Ziel des vorliegenden Verfahrens kann aber auch in genügendem Ausmass erreicht werden, wenn man die Lösung lediglich in Gegenwart eines Entwässerungsmittels erhitzt, wobei man als Lösungsmittel ein tertiäres organisches Amin, wie beispielsweise Pyridin, Picolin oder Lutidin, ausser dem oben erwähnten Lösungsmittel verwendet.
c) Verfahren mit thermischer Entwässerung:
Die vorstehend erwähnte Fettsäure und das vorstehend erwähnte Amin werden während mehrerer Stunden bis einigen Vielfachen von 10 Stunden, erforderlichenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie beispielsweise Borsäure, auf etwa 130 bis 3000 C erhitzt, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wird.
In diesem Falle kann das erzeugte Wasser aus dem Reaktionssystem entfernt werden, oder die Reaktion kann in einem Autoklav ausgeführt werden, wodurch eine höhere Temperatur aufrechterhalten werden kann.
2. Die Kondensation von organischen Aminen mit Säurehalogeniden ist ebenfalls bekannt. Jedoch wurde bisher, soweit bekannt, nicht über die Herstellung von Mitteln gegen Atherosklerose unter Anwendung dieses Verfahrens berichtet. Es wurde nun gefunden, dass bei Anwendung dieses Verfahrens ein Ämidderivat, das als Mittel gegen Atherosklerose brauchbar ist, in günstiger Ausbeute unter milden, nicht oxydierenden Bedingungen erhalten werden kann.
Selbst wenn ein Überschuss eines basischen Korden sationsmittels, wie Ätzalkali, beispielsweise Lithiumhydroxyd, ätznatron oder ätzkali, ein Erdalkalimetallhydroxyd, wie beispielsweise Calcium- oder Bariumhydroxyd, ein Alkalimetallcarbonat, wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Erdalkalimetallcarbonat, wie beispielsweise Calcium- oder Bariumcarbonat, ein tertiäres Amin, wie beispielsweise Trimethylamin, Dimethylanilin, Pyridin, Picolin, ein Anionenaustauscherharz oder ein Überschuss des Ausgangsamins oder eines beliebigen der oben genannten Amine, verwendet wird, kann das Ziel der Erfindung erreicht werden.
In dieser Reaktion kann als Lösungsmittel Wasser, ein organisches Keton, wie beispielsweise Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, ein Ester, wie beispielsweise Methylacetat, Äthylacetat, Propylacetat oder Butylacetat, ein Äther, wie beispielsweise Äthyläther, Propyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Kohlenwasserstoff, wie beispielsweise n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, ein Alkylhalogenid, wie beispielsweise Äthylendichlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ein tertiäres Amin, wie tbeispiels- weise Dimethylformamid, Pyridin oder Picolin, oder- ein beliebiges der als Ausgangsmaterialien genannten Amine allein oder in einem geeigneten Gemisch verwendet werden.
Jede beliebige Temperatur vom Gefrierpunkt bis in die Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels kann für die Reaktion angewendet werden. Ferner ist es wünschenwert, die Reaktion in einem Strom eines inerten Gases, wie beispielsweise Stickstoff oder Helium, auszuführen.
3. a) Verfahren unter Verwendung von Glyceriden:
Das vorstehend erwähnte Ölfettsäureglycerid und eine äquimolare Menge eines Amins werden mit einem basischen Katalysator, wie beispielsweise Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumbutylat, Kaliumhydroxyd oder Natriumhydroxyd und dergleichen, oder mit einem sauren Katalysator, wie beispielsweise Ammo niumchlorid oder Borsäure und dergleichen, gemischt, und das Gemisch wird während 30 Minuten bis mehreren Vielfachen von 10 Stunden auf etwa 50 bis 3100 C erhitzt, wobei man das gewünschte Produkt erhält.
Selbst in Abwesenheit des basischen oder sauren Katalysators kann das gewünschte Produkt in einer günstigen Ausbeute erhalten werden, wenn das Amin im Ober- schuss angewendet wird. In diesem Falle kann das genannte Ziel entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels erreicht werden.
b) Verfahren unter Verwendung von Estern:
Ein Ester der vorstehend erwähnten Fettsäure oder eines aus den vorstehend genannten Ölen oder Fetten erhaltenen Fettsäuregemisches wird mit einem Amin gemischt, und das Gemisch wird während 30 Minuten bis mehreren Vielfachen von 10 Stunden entweder in Gegenwart oder in Abwesenheit des oben erwähnten basischen oder sauren Katalysators und eines inerten organischen Lösungsmittels auf etwa 100 bis 3000 C erhitzt, wodurch das Ziel des vorliegenden Verfahrens erreicht werden kann. In diesem Falle kann der gebildete Alkohol aus dem Reaktionssystem entfernt werden, oder es kann ein Autoklav verwendet werden.
Die Reaktionen der beiden oben erwähnten Verfahren a) und b) sollten in einem inerten Gas, wie beispielsweise Stickstoff, ausgeführt werden, um die Bildung von Peroxyden, färbenden Substanzen und ähnlichen unerwünschten Nebenprodukten zu hemmen.
4. Die Methode der Umsetzung eines gemischten Anhydrides, die bei einer niedrigen Temperatur ausgeführt wird, verläuft bei etwa 0 C im wesentlichen vollständig. Ungesättigte Fettsäurederivate sind unbeständige Substanzen, die unter gewissen Bedingungen infolge der Einwirkung von Wärme und Luft Oxyda tionen, Polymerisationen, Stellungs- oder geometrische Isomerisationen und dergleichen erfahren. Daher ist das Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Fettsäureamidderivaten gemäss vorliegenden Erfindung, das eine Reaktion bei niedriger Temperatur darstellt, sehr vorteilhaft und ergibt ausgezeichnete Ergebnisse.
Zu den in der vorliegenden Reaktion verwendbaren Lösungsmitteln gehören Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Methylacetat, Äthylacetat, Benzol, Toluol, Xylol, Aceton und Methylisobutylketon. Als basische Materialien werden vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln lösliche tertiäre Amine, wie beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Dimethylanilin, Diäthylanilin und Pyridin und dergleichen, verwendet. In gewissen Fällen können jedoch auch anorganische Basen, wie beispielsweise Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, oder basische Ionenaustauscherharze verwendet werden.
Um die erwähnten gemischten Säureanhydride herzustellen, wird ein Ester aus einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Halogensäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit einer Fettsäure der Formel RCOOH umgesetzt. Beispiele für die genannten Niederalkylhalogensäureester sind Chlorameisensäureester und Chloressigsäureester.
Verwendbare Chlorameisensäureester bzw. Chloressigsäureester sind z.
Chlorameisensäuremethylester,
Chloressigs äuremethylester, Chlorameisens äure äthylester,
Chloressigsäureäthylester,
Chlorameisensäurebutylester und
Chloressigsäurebutylester und dergleichen.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde unter Verwendung von Mäusen getestet, die mit einem speziellen mit Cholesterin und Gallensäuren angereicherten Futter gefüttert worden waren. Der Blutcholesterinspiegel der Mäuse war auf das 3- bis 6fache des normalen Blutspiegels erhöht worden. Das Amidderivat bzw. Linolsäure wurden mit dem speziellen Futter in einer Menge von 1% gemischt und während 8 bis 12 Tagen ununterbrochen oral verabreicht. Dann wurde der Gesamteholesterinwert im Blutserum der Tiere bestimmt. Während des Tests wurden ungünstige Nebenwirkungen, wie beispielsweise die Verhinderung der Körpergewichtszunahme, nicht beobachtet.
Es wurde festgestellt, dass die oben genannten Verbindungen der Linolsäure überlegen sind. Überdies wurden in der Gruppe, der Linolsäure verabreicht wurde, infolge der individuellen Unterschiede zwischen den Tieren bisweilen Fälle von Wirkungslosigkeit beobachtet, und die Wirksamkeit variierte selbst beim gleichen individuellen Tier beträchtlich. Dagegen muss betont werden, dass derartige Erscheinungen bei der Gruppe, der die Linolamide verabreicht wurden, nicht beobachtet wurden.
Eine weitere wichtige Wirkung der erfindungsgemäss hergestellten N-substituierten Säureamide besteht darin, dass die Abscheidung von Cholesterin und Fett in der Leber, die bei mit cholesterinreichem Futter gefütterten Tieren auftritt, verhindert wird. Er scheint, dass die Linolamide die verminderte Lipoidstoffwechselfunktion derleber verbessern. Diese Wirkung ist ebenfalls gün stig im Hinblick auf die Tatsache, dass der Lipoidstoffwechsel in der Hauptsache auf der Funktion der Leber beruht. Bei der Verabreichung von Linolsäure wird eine derartige Wirkung niemals beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle I
Serum- Leber Material cholesterin cholesterin (mg %) (mg/100 g)
EMI5.1
<tb> Kontrolle <SEP> 410 <SEP> 2010
<tb> Linolsäure <SEP> 390 <SEP> 2060
<tb> <SEP> RtCONHg3SCH3 <SEP> 200 <SEP> 1750
<tb> <SEP> SCH3
<tb> <SEP> R2CONHX <SEP> > <SEP> 209 <SEP> 1420
<tb> <SEP> R3CONHe <SEP> 199 <SEP> 1520
<tb> <SEP> SC2H5
<tb> <SEP> SCsH7
<tb> <SEP> R1CONH-a <SEP> 187 <SEP> 1400
<tb> <SEP> RaCONH- <SEP> -SC4Hs <SEP> 190 <SEP> 1520
<tb> <SEP> m\-SC4H9
<tb> <SEP> RtCONHtf <SEP> - <SEP> 222 <SEP> 1600
<tb> <SEP> SH
<tb> <SEP> RlCONHt== < SH <SEP> 209 <SEP> 1750
<tb> <SEP> 209 <SEP> 1750
<tb> <SEP> R5CONH-tf <SEP> - <SEP> 212 <SEP> 1520
<tb> <SEP> l
<tb> <SEP> SH
<tb>
Die extrem niedrigen Toxizitäten der vorliegenden Linolamidderivate sind in Tabelle II erläutert,
in welcher die akuten Toxizitäten gewisser der vorliegenden Erfindungen bei Mäusen aufgeführt sind.
Tabelle II
Toxizität (LD O-Werte, g/kg)
Oral Intraperitoneal
EMI5.2
<tb> <SEP> R9CONH < SCH3 <SEP> > 50 <SEP> 8,5
<tb> <SEP> RlCONwyM) <SEP> > 50 <SEP> 8,0
<tb> <SEP> SH
<tb> Linolsäure <SEP> )50 <SEP> < 1,0
<tb> In den obigen Tabellen bedeuten: R1 = C17H.71 (Linolsäurerest) R2 = Makrelenölfettsäurerest
R3 = Safflorölfettsäurerest
R4 = Sardinenölfettsäurerest
R5 = Isostearinsäurerest
Alle erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind neue, in der Literatur noch nicht bekannt gewordene Verbindungen.
Wie aus Tabelle II ersichtlich ist, wurden selbst bei derart grossen Dosen (per os) wie 0,5 g pro 10 g, das heisst 50 g/kg Körpergewicht, keine Todesfälle und keine erheblichen toxischen Symptome beobachtet.
Ebenfalls wurden keine wichtigen toxischen Symptome oder Todesfälle beobachtet, wenn die Amide in Mengen von 1 %, 0,5 % oder 0,2 % im Futter täglich während 3 Wochen an Mäuse verabreicht wurden. Der Appetit war normal, und die Verdauungsfunktionen blieben unverändert. Als die inneren Organe durch Sektion untersucht wurden, zeigte sich keine erhebliche Veränderung.
Die erfindungsgemäss. hergestellten, den Cholesterinspiegel senkenden Mittel können oral verabreicht werden. Im allgemeinen werden oral 0,1 bis 20 g vorzugsweise 0,5 bis 5 g, pro Tag verabreicht, und die Verabreichung kann während 1 bis 5 Monaten, gewöhnlich während senkende Mittel kann in jeder beliebigen geeigneten Form vorliegen, die für die orale Verabreichung üblich ist. So kann es in eine Kapsel eingeschlossen sein, oder es kann in flüssiger Form, in Tablettenform oder in Pulverform vorliegen. Bei der Zubereitung der Mittel in diesen verschiedenen Formen kann die Wirksubstanz mit einem geeigneten festen Träger gemischt oder der Träger mit der Wirksubstanz imprägniert werden, oder die Wirksubstanz kann mit einem flüssigen Träger, wie beispielsweise einem essbaren Ö1, das vorzugsweise Linolsäure enthält, gemischt werden.
Es ist auch möglich, ein Gemisch von 2 oder mehr der erfindungsgemäss herstellbaren, N-substituierten Amide zu verwenden. Sie können - auch mit Linolsäure gemischt verwendet.
Die vorliegende Erfindung wird nunmehr im einzelnen mit Bezug auf die folgenden Beispiele erläutert, die jedoch die Erfindung nicht beschränken sollen.
Beispiel 1
In 50 cm5 Toluol wurden 28 g Linolsäure und 12,9 g p-Aminothioanisol gelöst. Die Lösung wurde mit einer Lösung von 21 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 cmS Toluol versetzt, und man liess die gemischten Lösungen über Nacht stehen. Die abgeschiedenen Kristalle wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde nacheinander mit verdünntem Alkali, verdünnter Säure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wobei man 28,3 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 58 bis 600 C (aus Aceton) erhielt.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,81 %; H 9,72%; N 3,49%.
Gefunden: C 74,82%; H 9,98%; N 3,218 %.
Beispiele 2 bis 9
Die Umsetzungen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, wobei man die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse erzielte:
Tabelle Beispiel C (%) H (%) N (%) Säure Amin Smp.
Nr. Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Gef.
EMI6.1
<tb>
2 <SEP> Saffiorölfett- <SEP> NH,-SCH3 <SEP> xx
<tb> <SEP> säure <SEP> NH2 <SEP> \ffSCH3 <SEP> 58-70 <SEP> C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 3 <SEP> Linolsäure <SEP> NH, <SEP> 60-64 <SEP> C <SEP> 75,52 <SEP> 75,38 <SEP> 10,02 <SEP> 10,39 <SEP> 3,26 <SEP> 3,17
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> SC8H7
<tb> <SEP> XX
<tb> 4 <SEP> Linolensäure <SEP> NH2SC4H9 <SEP> 62-650C <SEP> 76,19 <SEP> 76,06 <SEP> 9,75 <SEP> 10,00 <SEP> 3,17 <SEP> 3,08
<tb> 5 <SEP> Makrelenöl- <SEP> NH2-j\ <SEP> 48650C
<tb> <SEP> fettsäure <SEP> NH2x- <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> SCH3
<tb> <SEP> SC3H7
<tb> 6 <SEP> Kuttelfischöl- <SEP> k <SEP> 43-570 <SEP> O <SEP> 43570C
<tb> <SEP> fettsäure <SEP> H2-·-/ <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> SC2H5
<tb> 7 <SEP> Maisölfett- <SEP> NH2e <SEP> 60670C <SEP> C
<tb> <SEP> säure <SEP> H2-\/ <SEP> -
<SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 8 <SEP> Sardinenöl
<tb> <SEP> fettsäure <SEP> NH <SEP> ¹
<tb> <SEP> 2-\ <SEP> SC4H9 <SEP> 49600C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> Kp.
<tb>
9 <SEP> Linolsäure <SEP> NH2{SH <SEP> 200-205 C/ <SEP> 74,38 <SEP> 74,44 <SEP> 9,62 <SEP> 9,58 <SEP> 3,61 <SEP> 3,60
<tb> <SEP> 0,05 <SEP> mm
<tb>
Beispiel 10
In 100 cm Toluol wurden 28 g Linolsäure und 12,9 g p-Aminothioanisol gelöst. In die Lösung wurde 0,1 g p-Toluolsulfonsäure gegeben, und sie wurde dann 16 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit Alkali, Säure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde dann aus Aceton umkristallisiert, wobei man 27,9 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 58 bis 600 C erhielt.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,81 %; H 9,72%; N 3,49%.
Gefunden: C 74,69%; H 9,88%; N 3,26S.
Beispiele 11 bis 14
Die Umsetzungen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 10 ausgeführt, wobei die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse erzielt wurden:
Tabelle Nr. Säure Amin Smp. C (%) H (%) N (%)
Nr. Amin Smp. Ber. Gef. Ber. Gef.
EMI6.2
<tb>
<SEP> CHgS
<tb> 11 <SEP> Linolsäure <SEP> NH2Ä <SEP> 49-51 <SEP> C <SEP> 74,81 <SEP> 74,66 <SEP> 9,72 <SEP> 9,81 <SEP> 3,49 <SEP> 3,19
<tb> 12 <SEP> Linolensäure <SEP> NH2-X¹-SC3H7 <SEP> 48-50 <SEP> C <SEP> 75,87 <SEP> 75,67 <SEP> 9,60 <SEP> 9,75 <SEP> 3,27 <SEP> 3,09
<tb> 13 <SEP> Sojaölfett- <SEP> NHsCHs <SEP> 5569o <SEP> C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> säure <SEP> 2-SH
<tb> 14 <SEP> Rizinusöl- <SEP> NH2OSCH3 <SEP> 43-62 <SEP> C
<tb> <SEP> fettsäure <SEP> NHySCll3
<tb>
Beispiel 15
In 100 cm3 Toluol wurden 14 g Linolsäure, 7 g o-Aminothiophenol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gelöst, und die Lösung wurde während 8 Stunden unter Verwendung eines Wasserabscheiders umgesetzt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt nacheinander mit 5 % igem Natriumhydroxyd, 5 % iger wässriger Salzsäure und Wasser gewaschen und dann eingeengt, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 16,1 g des gewünschten Produktes vom Siedepunkt 203 bis 2080 C/0,06 mm Quecksilbersäule, erhielt.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,38%; H 9,62%; N 3,61%.
Gefunden: C 74,51%; H 9,82%; N 3,44%.
Beispiele 16 bis 30
Die Reaktionen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 15 ausgeführt, wobei man die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse erhielt. In der folgenden Tabelle bedeuten:
Kondensationshilfsmittel:
A = p-Toluolsulfonsäure
B = p-Toluolsulfonylchlorid
C = Schwefelsäure
D = Phenolsulfonsäure
E = IRA-400
F = Amberlist -15
Lösungsmittel: a = Toluol b = Pyridin c = Benzol d = Chloroform e = Xylol f = Tetrachlorkohlenstoff Tabelle
Beispiel Hilfs- Lösungs- Reaktions- Kp. C (%) H (%) N (%) Säure Amin Struktur des Amins Nr. mittel mittel dauer ( C/mm Hg) Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Gef.
EMI8.1
<tb>
<SEP> ox <SEP> * <SEP> oo <SEP> cro <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> SH <SEP> Q\,
<tb> <SEP> a\ <SEP> o <SEP> o" <SEP>
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<tb> 19 <SEP> ölsäure <SEP> H2N <SEP> A <SEP> e <SEP> 8 <SEP> o19,o8s207/ <SEP> CiHCONH7·5H\ <SEP> 73,99 <SEP> 74,12 <SEP> 10,09 <SEP> 10,21 <SEP> 3,60 <SEP> 3,59
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Tabelle Beispiel Säure Amin Hilfs- Lösungs- Reaktions- Kp.
Struktur des Amids
Nr. mittel mittel dauer ( C/mm Hg
EMI9.1
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<tb> 29 <SEP> Thunfisch- <SEP> H2N ¹5H <SEP> C <SEP> a <SEP> 12 <SEP> 188-212/ <SEP> Thunfischöl <SEP> -¯ < -6H
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<tb> <SEP> fettsäure <SEP> H2N- <SEP> 090 5 <SEP> 210/
<tb> Beispiel 31
28 g Linolsäure und 12,9 g p-Aminothioanisol wurden 20 Stunden auf 1800 C erhitzt, wobei man 29,9 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 58 bis 590 C erhielt.
Elementaranalyse: Berechnet: C 74,81%; H 9,72%; N 3,49%.
Gefunden: C 74,59%; H 9,81%; N 3,33%.
Beispiele 32 bis 36
Die Reaktionen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 31 ausgeführt, wobei die in der folgenden Tabelle dargestellten Ergebnisse erhalten wurden:
Tabelle Beispiel C (%) H (%) N (%) Säure Amin Smp.
Nr. Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Gef.
EMI9.2
<tb> 32 <SEP> Linolsäure <SEP> NAH2{2 <SEP> 60-640C <SEP> 75,52 <SEP> 75,39 <SEP> 10,02 <SEP> 10,32 <SEP> 3,26 <SEP> 3,08
<tb> <SEP> SC3H7
<tb> <SEP> M-/M5c118
<tb> 33 <SEP> Linolensäure <SEP> NH2 <SEP> 40-130 <SEP> 40 <SEP> 43C <SEP> 75,18 <SEP> 75,00 <SEP> 9,27 <SEP> 9,44 <SEP> 3,50 <SEP> 3,27
<tb> Beispiel C (%) H (%) N (%)
Nr. Säure Amin Smp. Ber. Gef. Ber. Gef. Ber.
Gef.
EMI10.1
<tb> 34 <SEP> Baurnwoflsamen
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<tb> <SEP> SC3H7
<tb> 35 <SEP> Bastardmakrelen- <SEP> NH2 <SEP> 42-580 <SEP> C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> ölfettsäure <SEP> \ <SEP> /
<tb> Plattfischöl36 <SEP> fettsäure <SEP> NH2-SC4H9 <SEP> 49-63 <SEP> C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
Beispiel 37
Ein Gemisch von 10 g Linolsäure und 6 g o-Aminothiophenol wurde 24 Stunden auf 1800 C erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete Wasser entfernt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt sofort destilliert, und man erhielt 11,3 g des gewünschten Produktes vom Siedepunkt 203 bis 211 C/0,07 mm Quecksilbersäule.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,38%; H 9,62%; N 3,61%.
Gefunden: C 74,44 %; H 9,73%; N 3,42%.
Beispiele 38 bis 67
Die Reaktionen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 37 ausgeführt, wobei man die in der folgenden Tabelle genannten Ergebnisse erhielt: Tabelle
Beispiel Reaktions- Reaktions- Kp. C (%) H (%) N (%) Säure Amin mm Hg Struktur des Amids Nr. dauer temperatur ( C) Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Gef.
EMI11.1
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<tb> Tabelle
Beispiel Reaktions- Reaktions Säure Amin Kp. ( C) mm Hg Struktur des Amids Nr. dauer temperatur
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<tb> 46 <SEP> Sesamöllettsäure <SEP> H2N·) <SEP> 20 <SEP> 170 <SEP> 196-210 <SEP> 0,05 <SEP> C <SEP> '3
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<tb> 53 <SEP> Rapsölfettsäure <SEP> 112N- <SEP> 20 <SEP> 170 <SEP> Vil388 <SEP> 0,05 <SEP> Rapsöl coNH%¹
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<tb> Beispiel Reaktions- Reaktions Säure Amin Kp. ( C) mm Hg Struktur des Amids Nr. dauer temperatur
EMI13.1
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<tb> 55 <SEP> Kutteffischöffettsäure <SEP> H2N¹S11 <SEP> 20 <SEP> 160 <SEP> 188-219 <SEP> 0,05 <SEP> Kuttelfischöl > -COHNS11
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<tb> 56 <SEP> Sardinenölfettsäure <SEP> 2·)'x <SEP> 20 <SEP> 170 <SEP> 194-217 <SEP> 0,05 <SEP> Sardinenöl > <SEP> CoNH ¹
<tb> 57 <SEP> Makrelenöliettsäure <SEP> 112N <SEP> U <SEP> 18 <SEP> 170 <SEP> 188-217 <SEP> 0,06 <SEP> Makrelenöl > CONH¸MSH
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<tb> 62 <SEP> Thunfischölfettsäure <SEP> H2N-¸¸-S11 <SEP> 18 <SEP> 170 <SEP> 188-208 <SEP> 0,05
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<tb> Beispiel Reaktions- Reaktions Säure Amin Kp. ( C) mm Hg Struktur des Amids Nr. dauer temperatur
EMI14.1
<tb> <SEP> SH <SEP> SH
<tb> 63 <SEP> Bunkeröliettsäure <SEP> HN /¹ <SEP> 18 <SEP> 170 <SEP> 190-210 <SEP> µ3 <SEP> Bunkeröl <SEP> 3
<tb> 64 <SEP> Plattfischölfettsäure <SEP> 20 <SEP> 17Ü <SEP> 196-213 <SEP> 0,06 <SEP> Plattfischöl <SEP> -CONH <SEP> <SEP> x\
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<tb> 67 <SEP> Rückstandsölfettsäure <SEP> H2NSH <SEP> 20 <SEP> 160 <SEP> 193-218 <SEP> 0,06 <SEP> o"
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Beispiel 68
Eine Lösung von 29,9 g Linolsäurechlorid in Äther wurde bei 0 bis 50 C tropfenweise zu einer Lösung von 12,9 g p-Aminothioanisol und 12,1 g Dimethylanilin in Äther gegeben. Die gemischten Lösungen wurden 2 Stunden auf 60 bis 700 C erhitzt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Nach Abtrennung der unlöslichen Substanzen durch Filtration wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit verdünnter Säure, verdünntem Alkali und Wasser gewaschen und dann getrocknet und eingeengt, wobei man 30,2 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 58 bis 600 C (aus Aceton) erhielt.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,81%; H 9,72%; N 3,49%.
Gefunden: C 74,55%; H 9,89%; N 3,19%.
Beispiele 69 bis 74
Die Reaktionen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 68 ausgeführt, wobei die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse erhalten wurden:
Tabelle Beispiel C (%) H (%) N (%)
Säurechlorid Amin Smp.
Nr. Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Gef.
EMI15.1
<tb>
69 <SEP> Linolsäure <SEP> NH,- <SEP> 55-580C <SEP> 75,52 <SEP> 75,29 <SEP> 10,02 <SEP> 10,32 <SEP> 3,26 <SEP> 3,19
<tb> <SEP> ·ff
<tb> <SEP> SC3H7
<tb> <SEP> ¹
<tb> 70 <SEP> Linolensäure <SEP> NH2-\ <SEP> y-SC4H9 <SEP> 62-64 <SEP> C <SEP> 76,19 <SEP> 75,88 <SEP> 9,75 <SEP> 10,01 <SEP> 3,17 <SEP> 3,05
<tb> 71 <SEP> Ölsäure <SEP> NHa-SCH3 <SEP> 60-640 <SEP> C <SEP> 75,18 <SEP> 74,94 <SEP> 9,87 <SEP> 9,93 <SEP> 3,37 <SEP> 3,24
<tb> 72 <SEP> Dorschrückstands- <SEP> <
<tb> <SEP> ölfettsäure <SEP> NH,- <SEP> NH2ff7SC2Hn
<tb> 73 <SEP> Heringstran- <SEP> 40-160C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> fettsäure
<tb> <SEP> SC2H5
<tb> 74 <SEP> Kuttelfischöl-a42550 <SEP> C
<tb> <SEP> fettsäure <SEP> NH2-\¯¯¯ <SEP> C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
Beispiel 75
In 50 cm3 wasserfreiem Äther wurden 29,9 g Linolsäurechlorid gelöst.
Die Lösung wurde unter Rühren und Kühlen bei 0 bis 50 C tropfenweise zu einem Gemisch von 13,5 g o-Aminothiophenol, 7 g Trimethylamin und 100 cm3 wasserfreiem Äther gegeben. Nach der Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden gekocht, um die Reaktion zu Ende zu führen. Die Ätherlösung wurde nacheinander mit Säure, Alkali und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 32 g des gewünschten Produktes vom Siedepunkt 200 bis 2090 C/0,03 mm Quecksilbersäule erhielt.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,38%; H 9,62%; N 3,61%.
Gefunden: C 74,57%; H 9,82%; N 3,44%.
Beispiele 76 bis 106
Die Reaktionen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 75 ausgeführt, wobei die in der folgenden Tabelle dargestellten Ergebnisse erhalten wurden. In der Tabelle bedeuten:
Lösungsmittel: a = Äther b = Dioxan c = Tetrahydrofuran d = Aceton e = Methylisobutylketon f = Benzol g = Toluol h = Chloroform i = Dimethylformamid k = Wasser Tabelle
Beispiel Säure- Hilfs- Lösungs- C (%) H (%) N (%) Amin Kp. ( C) mm Hg Struktur des Amids Nr. halogenid mittel mittel Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Gef.
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<tb> Tabelle
Beispiel Lösungs Säurehalogenid Amin Hilfsmittel Kp. ( C) mm Hg Struktur des Amids Nr. mittel
EMI17.1
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<tb> 83 <SEP> Safflorölfettsäurechlorid <SEP> H2N-SH <SEP> N(CHn)s <SEP> h <SEP> 192-211 <SEP> 0,05 <SEP> Saffloröl > -CONH-H
<tb> <SEP> ST' <SEP> SH
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<tb> 87 <SEP> Reiskleienölfettsäurechiortd <SEP> H2N <SEP> o <SEP> KO3 <SEP> e <SEP> 193-208 <SEP> 0,06 <SEP> ReiskleienöI > ONH
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<tb> Tabelle (Fortsetzung)
Beispiel Lösungs Säurehalogenid Amin Hilfsmittel Kp. ( C) mm Hg Struktur des Amids Nr. mittel
EMI18.1
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<tb> <SEP> SH <SEP> SH
<tb> 92 <SEP> Olivenölfettsäurechlorid <SEP> H2N-%MSll <SEP> KO3 <SEP> e <SEP> 198-214 <SEP> 0,04 <SEP> Olivenöl > CONH ¹H
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<tb> 97 <SEP> Heringstranfettsäurechlorid <SEP> : <SEP> KOH <SEP> d <SEP> 1 <SEP> El <SEP> 0,05 <SEP> Heringstran > -CONH
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<tb> Tabelle (Fortsetzung)
Beispiel Lösungs Säurehalogenid Amin Hilfsmittel Kp. ( C) mm Hg Struktur des Amids Nr. mittel
EMI19.1
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<tb> <SEP> x <SEP> m <SEP> x <SEP> x
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<tb> <SEP> SH <SEP> SH
<tb> <SEP> 99 <SEP> iDorschölfettsäurechiorid <SEP> H2N- <SEP> NaOH <SEP> d, <SEP> k <SEP> 1 <SEP> 90217 <SEP> 0,06 <SEP> Dorschöl > -CONH
<tb> 100 <SEP> Thunfischöllettsäurechiorfd <SEP> H2N--SH <SEP> NaOH <SEP> c, <SEP> k <SEP> 187-209 <SEP> 0,05 <SEP> Thunfischöl > -CONH-SH
<tb> <SEP> SH <SEP> SH
<tb> o <SEP> Bunkerölfettsäurechiorid <SEP> Ï <SEP> o <SEP> Ï <SEP> KOH <SEP> b,
<SEP> k <SEP> 191-211 <SEP> 0,04 <SEP> Bunkeröl > CONHffim/¹
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Beispiel 107
Ein Gemisch von 8,8 g Saffloröl und 5,9 g p-Arnino- thioanisol wurde 50 Stunden auf 1600 C erhitzt, wobei man 10,3 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 59 bis 730 C (aus Aceton) erhielt.
Beispiele 108 bis 112
Die Reaktionen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 107 ausgeführt, wobei man die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse erhielt:
Tabelle Beispiel Nr. Glycerid von Amin Smp.
EMI20.1
108 <SEP> Leinöl <SEP> <SEP> xX
<tb> 108 <SEP> Leinöl <SEP> NH29 <SEP> \SUCH3 <SEP> 38-460 <SEP> C
<tb> 109 <SEP> Sonnenblumenöl <SEP> NH2-¯ <SEP> 52-610 <SEP> C
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<tb> 110 <SEP> Sesamöl <SEP> ¹ <SEP> NH2Mff <SEP> SC2H5 <SEP> 49630 <SEP> C
<tb> 111 <SEP> Olivenöl <SEP> NH2SC2H5 <SEP> SC2Hs <SEP> 61-690 <SEP> C
<tb> 112 <SEP> Sardinenöl <SEP> NH2(3SC4Hg <SEP> 46-590 <SEP> C
<tb>
Beispiel 113
Ein Gemisch von 8,8 g Saffloröl, 4,7 g o-Anilin äthylthioäther und 0,2 g Natriummethylat wurde 3 Stunden auf 1300 C erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wurde in Äther gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit verdünnter Säure, verdünntem Alkali und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wobei man 8,9 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 48 bis 62010 (aus Aceton) erhielt.
Beispiele 114 bis 117
Die Reaktionen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 113 ausgeführt, wobei die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse erhalten wurden: Beispiel Nr. Glycerid von Amin Katalysator Lösungsmittel Smp.
EMI20.2
<tb>
<SEP> SC3H7
<tb> 114 <SEP> Kuttelfischöl <SEP> NH2- <SEP> NaOC2H5 <SEP> Tolnol <SEP> 43-570C
<tb> <SEP> SC3H7
<tb> 115 <SEP> Bastardmakrelenöl <SEP> NH24 <SEP> KO-tert.-Bu <SEP> - <SEP> 41-600 <SEP> C
<tb> 116 <SEP> Makrelenöl <SEP> NHav <SEP> NaOC2H6 <SEP> - <SEP> 46-660 <SEP> C
<tb> <SEP> SCHa
<tb> 117 <SEP> Dorschöl <SEP> NH2 < )SC2HG <SEP> NOCH3 <SEP> Xylol <SEP> 37-520 <SEP> C
<tb>
Die Fettsäurereste der in den oben beschriebenen Reaktionen erhaltenen Amide sind hauptsächlich Isomere mit konjugierten Doppelbindungen.
Beispiel 118
Ein Gemisch von 29,4 g Methyllinoleat und 19,3 g p-Aminothioanisol wurde 60 Stunden auf 1600 C erhitzt, wobei man 32,1 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 59 bis 620 C (aus Aceton) erhielt.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,81%; H 9,72%; N 3,49%.
Gefunden: C 74,66%; H 9,91 %; N 3,39%.
Beispiele 119 bis 127
Die Umsetzungen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 118 ausgeführt, wobei die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse erhalten wurden:
Tabelle Beispiel Ester: Amin Smp. C (%) H (%) N (%)
Nr. Methylester von Ber. Gef. Ber. Gef. Ber.
Gef.
EMI21.1
<tb> 119 <SEP> Linolsäure <SEP> NH <SEP> X¹ <SEP> SOH3 <SEP> 58-600C <SEP> 74,81 <SEP> 74,66 <SEP> 9,72 <SEP> 9,82 <SEP> 3,49 <SEP> 3,21
<tb> 119 <SEP> Linolsäure <SEP> NH2- <SEP> 58-60 <SEP> 58-600 <SEP> /
<tb> 120 <SEP> Linolensäure <SEP> NH23C3H7 <SEP> 4850o <SEP> C <SEP> 75,87 <SEP> 75,71 <SEP> 9,60 <SEP> 9,77 <SEP> 3,27 <SEP> 3,09
<tb> 121 <SEP> Ölsäure <SEP> NH2 <SEP> 3 <SEP> SCH3 <SEP> 60-64 <SEP> C <SEP> 75,18 <SEP> 75,01 <SEP> 9,87 <SEP> 9,94 <SEP> 3,37 <SEP> 3,21
<tb> <SEP> SC2H5
<tb> 122 <SEP> Safflorölfett- <SEP> NH <SEP> Xx <SEP> 48-620 <SEP> C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> säure
<tb> 123 <SEP> Bastard- <SEP> SC3H7
<tb> <SEP> makrelenöl
<tb> <SEP> fettsäure <SEP> NH2 <SEP> /\ <SEP> /\ <SEP> 42-58 <SEP> C
<tb>
Tabelle Beispiel Nr. Ester: Methylester von Amin Smp.
EMI21.2
<tb>
124 <SEP> Makrelenölfettsäure <SEP> NH2 < 3 <SEP> 46-66 <SEP> C
<tb> <SEP> SCH3
<tb> <SEP> SC3H7
<tb> 125 <SEP> Kuttelfischölfettsäure <SEP> NH2¸7¸ <SEP> 43-590 <SEP> C
<tb> 126 <SEP> Sardinenölfettsäure <SEP> NH2 < SC4HD <SEP> 48-620C
<tb> 127 <SEP> Sojaölfettsäure <SEP> NH2(3SC3H7 <SEP> 52660 <SEP> C
<tb>
Beispiel 128
Ein Gemisch von 29,4 g Methyllinoleat, 12,9 g p-Aminothioanisol und 0,5 g Natriummethylat wurde 3 Stunden auf 1300 C erhitzt. Danach wurden 31,0 g des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 58 bis 600 C (aus Aceton) in gleicher Weise wie in beispiel 113 erhalten.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,81%; H 9,72%; N 3,49%.
Gefunden: C 74,71%; H 9,82%; N 3,40%.
Beispiele 129 bis 131
Die Umsetzungen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 128 ausgeführt, wobei die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse erhalten wurden:
Tabelle Beispiel Nr. Ester: Athylester von Amin Katalysator Lösungsmittel Smp.
EMI22.1
<tb>
129 <SEP> Sesamölfettsäure <SEP> NH2-SC4He <SEP> KO-tert.-Bu <SEP> Toluol <SEP> 44-60 <SEP> C
<tb> <SEP> SC2H6
<tb> 130 <SEP> Maisölfettsäure <SEP> NH <SEP> NaOCH <SEP> - <SEP> 58-70 <SEP> C
<tb> <SEP> #\/xsc25 <SEP> NaOCHa
<tb> <SEP> 131 <SEP> Dorschölfettsäure <SEP> NH2 <SEP> SC2H6 <SEP> NaOC2H5 <SEP> Toluol <SEP> 36-50 <SEP> C
<tb>
Die in den obigen Reaktionen erhaltenen Fettsäurereste sind hauptsächlich Isomere mit konjugierten Doppelbindungen.
Beispiel 132
Ein Gemisch von 29,4 g Methyllinoleat und 18 g o-Mercaptoanilin wurde unter Rühren 90 Stunden auf 1600 C erhitzt, und der Rückstand wurde destilliert, wobei man 35,9 g des gewünschten Produktes vom
Siedepunkt 194 bis 2060 C/0,05 mm Quecksilbersäule erhielt.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,38%; H 9,62%; N 3,61%.
Gefunden: C 74,44%; H 9,65%; N 3,54%.
Beispiele 133 bis 162
Die Umsetzungen wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 132 ausgeführt, wobei die in der folgenden Tabelle angegebenen Ergebnisse erhalten wurden: Tabelle Reaktions- Reaktions Kp. C (%) H (%) N (%)
Beispiel Nr. Säure (Ester) Amin Hilfsmittel temperatur dauer ( C/mm Hg Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Gef.
( C) (Std.)
EMI23.1
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<tb> 134 <SEP> NH2M·xXSH <SEP> H <SEP> 150 <SEP> O <SEP> F;
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<tb> 135 <SEP> Methyloleat <SEP> o <SEP> o <SEP> ln <SEP> oo <SEP> 60 <SEP> o <SEP> 73,99 <SEP> 73,88 <SEP> 10,09 <SEP> o <SEP> o <SEP> 3,69
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<tb> 136 <SEP> Methylisostearat <SEP> m <SEP> KO-tert.-Bu <SEP> 160 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 73,11 <SEP> 73,21 <SEP> 10,55 <SEP> 10,56 <SEP> 3,58 <SEP> 3,57
<tb> <SEP> SH
<tb> 137 <SEP> Methylisostearat <SEP> NH2 <SEP> NaQal3 <SEP> 160 <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 73,11 <SEP> 73,21 <SEP> 10,55 <SEP> 10,49 <SEP> 3,58 <SEP> 3,60
<tb> 138 <SEP> Methylisostearat <SEP> NH2-SH <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 70 <SEP> - <SEP> 73,11 <SEP> 73,20 <SEP> 10,55 <SEP> 10,50 <SEP> 3,58 <SEP> 3,62
<tb> 139 <SEP> Methyllinoleanat <SEP> H2 <SEP> 150 <SEP> 70 <SEP> - <SEP> 74,76 <SEP> 74,67 <SEP> 9,15 <SEP> 9,08 <SEP> 3,63 <SEP> 3,60
<tb> 140 <SEP> Aö)iieYd:
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<tb> <SEP> Saffioröifettsäure <SEP> NH <SEP> Borsäure <SEP> 180 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> i <SEP> Saffiorölfettsäure <SEP> NH3Y- <SEP> 186 <SEP> N <SEP> 2 <SEP> a <SEP> = <SEP> N <SEP> i <SEP> N <SEP> t
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Tabelle (Fortsetzung)
Reaktions- Reaktions Kp.
Beispiel Nr. Säure (Ester) Amin Hilfsmittel temperatur dauer ( C/mm Hg) ( C) (Std.)
EMI24.1
<tb> 143 <SEP> Safflorölfettsäure <SEP> NH2-SH <SEP> - <SEP> 180 <SEP> 60 <SEP>
<tb> Methylester <SEP> der <SEP> - <SEP> 170 <SEP> Si8 <SEP> 199-205/0,04Soja
<tb> 144 <SEP> ölfettsäure <SEP> NH2SH <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 53 <SEP> 199-205/0,04
<tb> 145 <SEP> Sonnenblumenöl- <SEP> NHüü <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 58 <SEP> 197-215/0,05
<tb> <SEP> SH
<tb> 146 <SEP> Rizinusölfettsäure <SEP> NH2 <SEP> 53 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 85 <SEP> 195-213/0,04
<tb> <SEP> SH
<tb> 147 <SEP> Methylester <SEP> der <SEP> 11/ <SEP> NH2 < SH <SEP> - <SEP> 145 <SEP> 88 <SEP> 200212005
<tb> <SEP> Rapsölfettsäure <SEP> NH <SEP> - <SEP> -,
<tb> 148 <SEP> Baumwollsamenöl- <SEP> NH29 < 3 <SEP> SH <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 60 <SEP> 200-216/0,06
<tb> <SEP> fettsäure <SEP> NH2SH <SEP> - <SEP> -,
<tb> <SEP>
SH
<tb> 149 <SEP> Methylester <SEP> der <SEP> NH294 <SEP> 160 <SEP> 60 <SEP> 196-208/0,06
<tb> <SEP> Olivenölfettsäure <SEP> 2
<tb> 150 <SEP> Erdnussölfettsäure <SEP> NH2 < SH <SEP> - <SEP> 180 <SEP> 60 <SEP> 195-207/0,06
<tb> 151 <SEP> Heuschreckenöl- <SEP> NH29 <SEP> - <SEP> 200 <SEP> 52 <SEP> 299-211/0,07
<tb> <SEP> fettsäure <SEP> NH2 <SEP>
<tb> 152 <SEP> Puppenölfettsäure <SEP> NH29 <SEP> - <SEP> 200 <SEP> 52 <SEP> 194-214/0,06
<tb> <SEP> SH
<tb> <SEP> SH
<tb> 153 <SEP> Haifischtranfettsäure <SEP> NH· <SEP> - <SEP> 180 <SEP> 78 <SEP> 196-213/0,06
<tb> <SEP> SH
<tb> 154 <SEP> Methylester <SEP> der3 <SEP> 170 <SEP> 72 <SEP> 195-208/0,07
<tb> <SEP> Sardinenölfettsäure <SEP> NH2
<tb> <SEP> SH
<tb> 155 <SEP> Makrelenölfettsäure <SEP> NH2- <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 60 <SEP> 199/0,06
<tb> <SEP> SH
<tb> 156 <SEP> Methylester <SEP> der <SEP> NH <SEP> < <SEP> - <SEP> /xX
<tb> <SEP>
Heringstranfettsäure <SEP> 2 <SEP> =
<tb> <SEP> SH
<tb> 157 <SEP> Bastardmakrelen- <SEP> NH2X¹ <SEP> - <SEP> 200 <SEP> 72 <SEP> 188-213/0,06
<tb> <SEP> olfettsaure <SEP> \ > /
<tb>
Tabelle (Fortsetzung)
Reaktions- Reaktions- Kp Beispiel Nr. Säure (Ester) Amin Hilfsmittel temperatur dauer ( C/mm Hg) (oc) (Std.)
EMI25.1
<tb> <SEP> SH
<tb> 158 <SEP> Dorschölfettsäure <SEP> NH2-;
;¹ <SEP> - <SEP> 140 <SEP> 60 <SEP> 182-209/0,05
<tb> 159 <SEP> Meeräschenölfettsäure <SEP> NH2g <SEP> 4 <SEP> ¯ <SEP> 145 <SEP> 60 <SEP> 184-214/0,06
<tb> <SEP> SH
<tb> <SEP> SH
<tb> 160 <SEP> Bunkerölfettsäure <SEP> NH2-/9 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 72 <SEP> 187-213/0,06
<tb> <SEP> XX
<tb> 161 <SEP> Plattfischölfettsäure <SEP> NH2y <SEP> 7-SH <SEP> - <SEP> 180 <SEP> 72 <SEP> 186-216/0,05
<tb> <SEP> SH
<tb> 162 <SEP> Rückstandsölfettsäure <SEP> NH,- <SEP> 200 <SEP> 72 <SEP> 184-215/0,03
<tb> <SEP> 2M7
<tb>
Beispiel 163
Zu einer Lösung von 14 g Linolsäure und 5,5 g Triäthylamin in 100 cm3 Tetrahydrofuran wurden unter Rühren bei -10 bis -50 C tropfenweise 5,9 g Äthyl- chlorformiat zugegeben.
Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Rühren bei -5 C während weiterer 20 Minuten fortgesetzt, und dann wurden bei -5 C tropfenweise 6,5 g o-Mercaptoanilin zugesetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch nicht weiter gekühlt, und es wurde weiter gerührt, bis die Temperatur auf Zimmertemperatur gestiegen war. Anschliessend wurde die Temperatur allmählich auf 400 C erhöht, und die Reaktionsflüssigkeit wurde 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsflüssigkeit wurde durch Destillation unter vermindertem Druck das Tetrahydrofuran entfernt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst, und die Lösung wurde nacheinander mit kalter verdünnter Salzsäure, kaltem wässrigem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumcarbonat getrocknet.
Nach Entfernung des Ethers wurde der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei man 13,9 g des gewünschten Produktes vom Siedepunkt 210 bis 2150 C/0,02 mm Quecksilbersäule (Ausbeute 64 %) erhielt.
Elementaranalyse:
Berechnet: C 74,38%; H 9,62%; N 3,61%.
Getunden: C 74,47%; H 9,61%; N 3,625S.
Beispiele 164 bis 198
In gleicher Weise wie in Beispiel 163 wurden ein Mol einer Fettsäure und 1 bis 1,1 Mol einer basischen Substanz in der 7- bis 10fachen Menge eines Lösungsmittels, bezogen auf die Gesamtmenge der oben genannten Materialien, gelöst. Zu dieser Lösung wurden bei -5 bis 10 C unter Rühren tropfenweise 1 bis 1,1 Mol eines Chlorformiates gegeben. Nach der tropfenweisen Zugabe wurde das Rühren bei der genannten Temperatur während weiterer 10 bis 30 Minuten fortgesetzt. Anschliessend wurden unter Rühren bei der genannten Temperatur tropfenweise 1 bis 1,1 Mol eines Amins zugegeben. Die Reaktion war in etwa 10 Minuten nach der tropfenweisen Zugabe praktisch beendet. In manchen Fällen wurde jedoch die Temperatur erhöht und die Reaktionsflüssigkeit bei Zimmertemperatur gerührt und erforderlichenfalls auf 40 bis 500 C erhitzt.
Danach wurde die Reaktionsflüssigkeit in üblicher Weise behandelt. Gemäss der obigen Verfahrensweise können die in der folgenden Tabelle genannten Verbindungen in Ausbeuten von 40 bis 85 % erhalten werden.
Tabelle Chlorformiat
Beispiel Kp. C (%) H (%) N (%) Säure Amin (Cl-COOR') Lösungsmittel Basische Substanz Nr. ( C/mm Hg) Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Gef.
R'=
EMI26.1
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<tb> 164 <SEP> Linolsäure <SEP> H27M)x <SEP> CH3 <SEP> M4l::::l0 <SEP> "o <SEP> V:
<SEP> 198-211/0,04 <SEP> 74,38 <SEP> 74,44 <SEP> 9,62 <SEP> 9,62 <SEP> 3,61 <SEP> 3,60
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<tb> b <SEP> Ölsäure <SEP> F <SEP> CH8 <SEP> Xylol <SEP> Triäthylamin <SEP> 200-206/0,06 <SEP> 73,99 <SEP> 74,19 <SEP> 10,09 <SEP> 10,13 <SEP> rs <SEP> 3,45
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<tb> <SEP> E <SEP> s <SEP> o <SEP> s
<tb> 167 <SEP> Isostearin- <SEP> NH <SEP> C2H5 <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> Triäthylamin <SEP> 194-203/0,05 <SEP> 73,11 <SEP> 73,23 <SEP> 10,55 <SEP> 10,41 <SEP> 3,58 <SEP> 3,57
<tb> <SEP> o <SEP> o <SEP> Ch
<tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> (9 <SEP> ¯ <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> 168 <SEP> Isostearin- <SEP> H2M¹xs}i <SEP> CH3 <SEP> Dioxan <SEP> Pyridin <SEP> 197-206/0,06 <SEP> 73 <SEP> 11 <SEP> 73 <SEP> 15 <SEP> 10 <SEP> 55 <SEP> 10 <SEP> 50
<SEP> 3 <SEP> 58 <SEP> 3 <SEP> 57
<tb> <SEP> .q <SEP> .Ei <SEP> .fj
<tb> 169 <SEP> IsSfuSrtfin <SEP> NH2#-¸·Wx <SEP> CH3 <SEP> Äther <SEP> Pyridin <SEP> 199-206/0,05 <SEP> 73,11 <SEP> 73,10 <SEP> 10,55 <SEP> 10,49 <SEP> 3,58 <SEP> 3,56
<tb> <SEP> SH
<tb> <SEP> SH
<tb> 170 <SEP> Linolen- <SEP> // <SEP> x <SEP> CH <SEP> Chifm <SEP> Diäthlanilin <SEP> 198-211005 <SEP> 7476 <SEP> 7470 <SEP> 9 <SEP> 15 <SEP> 908 <SEP> 3 <SEP> 63 <SEP> 3 <SEP> 66
<tb> <SEP> säure <SEP> NH2y <SEP> - <SEP> 3 <SEP> oroor <SEP> y <SEP> , <SEP> , <SEP> , <SEP> ,
<SEP> ,
<tb> 171 <SEP> LsäeuinClfett <SEP> NH2 <SEP> CH3 <SEP> Äther <SEP> Pyridin <SEP> 199-213/0,05 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> i <SEP> Saffioröl- <SEP> X <SEP> CH <SEP> Thd <SEP> K <SEP> G
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<tb> <SEP> H <SEP> ¯ <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> ¯s
<tb> Tabelle (Fortsetzung) Chlorformiat
Beispiel Kp. C (%) H (%) N (%) Säure Amin (Cl-COOR') Lösungsmittel Basische Substanz Nr. ( C/mm Hg) Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Gef.
R'=
EMI27.1
<tb> <SEP> V) <SEP> m
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<tb> <SEP> oo
<tb> 173 <SEP> Saffioröl- <SEP> Mxx <SEP> CH3 <SEP> Aceton <SEP> IRA00 <SEP> 195-213004 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> > <SEP> F <SEP> NH2
<tb> <SEP> t <SEP> \6 <SEP> o,
<tb> 174 <SEP> Saffioröl- <SEP> NH2- <SEP> x <SEP> CH8 <SEP> Xylol <SEP> Pyridin <SEP> 195-217/0,06 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> $;
<SEP> 8 <SEP> X <SEP> C
<tb> <SEP> SH
<tb> 175 <SEP> Linolsäure <SEP> NH2-$/ <SEP> CH3 <SEP> Xylol <SEP> Pyridin <SEP> 58-61 <SEP> (S.mp.) <SEP> 74,81 <SEP> 74,71 <SEP> 9,72 <SEP> 9,78 <SEP> 3,49 <SEP> 3,41
<tb> <SEP> SCH3
<tb> A <SEP> Ölsäure <SEP> NH2SCH3 <SEP> CH3 <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> Trimethylamin <SEP> 61-65 <SEP> (Smp.) <SEP> 75,18 <SEP> 75,02 <SEP> 9,87 <SEP> W <SEP> X <SEP> 2
<tb> <SEP> d <SEP> 8
<tb> <SEP> säure <SEP> 2y49 <SEP> 8 <SEP> W
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<tb> 178 <SEP> X
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<tb> <SEP> H <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> Tabelle
Chlorformiat
Beispiel Kp.
Säure Amin (Cl-COOR') Lösungsmittel Basische Substanz
Nr. ( C/mm Hg) R'=
EMI28.1
<tb> 179 <SEP> Dorschöl- <SEP> NH,--SCsH, <SEP> CH3 <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> Trimethylamin <SEP> CH <SEP> Thdfu
<tb> fettsäure <SEP> NH2t9SC3H7 <SEP> CH3 <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> Trimethylamin <SEP> 37-48 <SEP> (Smp.)
<tb> 180 <SEP> Sojaölfett- <SEP> NH2SH <SEP> 03H7 <SEP> Chloroform <SEP> Trimethylamin <SEP> 195-204
<tb> <SEP> säure
<tb> SH
<tb> 181 <SEP> Sonnen
<tb> <SEP> fettsäure <SEP> NH2 <SEP> CH3 <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> Trimethylamin <SEP> 196-203
<tb> <SEP> SH
<tb> 182 <SEP> RfeiZusittäuuOJ <SEP> NH2\9 <SEP> CH3 <SEP> Äther <SEP> Diäthylanilin <SEP> 199-211/0,015
<tb> 183 <SEP> Rapsölfett- <SEP> 7¹ <SEP> OH3 <SEP> Toluol <SEP> yridin <SEP> 187-214/0,04
<tb> <SEP> säure <SEP> NH2-SII
<tb> <SEP> SH
<tb> 184 <SEP> Baumwoll
<tb> 5 <SEP> amenöl- <SEP>
THz-3 <SEP> MX <SEP> Tetrachlor- <SEP> icoin <SEP> -,
<tb> <SEP> fettsäure <SEP> NH2 < <SEP> CH3 <SEP> kohlenstoff <SEP> P.l. <SEP> 189209005
<tb> fettsäure <SEP> NH,-SH
<tb> fettsäure <SEP> NH2M/ <SEP> SH <SEP> CH3 <SEP> Toluol <SEP> Lutidin <SEP> 193-215/0,05
<tb> <SEP> SH
<tb> 186 <SEP> Erdnussöl- <SEP> NHz- <SEP> CH3 <SEP> Xylol <SEP> Trimethylamin <SEP> 194-214/0,05
<tb> <SEP> fettsäure
<tb> <SEP> SH
<tb> 187 <SEP> Heuschrecken- <SEP> / <SEP> CH3 <SEP> Benzol <SEP> IRA-400 <SEP> 187-214/0,05
<tb> <SEP> ölfetts <SEP> äure
<tb> <SEP> 511
<tb> 188 <SEP> Puppenöl- <SEP> 7 <SEP> xX <SEP> OH3 <SEP> Dioxan <SEP> Amberlist
<tb> <SEP> fettsäure <SEP> NH,- <SEP> CH3 <SEP> Dioxan
<tb> 189 <SEP> Haifisch- <SEP> 7¹ <SEP> \3SH <SEP> H5 <SEP> Dioxan <SEP> Pyridin <SEP> 188-216/0,06
<tb> <SEP> tranfettsäure <SEP> NH2 <SEP> y-SH
<tb> 190 <SEP> Sardinenöl- <SEP> 7¹ <SEP> 02H5 <SEP> Äther
<SEP> Pyridin
<tb> <SEP> fettsäure <SEP> NH2-7-S11
<tb> 191 <SEP> Makrelen- <SEP> 7 <SEP> y <SEP> H <SEP> Tthdfu <SEP> Tthl <SEP> 188217005
<tb> <SEP> ölfettsäure <SEP> NH2y¯¯¯¯ <SEP> 5 <SEP> erayroran <SEP> rnneyamm <SEP> -,
<tb> <SEP> SH
<tb> 192 <SEP> fHenäilrSefran <SEP> NH243-SH <SEP> OH <SEP> Benzol <SEP> Trimethylamin
<tb> 193 <SEP> Bastard
<tb> <SEP> makrelen- <SEP> NH2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Toluol
<tb> <SEP> ölfettsäure <SEP> \=/
<tb> <SEP> SH
<tb> 194 <SEP> fDet trsSäcuhr el¯ <SEP> NH2MX) <SEP> CH3 <SEP> Toluol <SEP> Pyridin <SEP> 178-218/0,03
<tb>
Tabelle (Fortsetzung)
Chlorformiat
Beispiel Kp.
Säure Amin (Cl-COOR') Lösungsmittel Basische Substanz
Nr. ( C/mm Hg) R'=
EMI29.1
<tb> 195 <SEP> Meeräschen
<tb> OH3 <SEP> NH2 <SEP> \¯ <SEP> / <SEP> CH3 <SEP> Chloroform <SEP> Lutidin <SEP> 195-219/0,02
<tb> <SEP> ölfettsäure <SEP> NH2 <SEP> y
<tb> <SEP> SH
<tb> 196 <SEP> Bunkeröl- <SEP> NH2 <SEP> CH3 <SEP> Chloroform <SEP> Lutidin <SEP> 179-208/0,04
<tb> <SEP> fettsäure <SEP> H2\¯¯¯¯ <SEP> 8
<tb> <SEP> SH
<tb> 197 <SEP> [Plattfisch- <SEP> NH-SH <SEP> OH <SEP> Dioxan <SEP> Picolin <SEP> 200-21 <SEP> 5/0,05
<tb> <SEP> ölfettsäure <SEP> \c¯-J
<tb> 198 <SEP> Rückstands- <SEP> NH2-SH <SEP> OH <SEP> Aceton <SEP> Lutidin <SEP> 187-209/005
<tb> <SEP> ölfettsäure <SEP> 25 <SEP> 8
<tb>
Process for the preparation of sulfur-containing amides
The present invention relates to a process for the preparation of cholesterol lowering agents
Agents which are useful for lowering elevated cholesterol levels in the blood.
Atherosclerosis, which is a form of simple atherosclerosis of the intima, is an adult disease for which no satisfactory cure is known. Although the cause of atherosclerosis is not yet known, despite much discussion among experts, it has been widely recognized that the deposition of lipoids in the blood is one of the most important histopathological symptoms of atherosclerosis. As a result, research has been directed to the disturbed lipoid metabolism, and attention has been paid to the extremely high level of cholesterol in the blood.
A number of experimental and clinical facts have been reported which indicate the relationship between atherosclerosis and elevated blood cholesterol levels. Therefore, the development of agents for lowering the elevated blood cholesterol level is extremely important for the prevention of atherosclerosis.
Therefore, great efforts have been made to develop such cholesterol lowering agents, and a number of compounds have also been clinically tested, but none of them have been found to be entirely satisfactory.
Some are quite effective, but produce harmful side effects that cannot be neglected, and others are not adequately effective, so they must be given in large doses.
A group of compounds which are nowadays administered in practice for the above purpose comprises unsaturated fatty acids, in particular linoleic acid. Linoleic acid is used for the reason that it is harmless to the human body.
However, their effect is not very strong and also uncertain and indefinite. Accordingly, large doses are required to have at least a noticeable effect as a cholesterol lowering agent.
A group of compounds has now been discovered which are useful as cholesterol-lowering agents and which are essentially non-toxic.
According to the invention, the cholesterol level-lowering agents are prepared, which from sulfur-containing amides of the formula:
EMI1.1
consist, where R is a branched or unbranched, saturated or unsaturated, optionally substituted by hydroxyl aliphatic chain having 13 to 25 carbon atoms.
Examples of the RCO- group are the residues of the following saturated fatty acids: myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, cerotic acid and montanic acid (montanic acid, C9HssO-), and the residues of the following unsaturated acids:
: tsuzuic acid, hypogeaic acid (C1GH3002),
Myristoleic acid, zoomaric acid, palmitoleic acid,
Petroselinic acid, oleic acid, elaidic acid, vaccenic acid,
Gadoleic acid, erucic acid, brassidic acid,
Selacholeic acid, linoleic acid, linolenic acid,
Elaostearic acid, ricinoleic acid, parinaric acid,
Arachidonic acid, eicosatetraenoic acid,
Eicosapentaenoic acid, docosapentaenoic acid,
Hemp oil fatty acid, linseed oil fatty acid, perilla oil fatty acid,
Storax oil fatty acid, oitic oil fatty acid, the fatty acid from kaya oil, walnut oil fatty acid,
Poppy oil fatty acid, safflower oil fatty acid,
Watermelon seed oil fatty acid, soybean oil fatty acid, sunflower oil fatty acid, rice bran oil fatty acid, pumpkin seed oil fatty acid, sugar millet oil fatty acid, sesame oil fatty acid, corn oil fatty acid, rapeseed oil fatty acid, cottonseed oil fatty acid,
Olive oil fatty acid, kidney tree oil fatty acid, the fatty acid from tsubaki oil, ergot oil fatty acid, castor oil fatty acid, peanut oil fatty acid, palm oil fatty acid, palm kernel oil fatty acid, coconut oil fatty acid, beef tallow, lard fatty acid, bone oil fatty acid, horse fat fatty acid, locusts oil fatty acid, dolls oil fatty acid, Haifischtranfettsäure, Kuttelfischölfettsäure, sardine oil fatty acid, Horse Mackerel oil fatty acid, mackerel oil fatty acid, saury oil fatty acid, Heringstranfetts äure, B mackerel oil fatty acid, cod oil fatty acid, trout oil fatty acid, mullet oil fatty acid, tuna oil fatty acid, the fatty acid from menuke oil, bunker oil fatty acid,
Flatfish oil fatty acid, eel oil fatty acid, various types of whale oil fatty acid,
Body oil fatty acid, skin oil fatty acid, head oil fatty acid,
Liver oil fatty acid,
Residual oil fatty acid and
Egg oil fatty acid, and similar oils from plants,
Land or marine animals.
In addition, isomers or stereoisomers of these fatty acids with other positions of the double bond can also be used.
Among the above acids, the natural fatty acids can, if desired, be in the form of unsaturated fatty acids which have been freed from saturated acid components by suitable processes, for example by cooling, by means of urea, by recrystallization, by means of metal salts, by distillation or the like.
The meaning of R 'in the above formula I can be:
EMI2.1
<tb> <SEP> SCH3 <SEP> SCH3 <SEP> SC2Hs <SEP> S <SEP> SC2H6
<tb> <SEP> I <SEP> a3sC, H, <SEP> H3, <SEP> M <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3 <SEP> / dp <SEP> \ = <SEP> -scH ,, <SEP> 9tk, <SEP> Ä, <SEP> \ m
<tb> <SEP> S-n <SEP> or <SEP> iso-C3H7 <SEP> S-n <SEP> or <SEP> iso-C3H
<tb> <SEP> 77¹ <SEP> 7
<tb> <SEP> ¯¯¯ <SEP>, <SEP> x, -S-n <SEP> or <SEP> isoC5H7,
<tb> <SEP> Sn- <SEP> iso- <SEP> or <SEP> tert.-C4H9 <SEP> S-n- <SEP> iso- <SEP> or <SEP> tert.-C4Hg
<tb> X <SEP> 3 <SEP> <3-s-n- <SEP> iso- <SEP> or <SEP> tert.-C4H9,
<tb> <SEP> SH <SEP> SH
<tb> t <SEP> ¯ <SEP> MMSH.
<tb>
The process according to the invention consists in that a fatty acid of the formula RCOOH or a functional derivative thereof is mixed with an amine of the formula:
EMI2.2
implements.
The process is carried out, for example, as follows: One can
1. a fatty acid of the formula RCOOH in the presence or absence of a dehydrating agent such as, for example, a disubstituted carbodiimide, p-toluenesulfonic acid or p-toluenesulfonyl chloride or the like, in an aqueous or organic solvent with an amine of the formula:
implement;
EMI2.3
2. Convert a fatty acid of the formula RCOOH into an acid halide of the formula RCOX, in which X is a halogen atom (Organic Synthesis, Volume 37, page 56) and the resulting acid chloride in the presence of a basic condensing agent with an at least equimolar amount of the amine of the formula:
EMI2.4
bring into contact:
3. a lower alkyl ester or a glyceride of a fatty acid of the formula RCOOH in the presence or absence of a solvent and / or condensing agent directly with the amine of the formula
EMI2.5
implement; or
4. a mixed acid anhydride of a fatty acid of the formula RCOOH, which has the formula:
EMI3.1
in which R "denotes an alkyl or alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, in the presence of a basic condensation agent with the amine of the formula:
EMI3.2
implement;
in processes 1 to 4 described above, R and R 'have the meanings defined above.
Procedures 1 through 4 are explained more fully below.
1. a) Various studies have already been carried out in which dicyclohexylcarbodiimide was used for the synthesis of polypeptides. However, it has never been reported that an amide from a higher fatty acid was synthesized by this method in order to prepare an anti-atherosclerosis agent, and therefore the method according to the invention is of considerable importance. In particular, the process according to the invention can be described as very advantageous because the desired product can be easily isolated by filtering off and separating off the precipitated urea after the reaction has ended, without any special operation having to be carried out; the urea can be reused after regeneration, for example by dehydration.
Examples of the disubstituted carbodiimides which can be used in the process according to the invention are dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, diphenylcarbodiimide and any other dialkyl, dicycloalkyl or di (substituted phenyl) carbodiimides.
These can all be used in the same way in the method according to the invention.
In carrying out the process, a fatty acid, the corresponding amine and a disubstituted carbodiimide, e.g. B. separately in an organic solvent such as an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, a non-aromatic hydrocarbon such as n-hexane, a cycloalkane, petroleum ether or gasoline, an ether such as dioxane, ether or tetrahydrofuran, an alkyl halide, such as chloroform, ethylene dichloride or carbon tetrachloride, or an ester such as methyl, ethyl, propyl or butyl acetate, dissolved.
These solutions are immediately mixed at room temperature or, if the exotherm is significant, with cooling to give a molar ratio of about 1, and the mixture is stirred as necessary and then allowed to stand at room temperature for about 3 to 24 hours, whereupon the appropriate Urea, which is a by-product of the reaction, is precipitated. After the precipitate has been filtered off, the desired product can be obtained from the filtrate. Further, the excessive disubstituted carbodiimide can be decomposed with acetic acid or the like, if necessary.
The recovered urea is dehydrated and the resulting carbodiimide can be used again for the main reaction.
b) The above fatty acid and the amine are dissolved in a suitable solvent such as benzene, toluene, xylene, chloroform or carbon tetrachloride and the like. The solution is treated with sulfuric acid, phenolsulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-toluenesulfonyl chloride or an acidic or basic ion exchange resin, e.g. B. IRA400, IR-50 or IR-120 or Amberlist> 15, 21, 26 or 27 added as a drainage agent. The solution is then heated using a water separator to separate and remove the water generated. Thereafter, the solvent is removed and the residue is purified, whereby the desired product can be obtained in a high yield and in a simple manner.
The aim of the present process can also be achieved to a sufficient extent if the solution is only heated in the presence of a dehydrating agent, a tertiary organic amine such as pyridine, picoline or lutidine, in addition to the solvent mentioned above, being used as the solvent.
c) Process with thermal drainage:
The above-mentioned fatty acid and the above-mentioned amine are heated at about 130 to 3000 ° C. for several hours to several multiples of 10 hours, if necessary, in the presence of an acidic catalyst such as boric acid, whereby the desired product is obtained.
In this case, the generated water can be removed from the reaction system, or the reaction can be carried out in an autoclave, whereby a higher temperature can be maintained.
2. The condensation of organic amines with acid halides is also known. However, as far as is known, there has been no report of the manufacture of anti-atherosclerosis agents using this method. It has now been found that using this process an amide derivative which can be used as an agent against atherosclerosis can be obtained in favorable yield under mild, non-oxidizing conditions.
Even if an excess of a basic Korden sationsmittel such as caustic alkali, for example lithium hydroxide, caustic soda or caustic potash, an alkaline earth metal hydroxide, such as calcium or barium hydroxide, an alkali metal carbonate, such as lithium, sodium or potassium carbonate, an alkaline earth metal carbonate, such as calcium or Barium carbonate, a tertiary amine such as trimethylamine, dimethylaniline, pyridine, picoline, an anion exchange resin or an excess of the starting amine or any of the above amines can be achieved the object of the invention.
In this reaction, water, an organic ketone such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, an ester such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate or butyl acetate, an ether such as ethyl ether, propyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, a hydrocarbon such as for example n-hexane, cyclohexane, benzene or toluene, an alkyl halide such as ethylene dichloride, chloroform or carbon tetrachloride, a tertiary amine such as dimethylformamide, pyridine or picoline, or any of the amines mentioned as starting materials alone or in a suitable one Mixture can be used.
Any temperature from the freezing point to near the boiling point of the solvent used can be used for the reaction. It is also desirable to carry out the reaction in a stream of an inert gas such as nitrogen or helium.
3. a) Method using glycerides:
The above-mentioned oil fatty acid glyceride and an equimolar amount of an amine are mixed with a basic catalyst such as sodium methylate, sodium ethylate, potassium butylate, potassium hydroxide or sodium hydroxide and the like, or with an acid catalyst such as ammonium chloride or boric acid and the like, and the mixture is mixed is heated for 30 minutes to several multiples of 10 hours at about 50 to 3100 ° C., the desired product being obtained.
Even in the absence of the basic or acidic catalyst, the desired product can be obtained in a favorable yield if the amine is used in excess. In this case, the above object can be achieved either in the presence or in the absence of an inert organic solvent.
b) Method using esters:
An ester of the above-mentioned fatty acid or a fatty acid mixture obtained from the above-mentioned oils or fats is mixed with an amine, and the mixture is for 30 minutes to several multiples of 10 hours either in the presence or in the absence of the above-mentioned basic or acidic catalyst and an inert organic solvent heated to about 100 to 3000 C, whereby the object of the present process can be achieved. In this case, the generated alcohol can be removed from the reaction system, or an autoclave can be used.
The reactions of the two processes a) and b) mentioned above should be carried out in an inert gas, such as nitrogen, in order to inhibit the formation of peroxides, coloring substances and similar undesirable by-products.
4. The mixed anhydride reaction method, which is carried out at a low temperature, is essentially complete at about 0C. Unsaturated fatty acid derivatives are unstable substances which, under certain conditions, experience oxidations, polymerizations, positional or geometric isomerizations and the like as a result of the action of heat and air. Therefore, the method for producing unsaturated fatty acid amide derivatives according to the present invention, which is a reaction at low temperature, is very advantageous and gives excellent results.
Solvents usable in the present reaction include ether, dioxane, tetrahydrofuran, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, methyl acetate, ethyl acetate, benzene, toluene, xylene, acetone and methyl isobutyl ketone. Tertiary amines soluble in organic solvents such as trimethylamine, triethylamine, dimethylaniline, diethylaniline and pyridine and the like are preferably used as basic materials. In certain cases, however, inorganic bases, such as potassium carbonate and sodium carbonate, or basic ion exchange resins can also be used.
To produce the aforementioned mixed acid anhydrides, an ester of a lower alkanol having 1 to 4 carbon atoms and a halogen acid having 1 to 4 carbon atoms is reacted with a fatty acid of the formula RCOOH. Examples of the lower alkyl halogenic acid esters mentioned are chloroformic acid esters and chloroacetic acid esters.
Usable chloroformic acid esters or chloroacetic acid esters are z.
Methyl chloroformate,
Methyl chloroacetate, ethyl chloroformate,
Ethyl chloroacetate,
Butyl chloroformate and
Butyl chloroacetate and the like.
The effectiveness of the compounds was tested using mice that had been fed a special diet enriched with cholesterol and bile acids. The blood cholesterol level of the mice was increased 3 to 6 times the normal blood level. The amide derivative or linoleic acid was mixed with the special feed in an amount of 1% and administered orally continuously for 8 to 12 days. Then the total holesterol level in the blood serum of the animals was determined. Unfavorable side effects such as preventing body weight gain were not observed during the test.
The above compounds have been found to be superior to linoleic acid. Moreover, in the group administered linoleic acid, cases of ineffectiveness were sometimes observed due to the individual differences between animals, and the effectiveness varied considerably even in the same individual animal. However, it must be emphasized that such phenomena were not observed in the group to which the linolamides were administered.
Another important effect of the N-substituted acid amides prepared according to the invention is that the deposition of cholesterol and fat in the liver, which occurs in animals fed with cholesterol-rich feed, is prevented. It seems that the linolamides improve the decreased lipoid metabolism function of the liver. This effect is also beneficial in view of the fact that lipoid metabolism is mainly based on the function of the liver. Such an effect is never observed with the administration of linoleic acid. The results are summarized in Table 1.
Table I.
Serum liver material cholesterol cholesterol (mg%) (mg / 100 g)
EMI5.1
<tb> Control <SEP> 410 <SEP> 2010
<tb> linoleic acid <SEP> 390 <SEP> 2060
<tb> <SEP> RtCONHg3SCH3 <SEP> 200 <SEP> 1750
<tb> <SEP> SCH3
<tb> <SEP> R2CONHX <SEP>> <SEP> 209 <SEP> 1420
<tb> <SEP> R3CONHe <SEP> 199 <SEP> 1520
<tb> <SEP> SC2H5
<tb> <SEP> SCsH7
<tb> <SEP> R1CONH-a <SEP> 187 <SEP> 1400
<tb> <SEP> RaCONH- <SEP> -SC4Hs <SEP> 190 <SEP> 1520
<tb> <SEP> m \ -SC4H9
<tb> <SEP> RtCONHtf <SEP> - <SEP> 222 <SEP> 1600
<tb> <SEP> SH
<tb> <SEP> RlCONHt == <SH <SEP> 209 <SEP> 1750
<tb> <SEP> 209 <SEP> 1750
<tb> <SEP> R5CONH-tf <SEP> - <SEP> 212 <SEP> 1520
<tb> <SEP> l
<tb> <SEP> SH
<tb>
The extremely low toxicities of the present linolamide derivatives are illustrated in Table II,
which lists the acute toxicities of certain of the present inventions in mice.
Table II
Toxicity (LD O values, g / kg)
Oral intraperitoneally
EMI5.2
<tb> <SEP> R9CONH <SCH3 <SEP>> 50 <SEP> 8.5
<tb> <SEP> RlCONwyM) <SEP>> 50 <SEP> 8.0
<tb> <SEP> SH
<tb> Linoleic acid <SEP>) 50 <SEP> <1.0
<tb> In the tables above: R1 = C17H.71 (linoleic acid residue) R2 = mackerel oil fatty acid residue
R3 = safflower oil fatty acid residue
R4 = sardine oil fatty acid residue
R5 = isostearic acid residue
All compounds which can be prepared according to the invention are new compounds which have not yet become known in the literature.
As can be seen from Table II, even with doses as large (per os) as 0.5 g per 10 g, that is to say 50 g / kg body weight, no deaths and no significant toxic symptoms were observed.
Also, no major toxic symptoms or deaths were observed when the amides were administered to mice in amounts of 1%, 0.5% or 0.2% in the diet daily for 3 weeks. The appetite was normal and the digestive functions were unchanged. When the internal organs were examined by dissection, there was no significant change.
According to the invention. prepared cholesterol lowering agents can be administered orally. In general, 0.1 to 20 g, preferably 0.5 to 5 g, per day is administered orally, and the administration can be for 1 to 5 months, usually while depressants can be in any suitable form conventional for oral administration is. Thus it can be enclosed in a capsule, or it can be in liquid form, in tablet form, or in powder form. In preparing the agents in these various forms, the active ingredient can be mixed with a suitable solid carrier, or the carrier can be impregnated with the active ingredient, or the active ingredient can be mixed with a liquid carrier, such as an edible oil, which preferably contains linoleic acid.
It is also possible to use a mixture of 2 or more of the N-substituted amides which can be prepared according to the invention. They can - also used mixed with linoleic acid.
The present invention will now be explained in detail with reference to the following examples, which, however, are not intended to limit the invention.
example 1
28 g of linoleic acid and 12.9 g of p-aminothioanisole were dissolved in 50 cm5 of toluene. The solution was added with a solution of 21 g of dicyclohexylcarbodiimide in 20 cmS of toluene, and the mixed solutions were allowed to stand overnight. The deposited crystals were removed by filtration and the filtrate was washed successively with dilute alkali, dilute acid and water, dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated to give 28.3 g of the desired product, melting point 58 to 600 ° C (from acetone). received.
Elemental analysis:
Calculated: C 74.81%; H 9.72%; N 3.49%.
Found: C 74.82%; H 9.98%; N 3.218%.
Examples 2 to 9
The reactions were carried out in the same way as in Example 1, the results given in the following table being achieved:
Table Example C (%) H (%) N (%) acid amine m.p.
No. Ber. Found Ber. Found Ber. Found
EMI6.1
<tb>
2 <SEP> Saffior oil fat- <SEP> NH, -SCH3 <SEP> xx
<tb> <SEP> acid <SEP> NH2 <SEP> \ ffSCH3 <SEP> 58-70 <SEP> C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 3 <SEP> Linoleic acid <SEP> NH, <SEP> 60-64 <SEP> C <SEP> 75.52 <SEP> 75.38 <SEP> 10.02 <SEP> 10.39 <SEP> 3.26 <SEP> 3.17
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> SC8H7
<tb> <SEP> XX
<tb> 4 <SEP> Linolenic Acid <SEP> NH2SC4H9 <SEP> 62-650C <SEP> 76.19 <SEP> 76.06 <SEP> 9.75 <SEP> 10.00 <SEP> 3.17 <SEP > 3.08
<tb> 5 <SEP> Mackerel Oil- <SEP> NH2-j \ <SEP> 48650C
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> NH2x- <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> SCH3
<tb> <SEP> SC3H7
<tb> 6 <SEP> Tripe fish oil <SEP> k <SEP> 43-570 <SEP> O <SEP> 43570C
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> H2- · - / <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> SC2H5
<tb> 7 <SEP> Corn oil fat <SEP> NH2e <SEP> 60670C <SEP> C
<tb> <SEP> acid <SEP> H2 - \ / <SEP> -
<SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 8 <SEP> sardine oil
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> NH <SEP> ¹
<tb> <SEP> 2- \ <SEP> SC4H9 <SEP> 49600C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> Kp.
<tb>
9 <SEP> linoleic acid <SEP> NH2 {SH <SEP> 200-205 C / <SEP> 74.38 <SEP> 74.44 <SEP> 9.62 <SEP> 9.58 <SEP> 3.61 < SEP> 3.60
<tb> <SEP> 0.05 <SEP> mm
<tb>
Example 10
28 g of linoleic acid and 12.9 g of p-aminothioanisole were dissolved in 100 cm of toluene. To the solution was added 0.1 g of p-toluenesulfonic acid, and then it was boiled for 16 hours using a water separator. The reaction mixture was washed successively with alkali, acid and water, dried and concentrated, and the residue was then recrystallized from acetone to give 27.9 g of the desired product with a melting point of 58 to 600.degree.
Elemental analysis:
Calculated: C 74.81%; H 9.72%; N 3.49%.
Found: C 74.69%; H 9.88%; N 3.26S.
Examples 11-14
The reactions were carried out in the same way as in Example 10, the results given in the following table being obtained:
Table No. Acid Amine M.p. C (%) H (%) N (%)
No. Amin Mpt. Ber. Found Ber. Found
EMI6.2
<tb>
<SEP> CHgS
<tb> 11 <SEP> Linoleic Acid <SEP> NH2Ä <SEP> 49-51 <SEP> C <SEP> 74.81 <SEP> 74.66 <SEP> 9.72 <SEP> 9.81 <SEP> 3 , 49 <SEP> 3.19
<tb> 12 <SEP> linolenic acid <SEP> NH2-X¹-SC3H7 <SEP> 48-50 <SEP> C <SEP> 75.87 <SEP> 75.67 <SEP> 9.60 <SEP> 9.75 <SEP> 3.27 <SEP> 3.09
<tb> 13 <SEP> soy oil fat- <SEP> NHsCHs <SEP> 5569o <SEP> C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> acid <SEP> 2-SH
<tb> 14 <SEP> Castor Oil- <SEP> NH2OSCH3 <SEP> 43-62 <SEP> C
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> NHySCll3
<tb>
Example 15
In 100 cm3 of toluene, 14 g of linoleic acid, 7 g of o-aminothiophenol and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid were dissolved, and the solution was reacted for 8 hours using a water separator.
After completion of the reaction, the reaction product was washed successively with 5% sodium hydroxide, 5% aqueous hydrochloric acid and water and then concentrated, and the residue was distilled, whereby 16.1 g of the desired product with a boiling point of 203-2080 C / 0, 06 mm of mercury.
Elemental analysis:
Calculated: C 74.38%; H 9.62%; N 3.61%.
Found: C 74.51%; H 9.82%; N 3.44%.
Examples 16 to 30
The reactions were carried out in the same manner as in Example 15, with the results shown in the following table. In the following table:
Condensation aid:
A = p-toluenesulfonic acid
B = p-toluenesulfonyl chloride
C = sulfuric acid
D = phenolsulfonic acid
E = IRA-400
F = Amberlist -15
Solvent: a = toluene b = pyridine c = benzene d = chloroform e = xylene f = carbon tetrachloride Table
Example auxiliary solution reaction bp. C (%) H (%) N (%) acid amine structure of the amine No. medium medium duration (C / mm Hg) calc. Found Ber. Found Ber. Found
EMI8.1
<tb>
<SEP> ox <SEP> * <SEP> oo <SEP> cro <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> SH <SEP> Q \,
<tb> <SEP> a \ <SEP> o <SEP> o "<SEP>
<tb> 16 <SEP> Linoleic acid <SEP> H2x <SEP> A <SEP> a <SEP> 8 <SEP> 2o0, o0s207 / <SEP> ¯ {
<tb> 17 <SEP> t <SEP> Ô <SEP> a <SEP> 8 <SEP> 2o0, o% 208 / <SEP> CiHCONHH <SEP> 74.38 <SEP> 74.53 <SEP> 9, 62 <SEP> 9.90 <SEP> 3.61 <SEP> 3.54
<tb> 18 <SEP> Linoleic Acid <SEP> oo <SEP> E <SEP> c <SEP> 10 <SEP> 2o0, oOws206 / <SEP> C17H31CONHH <SEP> 74.38 <SEP> 74.47 <SEP> 9.62 <SEP> 9.72 <SEP> 3.61 <SEP> 3.38
<tb> 19 <SEP> oleic acid <SEP> H2N <SEP> A <SEP> e <SEP> 8 <SEP> o19, o8s207 / <SEP> CiHCONH7 5H \ <SEP> 73.99 <SEP> 74.12 <SEP> 10.09 <SEP> 10.21 <SEP> 3.60 <SEP> 3.59
<tb> <SEP> SH <SEP> O <SEP> <SEP> SH
<tb> <SEP> 200-209 /
<tb> V <SEP> Issa..ousrt:
: arin <SEP> V <SEP> A <SEP> Q <SEP> 8 <SEP> 0.05 <SEP> C1H35CONH <SEP> V <SEP> 73.61 <SEP> 73.81 <SEP> 10.55 <SEP> 10.72 <SEP> 3.58 <SEP> 3.57
<tb> 21 <SEP> Linolen- <SEP> o <SEP> A <SEP> f <SEP> ¯
<tb> <SEP> o <SEP> 0 <SEP> 0o "<SEP> on <SEP> 0.06 <SEP> 10 <SEP>, <SEP>, <SEP>, <SEP>,
<tb> <SEP> SH <SEP> csó <SEP> SH
<tb> <SEP> oo <SEP> x <SEP> o <SEP> ço <SEP> oo <SEP> C9
<tb> <SEP> \ 0 <SEP> F <SEP> 00 <SEP> 08 <SEP> 0 <SEP> H
<tb>
Table Example Acid Amine Auxiliary Solution Reaction Kp.
Structure of the amide
No. medium medium duration (C / mm Hg
EMI9.1
<tb> 22 <SEP> soybean oil fat <SEP> H2N-% ¹ \ sH <SEP> A <SEP> a <SEP> 8 <SEP> 192-2111 <SEP> soybean oil -ONH - SH
<tb> <SEP> acid <SEP> H2N </ 4H <SEP> A <SEP> a <SEP> 8 <SEP> 0.05 <SEP> ¯¯
<tb> <SEP> SH <SEP> SH
<tb> 23 <SEP> sesame oil- <SEP> H2Ne <SEP> B <SEP> b <SEP> 20 <SEP> 193-209 / <SEP> sesame oil:
> -cON <SEP> \
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> 2 <SEP> ¯¯¯¯ <SEP> 0.05 <SEP> ¯¯¯¯
<tb> <SEP> SH <SEP> SH
<tb> 24 <SEP> castor oil- <SEP> H <SEP> N <SEP> t3 \ <SEP> D <SEP> c <SEP> 8 <SEP> 195-2015 / <SEP> castor oil, -CONH
<tb> 25 <SEP> Linseed Oil- <SEP> H2N <SEP> <SEP> -SH <SEP> E <SEP> e <SEP> 8 <SEP> 197-211 / <SEP> Linseed Oil -coNHg3-sH
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> ¯¯¯ <SEP> 0.05 <SEP> \ ff
<tb> <SEP> SH <SEP> SH
<tb> 26 <SEP> corn oil- <SEP> H <SEP> N) <SEP> to <SEP> F <SEP> e <SEP> 10 <SEP> 197-208 / <SEP> corn oiliP-CONH
<tb> <SEP> HI <SEP> H2N <SEP> - <SEP> F <SEP> e <SEP> 10 <SEP> 0.05 <SEP> corn oil> -CONH7
<tb> <SEP> sH <SEP> SH
<tb> 27 <SEP> sardine <SEP> H2N- <SEP> A <SEP> e <SEP> 185-218 / <SEP> sardine oil> -CONH
<tb> <SEP> oil fatty acid <SEP> H2N <SEP> 43 <SEP> A <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 0.05 <SEP> 2l8 /
<tb> <SEP> SH <SEP> SH
<tb> 28 <SEP> Dorsehöl- <SEP> to <SEP> A <SEP> a <SEP> 11 <SEP>
¯¯¯ <SEP> 0.05
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> 2 <SEP> A <SEP> a <SEP> 10 <SEP> 09035 <SEP> 219 / <SEP> Cod oil -CONHt3
<tb> 29 <SEP> Tuna- <SEP> H2N ¹5H <SEP> C <SEP> a <SEP> 12 <SEP> 188-212 / <SEP> Tuna oil <SEP> -¯ <-6H
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> H2N- <SEP> 0.05 <SEP> COINH
<tb> <SEP> SH <SEP> SH
<tb> 30 <SEP> Bunker oil <SEP> 3 <SEP> b <SEP> ,, <SEP> 190-210 /
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> H2N- <SEP> 090 5 <SEP> 210 /
<tb> Example 31
28 g of linoleic acid and 12.9 g of p-aminothioanisole were heated to 1800 ° C. for 20 hours, 29.9 g of the desired product having a melting point of 58 to 590 ° C. being obtained.
Elemental analysis: Calculated: C 74.81%; H 9.72%; N 3.49%.
Found: C 74.59%; H 9.81%; N 3.33%.
Examples 32 to 36
The reactions were carried out in the same manner as in Example 31, with the results shown in the following table being obtained:
Table Example C (%) H (%) N (%) acid amine m.p.
No. Ber. Found Ber. Found Ber. Found
EMI9.2
<tb> 32 <SEP> Linoleic Acid <SEP> NAH2 {2 <SEP> 60-640C <SEP> 75.52 <SEP> 75.39 <SEP> 10.02 <SEP> 10.32 <SEP> 3.26 <SEP> 3.08
<tb> <SEP> SC3H7
<tb> <SEP> M- / M5c118
<tb> 33 <SEP> Linolenic Acid <SEP> NH2 <SEP> 40-130 <SEP> 40 <SEP> 43C <SEP> 75.18 <SEP> 75.00 <SEP> 9.27 <SEP> 9.44 <SEP> 3.50 <SEP> 3.27
<tb> Example C (%) H (%) N (%)
No. acid amine m.p. Found Ber. Found Ber.
Found
EMI10.1
<tb> 34 <SEP> building wofl seeds
<tb> <SEP> oil fatty acid <SEP> NH2 <SEP> ¯¯¯7-SC118 <SEP> 53-620 <SEP> C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> SC3H7
<tb> 35 <SEP> horse mackerel- <SEP> NH2 <SEP> 42-580 <SEP> C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> oil fatty acid <SEP> \ <SEP> /
<tb> Flatfish Oil36 <SEP> fatty acid <SEP> NH2-SC4H9 <SEP> 49-63 <SEP> C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
Example 37
A mixture of 10 g of linoleic acid and 6 g of o-aminothiophenol was heated to 1800 ° C. for 24 hours, the water formed during the reaction being removed. After the reaction had ended, the reaction product was immediately distilled, and 11.3 g of the desired product with a boiling point of 203 to 211 ° C. / 0.07 mm of mercury were obtained.
Elemental analysis:
Calculated: C 74.38%; H 9.62%; N 3.61%.
Found: C 74.44%; H 9.73%; N 3.42%.
Examples 38 to 67
The reactions were carried out in the same manner as in Example 37, the results given in the following table: Table
Example Reaction Reaction Kp. C (%) H (%) N (%) acid amine mm Hg structure of the amide No. duration temperature (C) calc. Found Ber. Found Ber. Found
EMI11.1
<tb>
<SEP> c; <SEP> m "<SEP> cci" <SEP> m <SEP> m <SEP> m
<tb> <SEP> o <SEP> co <SEP> m
<tb> <SEP> u> <SEP> u, <SEP> u, <SEP> \ o <SEP> In <SEP> \ o
<tb> <SEP> m "<SEP> m <SEP> m <SEP> m <SEP> m <SEP> m
<tb> <SEP> so <SEP> ± <SEP> ç <SEP> ç <SEP> In <SEP> vD
<tb> <SEP> \ D <SEP> c
<tb> <SEP> ± <SEP> oo <SEP> F <SEP> H <SEP> s
<tb> <SEP> vD <SEP>> <SEP>> <SEP> (9 <SEP>> <SEP>
<tb> <SEP> cS <SEP> ô <SEP> to <SEP> o ^ <SEP> SH
<tb> <SEP> Sf <SEP> m
<tb> <SEP> to <SEP> 7¹ <SEP> 18 <SEP> o <SEP> 198204 <SEP> m <SEP> CCONH / \ <SEP> 7438 <SEP> 7443 <SEP> 962 <SEP> 966 < SEP> 361 <SEP> 347
<tb> <SEP> acid <SEP> H2N-y-y <SEP> "<SEP> H <SEP> E <SEP> 0
<tb> <SEP> 511 <SEP> to <SEP> I- "<SEP> SH
<tb> <SEP> t <SEP> s1 <SEP> d- <SEP> d- <SEP> n <SEP> t ^
<tb> <SEP> F <SEP>> <SEP> F <SEP> b <SEP>> <SEP>>
<tb> <SEP> 39 <SEP> LjflOl <SEP> 112N <SEP> 20 <SEP> 180 <SEP> 200208
<SEP> 0.05 <SEP> c> <SEP> ¯ <SEP> vo
<tb> <SEP> oc <SEP> oc <SEP> oo <SEP> a \ <SEP>
<tb> <SEP> t ^ <SEP> t <SEP> t <SEP> v7 <SEP> w
<tb> <SEP> 4 <SEP> f)
<tb> <SEP> SH
<tb> 41 <SEP> oleic acid <SEP> 112N <SEP> 20 <SEP> 175 <SEP> 200-206 <SEP> 0.05 <SEP> Ci711nnOON11M x <SEP> 73.99 <SEP> 74.10 < SEP> 10.09 <SEP> 10.21 <SEP> 3.60 <SEP> 3.40
<tb> <SEP> g
<tb> Q <SEP> Isostearin- <SEP> V <SEP> V <SEP> Q <SEP> 200-211 <SEP> 0.05 <SEP> C171185C0N11- <SEP> V <SEP> 73.61 <SEP > 73.81 <SEP> 10.55 <SEP> 10.76 <SEP> V <SEP> 3.52
<tb> <SEP> acid <SEP> 2
<tb> 43 <SEP> Lsäm; uroelefl <SEP> o <SEP> ço <SEP> 20 <SEP> 170 <SEP> 201-208 <SEP> to <SEP> o <SEP> s
<tb> <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP> 8
<tb> <SEP> * <SEP> oo <SEP> U:
<SEP> W <SEP> oo
<tb> <SEP> SH <SEP> ct <SEP> 7
<tb> <SEP> o <SEP> Where <SEP>; <SEP> c <SEP>; <SEP> ON
<tb> <SEP> o <SEP> o <SEP> o <SEP> ve <SEP> o <SEP> o
<tb> <SEP> oo <SEP> oo <SEP>> <SEP> b <SEP> m <SEP> F
<tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> <SEP> oo <SEP> o <SEP> o <SEP> cOs
<tb> <SEP> 0 <SEP>: 0 <SEP> H <SEP> bg
<tb> <SEP> 00 <SEP> Ct
<tb> table
Example reaction reaction acid amine bp (C) mm Hg structure of the amide no. Duration temperature
EMI12.1
<tb> 44 <SEP> soybean fatty acid <SEP> H2NMMS11 <SEP> (boric acid) <SEP> m <SEP> 188-211 <SEP> Dss <SEP>.
<SEP> X
<tb> 45 <SEP> Safflower Oil Fatty Acid <SEP> 112N · -SH <SEP> 20 <SEP> 170 <SEP> 190-209 <SEP> 0.05 <SEP> Saffior Oil <SEP> <SEP> CON11
<tb> <SEP> SH <SEP> SH
<tb> 46 <SEP> sesame oil fatty acid <SEP> H2N ·) <SEP> 20 <SEP> 170 <SEP> 196-210 <SEP> 0.05 <SEP> C <SEP> '3
<tb> <SEP> 0 <SEP> Z
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<tb> Example reaction reaction acid amine bp (C) mm Hg structure of the amide no. duration temperature
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Example 68
A solution of 29.9 g of linoleic acid chloride in ether was added dropwise at 0 to 50 ° C. to a solution of 12.9 g of p-aminothioanisole and 12.1 g of dimethylaniline in ether. The mixed solutions were heated at 60 to 700 ° C. for 2 hours and then left to stand at room temperature overnight.
After the insoluble substances had been separated off by filtration, the reaction mixture was washed successively with dilute acid, dilute alkali and water and then dried and concentrated to give 30.2 g of the desired product with a melting point of 58 to 600 ° C. (from acetone).
Elemental analysis:
Calculated: C 74.81%; H 9.72%; N 3.49%.
Found: C 74.55%; H 9.89%; N 3.19%.
Examples 69 to 74
The reactions were carried out in the same manner as in Example 68, the results given in the following table being obtained:
Table example C (%) H (%) N (%)
Acid chloride amine m.p.
No. Ber. Found Ber. Found Ber. Found
EMI15.1
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69 <SEP> linoleic acid <SEP> NH, - <SEP> 55-580C <SEP> 75.52 <SEP> 75.29 <SEP> 10.02 <SEP> 10.32 <SEP> 3.26 <SEP> 3.19
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Example 75
29.9 g of linoleic acid chloride were dissolved in 50 cm3 of anhydrous ether.
The solution was added dropwise to a mixture of 13.5 g of o-aminothiophenol, 7 g of trimethylamine and 100 cm3 of anhydrous ether with stirring and cooling at 0 to 50 ° C. After the addition, the mixture was boiled for 2 hours to complete the reaction. The ethereal solution was washed in succession with acid, alkali and water, dried and concentrated, and the residue was distilled, 32 g of the desired product having a boiling point of 200 to 2090 ° C./0.03 mm of mercury.
Elemental analysis:
Calculated: C 74.38%; H 9.62%; N 3.61%.
Found: C 74.57%; H 9.82%; N 3.44%.
Examples 76 to 106
Reactions were carried out in the same manner as in Example 75, with the results shown in the following table. In the table:
Solvent: a = ether b = dioxane c = tetrahydrofuran d = acetone e = methyl isobutyl ketone f = benzene g = toluene h = chloroform i = dimethylformamide k = water Table
Example Acid auxiliary solution C (%) H (%) N (%) amine bp (C) mm Hg structure of the amide No. halide medium medium Ber. Found Ber. Found Ber. Found
EMI16.1
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Example Solution Acid Halide Amine Auxiliary Kp. (C) mm Hg Structure of the amide No. medium
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<tb> table (continued)
Example Solution Acid Halide Amine Auxiliary Kp. (C) mm Hg Structure of the amide No. medium
EMI18.1
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<tb> table (continued)
Example Solution Acid Halide Amine Auxiliary Kp. (C) mm Hg Structure of the amide No. medium
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Example 107
A mixture of 8.8 g of safflower oil and 5.9 g of p-amino thioanisole was heated to 1600 ° C. for 50 hours, 10.3 g of the desired product having a melting point of 59 to 730 ° C. (from acetone) being obtained.
Examples 108 to 112
The reactions were carried out in the same manner as in Example 107, the results given in the following table being obtained:
Table Example No. Glyceride of amine m.p.
EMI20.1
108 <SEP> linseed oil <SEP> <SEP> xX
<tb> 108 <SEP> Linseed oil <SEP> NH29 <SEP> \ SUCH3 <SEP> 38-460 <SEP> C
<tb> 109 <SEP> Sunflower Oil <SEP> NH2-¯ <SEP> 52-610 <SEP> C
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<tb> 110 <SEP> sesame oil <SEP> ¹ <SEP> NH2Mff <SEP> SC2H5 <SEP> 49630 <SEP> C
<tb> 111 <SEP> olive oil <SEP> NH2SC2H5 <SEP> SC2Hs <SEP> 61-690 <SEP> C
<tb> 112 <SEP> sardine oil <SEP> NH2 (3SC4Hg <SEP> 46-590 <SEP> C
<tb>
Example 113
A mixture of 8.8 g of safflower oil, 4.7 g of o-aniline ethyl thioether and 0.2 g of sodium methylate was heated to 1300 ° C. for 3 hours.
The reaction mixture was dissolved in ether and the solution washed successively with dilute acid, dilute alkali and water, then dried and concentrated to give 8.9 g of the desired product, melting point 48 to 62010 (from acetone).
Examples 114 to 117
The reactions were carried out in the same manner as in Example 113, the results given in the following table being obtained: Example No. Glyceride of amine Catalyst Solvent mp.
EMI20.2
<tb>
<SEP> SC3H7
<tb> 114 <SEP> tripe fish oil <SEP> NH2- <SEP> NaOC2H5 <SEP> tolnol <SEP> 43-570C
<tb> <SEP> SC3H7
<tb> 115 <SEP> horse mackerel oil <SEP> NH24 <SEP> KO-tert.-Bu <SEP> - <SEP> 41-600 <SEP> C
<tb> 116 <SEP> Mackerel Oil <SEP> NHav <SEP> NaOC2H6 <SEP> - <SEP> 46-660 <SEP> C
<tb> <SEP> SCHa
<tb> 117 <SEP> Cod oil <SEP> NH2 <) SC2HG <SEP> NOCH3 <SEP> Xylene <SEP> 37-520 <SEP> C
<tb>
The fatty acid residues of the amides obtained in the reactions described above are mainly isomers with conjugated double bonds.
Example 118
A mixture of 29.4 g of methyl linoleate and 19.3 g of p-aminothioanisole was heated to 1600 C for 60 hours, 32.1 g of the desired product having a melting point of 59 to 620 C (from acetone) being obtained.
Elemental analysis:
Calculated: C 74.81%; H 9.72%; N 3.49%.
Found: C 74.66%; H 9.91%; N 3.39%.
Examples 119 to 127
The reactions were carried out in the same way as in Example 118, the results given in the following table being obtained:
Table example ester: amine mp. C (%) H (%) N (%)
No. Methyl ester from Ber. Found Ber. Found Ber.
Found
EMI21.1
<tb> 119 <SEP> Linoleic Acid <SEP> NH <SEP> X¹ <SEP> SOH3 <SEP> 58-600C <SEP> 74.81 <SEP> 74.66 <SEP> 9.72 <SEP> 9.82 <SEP> 3.49 <SEP> 3.21
<tb> 119 <SEP> Linoleic Acid <SEP> NH2- <SEP> 58-60 <SEP> 58-600 <SEP> /
<tb> 120 <SEP> Linolenic Acid <SEP> NH23C3H7 <SEP> 4850o <SEP> C <SEP> 75.87 <SEP> 75.71 <SEP> 9.60 <SEP> 9.77 <SEP> 3.27 <SEP> 3.09
<tb> 121 <SEP> oleic acid <SEP> NH2 <SEP> 3 <SEP> SCH3 <SEP> 60-64 <SEP> C <SEP> 75.18 <SEP> 75.01 <SEP> 9.87 <SEP > 9.94 <SEP> 3.37 <SEP> 3.21
<tb> <SEP> SC2H5
<tb> 122 <SEP> Safflower oil fat- <SEP> NH <SEP> Xx <SEP> 48-620 <SEP> C <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> acid
<tb> 123 <SEP> Bastard- <SEP> SC3H7
<tb> <SEP> mackerel oil
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> NH2 <SEP> / \ <SEP> / \ <SEP> 42-58 <SEP> C
<tb>
Table Example No. Ester: Methyl ester of amine.
EMI21.2
<tb>
124 <SEP> Mackerel oil fatty acid <SEP> NH2 <3 <SEP> 46-66 <SEP> C
<tb> <SEP> SCH3
<tb> <SEP> SC3H7
<tb> 125 <SEP> tripe fish oil fatty acid <SEP> NH2¸7¸ <SEP> 43-590 <SEP> C
<tb> 126 <SEP> sardine oil fatty acid <SEP> NH2 <SC4HD <SEP> 48-620C
<tb> 127 <SEP> soybean oil fatty acid <SEP> NH2 (3SC3H7 <SEP> 52660 <SEP> C
<tb>
Example 128
A mixture of 29.4 g of methyl linoleate, 12.9 g of p-aminothioanisole and 0.5 g of sodium methylate was heated to 1300 ° C. for 3 hours. Thereafter, 31.0 g of the desired product with a melting point of 58 to 600 ° C. (from acetone) were obtained in the same manner as in Example 113.
Elemental analysis:
Calculated: C 74.81%; H 9.72%; N 3.49%.
Found: C 74.71%; H 9.82%; N 3.40%.
Examples 129-131
The reactions were carried out in the same way as in Example 128, the results given in the following table being obtained:
Table Example No. Ester: ethyl ester of amine catalyst solvent mp.
EMI22.1
<tb>
129 <SEP> sesame oil fatty acid <SEP> NH2-SC4He <SEP> KO-tert.-Bu <SEP> toluene <SEP> 44-60 <SEP> C
<tb> <SEP> SC2H6
<tb> 130 <SEP> corn oil fatty acid <SEP> NH <SEP> NaOCH <SEP> - <SEP> 58-70 <SEP> C
<tb> <SEP> # \ / xsc25 <SEP> NaOCHa
<tb> <SEP> 131 <SEP> Cod oil fatty acid <SEP> NH2 <SEP> SC2H6 <SEP> NaOC2H5 <SEP> Toluene <SEP> 36-50 <SEP> C
<tb>
The fatty acid residues obtained in the above reactions are mainly isomers with conjugated double bonds.
Example 132
A mixture of 29.4 g of methyl linoleate and 18 g of o-mercaptoaniline was heated to 1600 ° C. with stirring for 90 hours, and the residue was distilled, 35.9 g of the desired product being obtained from
Boiling point 194 to 2060 C / 0.05 mm of mercury.
Elemental analysis:
Calculated: C 74.38%; H 9.62%; N 3.61%.
Found: C 74.44%; H 9.65%; N 3.54%.
Examples 133 to 162
The reactions were carried out in the same way as in Example 132, the results given in the following table being obtained: Table Reaction-Reaction Bp. C (%) H (%) N (%)
Example no. Acid (ester) amine auxiliary temperature duration (C / mm Hg Ber. Gef. Ber. Gef. Ber. Gef.
(C) (std.)
EMI23.1
<tb> <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> o <SEP> Oo <SEP> oo <SEP> oo <SEP>
<tb> <SEP> nm <SEP> m <SEP> cr> <SEP> ccm <SEP> m
<tb> <SEP> V <SEP> O <SEP> occo <SEP> SJ <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> ¯n¯n <SEP> vrv, <SEP> ¯
<tb> <SEP> nm <SEP> m <SEP> n <SEP> mcc <SEP> m
<tb> (9 <SEP> NH2yY <SEP> 140 <SEP> 1n <SEP> m <SEP> 74.38 <SEP> 74.19 <SEP> 9.62 <SEP> 9.58 <SEP> 3, 61 <SEP> 3.49
<tb> <SEP> v, <SEP> v> m <SEP>
<tb> <SEP> 0 <SEP> 00 <SEP> o <SEP> I <SEP> I <SEP> I
<tb> 134 <SEP> NH2M xXSH <SEP> H <SEP> 150 <SEP> O <SEP> F;
; = 3 <SEP>
<tb> 135 <SEP> methyl oleate <SEP> o <SEP> o <SEP> ln <SEP> oo <SEP> 60 <SEP> o <SEP> 73.99 <SEP> 73.88 <SEP> 10.09 <SEP> o <SEP> o <SEP> 3.69
<tb> <SEP> O <SEP> O <SEP> o <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> o <SEP> t
<tb> 136 <SEP> methyl isostearate <SEP> m <SEP> KO-tert.-Bu <SEP> 160 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 73.11 <SEP> 73.21 <SEP> 10, 55 <SEP> 10.56 <SEP> 3.58 <SEP> 3.57
<tb> <SEP> SH
<tb> 137 <SEP> methyl isostearate <SEP> NH2 <SEP> NaQal3 <SEP> 160 <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 73.11 <SEP> 73.21 <SEP> 10.55 <SEP> 10 , 49 <SEP> 3.58 <SEP> 3.60
<tb> 138 <SEP> methyl isostearate <SEP> NH2-SH <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 70 <SEP> - <SEP> 73.11 <SEP> 73.20 <SEP> 10.55 <SEP > 10.50 <SEP> 3.58 <SEP> 3.62
<tb> 139 <SEP> methyl linoleanate <SEP> H2 <SEP> 150 <SEP> 70 <SEP> - <SEP> 74.76 <SEP> 74.67 <SEP> 9.15 <SEP> 9.08 <SEP > 3.63 <SEP> 3.60
<tb> 140 <SEP> Aö) iieYd:
: äsuterre <SEP> the <SEP> Lein- <SEP> | <SEP> I <SEP> r <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> cd <SEP> O
<tb> <SEP> Saffior oil fatty acid <SEP> NH <SEP> Boric acid <SEP> 180 <SEP> 20 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> i <SEP> Saffior oil fatty acid <SEP> NH3Y- <SEP> 186 <SEP> N <SEP> 2 <SEP> a <SEP> = <SEP> N <SEP> i <SEP> N <SEP> t
<tb> <SEP> z <SEP> z <SEP> Z <SEP> z <SEP> Z <SEP> z <SEP> z
<tb> <SEP> 2
<tb> <SEP> d <SEP> o <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> o <SEP> <)
<tb> <SEP> g <SEP> g <SEP> O <SEP> r <SEP>, <SEP>: 0 <SEP>: 0
<tb> <SEP> g <SEP> g <SEP> 0 <SEP> W <SEP> m
<tb> <SEP> * <SEP> Q) <SEP> F <SEP> 00 <SEP> 0 \ <SEP> 0 <SEP> H <SEP>>
<tb>
Table (continued)
Reaction reaction bp
Example no. Acid (ester) amine auxiliary temperature duration (C / mm Hg) (C) (hrs.)
EMI24.1
<tb> 143 <SEP> Safflower Oil Fatty Acid <SEP> NH2-SH <SEP> - <SEP> 180 <SEP> 60 <SEP>
<tb> methyl ester <SEP> der <SEP> - <SEP> 170 <SEP> Si8 <SEP> 199-205 / 0.04 soy
<tb> 144 <SEP> oil fatty acid <SEP> NH2SH <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 53 <SEP> 199-205 / 0.04
<tb> 145 <SEP> Sunflower Oil- <SEP> NHüü <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 58 <SEP> 197-215 / 0.05
<tb> <SEP> SH
<tb> 146 <SEP> castor oil fatty acid <SEP> NH2 <SEP> 53 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 85 <SEP> 195-213 / 0.04
<tb> <SEP> SH
<tb> 147 <SEP> methyl ester <SEP> der <SEP> 11 / <SEP> NH2 <SH <SEP> - <SEP> 145 <SEP> 88 <SEP> 200212005
<tb> <SEP> Rapeseed oil fatty acid <SEP> NH <SEP> - <SEP> -,
<tb> 148 <SEP> cottonseed oil- <SEP> NH29 <3 <SEP> SH <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 60 <SEP> 200-216 / 0.06
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> NH2SH <SEP> - <SEP> -,
<tb> <SEP>
SH
<tb> 149 <SEP> methyl ester <SEP> der <SEP> NH294 <SEP> 160 <SEP> 60 <SEP> 196-208 / 0.06
<tb> <SEP> Olive oil fatty acid <SEP> 2
<tb> 150 <SEP> peanut oil fatty acid <SEP> NH2 <SH <SEP> - <SEP> 180 <SEP> 60 <SEP> 195-207 / 0.06
<tb> 151 <SEP> Locust Oil- <SEP> NH29 <SEP> - <SEP> 200 <SEP> 52 <SEP> 299-211 / 0.07
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> NH2 <SEP>
<tb> 152 <SEP> doll oil fatty acid <SEP> NH29 <SEP> - <SEP> 200 <SEP> 52 <SEP> 194-214 / 0.06
<tb> <SEP> SH
<tb> <SEP> SH
<tb> 153 <SEP> Shark transfatty acid <SEP> NH · <SEP> - <SEP> 180 <SEP> 78 <SEP> 196-213 / 0.06
<tb> <SEP> SH
<tb> 154 <SEP> methyl ester <SEP> der3 <SEP> 170 <SEP> 72 <SEP> 195-208 / 0.07
<tb> <SEP> sardine oil fatty acid <SEP> NH2
<tb> <SEP> SH
<tb> 155 <SEP> Mackerel oil fatty acid <SEP> NH2- <SEP> - <SEP> 170 <SEP> 60 <SEP> 199 / 0.06
<tb> <SEP> SH
<tb> 156 <SEP> methyl ester <SEP> of <SEP> NH <SEP> <<SEP> - <SEP> / xX
<tb> <SEP>
Herring oil fatty acid <SEP> 2 <SEP> =
<tb> <SEP> SH
<tb> 157 <SEP> horse mackerel- <SEP> NH2X¹ <SEP> - <SEP> 200 <SEP> 72 <SEP> 188-213 / 0.06
<tb> <SEP> olfactory fatty acid <SEP> \> /
<tb>
Table (continued)
Reaction Reaction Kp Example No. Acid (Ester) Amine Auxiliary temperature duration (C / mm Hg) (oc) (hours)
EMI25.1
<tb> <SEP> SH
<tb> 158 <SEP> Cod oil fatty acid <SEP> NH2-;
; ¹ <SEP> - <SEP> 140 <SEP> 60 <SEP> 182-209 / 0.05
<tb> 159 <SEP> mullet oil fatty acid <SEP> NH2g <SEP> 4 <SEP> ¯ <SEP> 145 <SEP> 60 <SEP> 184-214 / 0.06
<tb> <SEP> SH
<tb> <SEP> SH
<tb> 160 <SEP> bunker oil fatty acid <SEP> NH2- / 9 <SEP> - <SEP> 160 <SEP> 72 <SEP> 187-213 / 0.06
<tb> <SEP> XX
<tb> 161 <SEP> Flatfish oil fatty acid <SEP> NH2y <SEP> 7-SH <SEP> - <SEP> 180 <SEP> 72 <SEP> 186-216 / 0.05
<tb> <SEP> SH
<tb> 162 <SEP> Residual oil fatty acid <SEP> NH, - <SEP> 200 <SEP> 72 <SEP> 184-215 / 0.03
<tb> <SEP> 2M7
<tb>
Example 163
To a solution of 14 g of linoleic acid and 5.5 g of triethylamine in 100 cm3 of tetrahydrofuran, 5.9 g of ethyl chloroformate were added dropwise with stirring at -10 to -50 ° C.
After the dropwise addition, stirring was continued at -5 C for an additional 20 minutes, and then 6.5 g of o-mercaptoaniline was added dropwise at -5 C. Thereafter, the reaction mixture was no longer cooled and stirring was continued until the temperature rose to room temperature. Thereafter, the temperature was gradually increased to 400 ° C., and the reaction liquid was stirred at that temperature for 20 minutes. After the reaction liquid was cooled, the tetrahydrofuran was removed by distillation under reduced pressure. The residue was dissolved in ether and the solution was washed successively with cold dilute hydrochloric acid, cold aqueous sodium carbonate and water and dried over anhydrous sodium carbonate.
After removal of the ether, the residue was distilled in vacuo, giving 13.9 g of the desired product with a boiling point of 210 to 2150 ° C. / 0.02 mm of mercury (yield 64%).
Elemental analysis:
Calculated: C 74.38%; H 9.62%; N 3.61%.
Found: C 74.47%; H 9.61%; N 3.625S.
Examples 164 to 198
In the same manner as in Example 163, one mole of a fatty acid and 1 to 1.1 moles of a basic substance were dissolved in 7 to 10 times the amount of a solvent based on the total amount of the above materials. 1 to 1.1 mol of a chloroformate were added dropwise to this solution at -5 to 10 ° C. with stirring. After the dropwise addition, stirring was continued at the above temperature for a further 10 to 30 minutes. Subsequently, 1 to 1.1 mol of an amine were added dropwise at the stated temperature with stirring. The reaction was practically complete in about 10 minutes after the dropwise addition. In some cases, however, the temperature was raised and the reaction liquid was stirred at room temperature and heated to 40 to 500 ° C if necessary.
Thereafter, the reaction liquid was treated in the usual manner. According to the above procedure, the compounds mentioned in the table below can be obtained in yields of 40 to 85%.
Table chloroformate
Example bp. C (%) H (%) N (%) acid amine (Cl-COOR ') solvent basic substance no. (C / mm Hg) calc. Found Ber. Found Ber. Found
R '=
EMI26.1
<tb> <SEP> n
<tb> <SEP> - <SEP> \ 0 <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> n <SEP> m <SEP> cr, <SEP> m <SEP> m <SEP> m
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<tb> <SEP> Cs <SEP> c9 <SEP> n <SEP> ¯ <SEP> O <SEP> oo
<tb> <SEP> \ 0 <SEP> eF <SEP> H <SEP> + <SEP> m <SEP> d- <SEP> O
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> cs
<tb> 164 <SEP> Linoleic Acid <SEP> H27M) x <SEP> CH3 <SEP> M4l :::: l0 <SEP> "o <SEP> V:
<SEP> 198-211 / 0.04 <SEP> 74.38 <SEP> 74.44 <SEP> 9.62 <SEP> 9.62 <SEP> 3.61 <SEP> 3.60
<tb> <SEP> o <SEP> o <SEP> o <SEP> o "<SEP> o" <SEP> o <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> H <SEP> ¯ <SEP> H <SEP> H
<tb> t <SEP> linoleic acid <SEP> * <SEP> crE <SEP> e <SEP> m <SEP> CH3 <SEP> ethyl acetate <SEP> trimethylamine <SEP> 199-207 / 0.05 <SEP> 74 , 38 <SEP> 74.64 <SEP> m <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> <SEP> t <SEP> XD <SEP> H <SEP> CS <SEP> ¯ <SEP> H <SEP>>
<tb> <SEP> r- <SEP> r = <SEP> i = <SEP> i-:
<SEP> i = <SEP> ru- <SEP> I <SEP> I
<tb> <SEP> co <SEP> oo <SEP> \ O
<tb> <SEP> C <SEP> M <SEP> Q \ <SEP> t
<tb> <SEP> cc;
<tb> <SEP> m <SEP> m <SEP> m <SEP> F
<tb> b <SEP> Oleic Acid <SEP> F <SEP> CH8 <SEP> Xylene <SEP> Triethylamine <SEP> 200-206 / 0.06 <SEP> 73.99 <SEP> 74.19 <SEP> 10 , 09 <SEP> 10.13 <SEP> rs <SEP> 3.45
<tb> <SEP> d <SEP> "<SEP> \ 6 <SEP> V1 <SEP> V) <SEP> VI <SEP> m <SEP> o <SEP> V,
<tb> <SEP> E <SEP> s <SEP> o <SEP> s
<tb> 167 <SEP> isostearin- <SEP> NH <SEP> C2H5 <SEP> tetrahydrofuran <SEP> triethylamine <SEP> 194-203 / 0.05 <SEP> 73.11 <SEP> 73.23 <SEP> 10.55 <SEP> 10.41 <SEP> 3.58 <SEP> 3.57
<tb> <SEP> o <SEP> o <SEP> Ch
<tb> <SEP> H <SEP> H <SEP> (9 <SEP> ¯ <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> 168 <SEP> isostearin- <SEP> H2M¹xs} i <SEP> CH3 <SEP> dioxane <SEP> pyridine <SEP> 197-206 / 0.06 <SEP> 73 <SEP> 11 <SEP> 73 < SEP> 15 <SEP> 10 <SEP> 55 <SEP> 10 <SEP> 50
<SEP> 3 <SEP> 58 <SEP> 3 <SEP> 57
<tb> <SEP> .q <SEP> .Ei <SEP> .fj
<tb> 169 <SEP> IsSfuSrtfin <SEP> NH2 # -¸ Wx <SEP> CH3 <SEP> ether <SEP> pyridine <SEP> 199-206 / 0.05 <SEP> 73.11 <SEP> 73, 10 <SEP> 10.55 <SEP> 10.49 <SEP> 3.58 <SEP> 3.56
<tb> <SEP> SH
<tb> <SEP> SH
<tb> 170 <SEP> Linolen- <SEP> // <SEP> x <SEP> CH <SEP> Chifm <SEP> Diethlaniline <SEP> 198-211005 <SEP> 7476 <SEP> 7470 <SEP> 9 <SEP > 15 <SEP> 908 <SEP> 3 <SEP> 63 <SEP> 3 <SEP> 66
<tb> <SEP> acid <SEP> NH2y <SEP> - <SEP> 3 <SEP> oroor <SEP> y <SEP>, <SEP>, <SEP>, <SEP>,
<SEP>,
<tb> 171 <SEP> LsäeuinClfett <SEP> NH2 <SEP> CH3 <SEP> ether <SEP> pyridine <SEP> 199-213 / 0.05 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> i <SEP> Saffior oil- <SEP> X <SEP> CH <SEP> Thd <SEP> K <SEP> G
<tb> <SEP> 6 <SEP> NH2y-SII <SEP> 3 <SEP> etrayrofuran <SEP> co3 <SEP> -40.0 <SEP> - <SEP> eS
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<tb> <SEP> vo <SEP> W <SEP> Ï <SEP> t <SEP> o <SEP> o <SEP> <SEP> H <SEP>>
<tb> <SEP> H <SEP> ¯ <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> ¯s
<tb> table (continued) chloroformate
Example bp. C (%) H (%) N (%) acid amine (Cl-COOR ') solvent basic substance no. (C / mm Hg) calc. Found Ber. Found Ber. Found
R '=
EMI27.1
<tb> <SEP> V) <SEP> m
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> n <SEP> n <SEP> I
<tb> <SEP> m <SEP> m <SEP> cr>
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> a \
<tb> <SEP> I
<tb> <SEP> m
<tb> <SEP> oi <SEP> o \ <SEP> tz
<tb> <SEP> t <SEP> rz
<tb> <SEP> 1 <SEP> I <SEP> a <SEP> Q <SEP> I
<tb> <SEP> rz <SEP> n
<tb> <SEP> oo
<tb> <SEP> b <SEP> b <SEP> F
<tb> <SEP> oo
<tb> 173 <SEP> Saffior oil- <SEP> Mxx <SEP> CH3 <SEP> Acetone <SEP> IRA00 <SEP> 195-213004 <SEP> H <SEP> H <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP>> <SEP> F <SEP> NH2
<tb> <SEP> t <SEP> \ 6 <SEP> o,
<tb> 174 <SEP> Saffior oil- <SEP> NH2- <SEP> x <SEP> CH8 <SEP> Xylene <SEP> Pyridine <SEP> 195-217 / 0.06 <SEP> - <SEP> - <SEP > - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> <SEP> $;
<SEP> 8 <SEP> X <SEP> C
<tb> <SEP> SH
<tb> 175 <SEP> Linoleic Acid <SEP> NH2 - $ / <SEP> CH3 <SEP> Xylene <SEP> Pyridine <SEP> 58-61 <SEP> (S.mp.) <SEP> 74.81 <SEP > 74.71 <SEP> 9.72 <SEP> 9.78 <SEP> 3.49 <SEP> 3.41
<tb> <SEP> SCH3
<tb> A <SEP> oleic acid <SEP> NH2SCH3 <SEP> CH3 <SEP> tetrahydrofuran <SEP> trimethylamine <SEP> 61-65 <SEP> (m.p.) <SEP> 75.18 <SEP> 75.02 < SEP> 9.87 <SEP> W <SEP> X <SEP> 2
<tb> <SEP> d <SEP> 8
<tb> <SEP> acid <SEP> 2y49 <SEP> 8 <SEP> W
<tb> <SEP> e <SEP> C1
<tb> 178 <SEP> X
<tb> <SEP> Eo:
<SEP> b)
<tb> <SEP> .e <SEP> LY <SEP> .ot <SEP> S <SEP> 3 <SEP> CO
<tb> <SEP> V <SEP> mv <SEP> V <SEP> V <SEP> V <SEP> V
<tb> <SEP> X <SEP> = <SEP> X
<tb> <SEP> V <SEP> V <SEP> V
<tb> <SEP> = <SEP> X <SEP> X
<tb> <SEP> e.g.
<tb> <SEP> z <SEP> z <SEP> z
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<tb> <SEP> t <SEP> m <SEP> xo <SEP> b <SEP> 00
<tb> <SEP>> <SEP> F <SEP> F <SEP> F <SEP> F <SEP> F
<tb> <SEP> H <SEP> ¯ <SEP> ¯ <SEP> H <SEP> H <SEP> H
<tb> table
Chloroformate
Example Kp.
Acid Amine (Cl-COOR ') Solvent Basic substance
No. (C / mm Hg) R '=
EMI28.1
<tb> 179 <SEP> Cod oil- <SEP> NH, - SCsH, <SEP> CH3 <SEP> Tetrahydrofuran <SEP> Trimethylamine <SEP> CH <SEP> Thdfu
<tb> fatty acid <SEP> NH2t9SC3H7 <SEP> CH3 <SEP> tetrahydrofuran <SEP> trimethylamine <SEP> 37-48 <SEP> (m.p.)
<tb> 180 <SEP> soy oil fat <SEP> NH2SH <SEP> 03H7 <SEP> chloroform <SEP> trimethylamine <SEP> 195-204
<tb> <SEP> acid
<tb> SH
<tb> 181 <SEP> suns
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> NH2 <SEP> CH3 <SEP> tetrahydrofuran <SEP> trimethylamine <SEP> 196-203
<tb> <SEP> SH
<tb> 182 <SEP> RfeiZusittäuOJ <SEP> NH2 \ 9 <SEP> CH3 <SEP> ether <SEP> diethylaniline <SEP> 199-211 / 0.015
<tb> 183 <SEP> rapeseed oil fat <SEP> 7¹ <SEP> OH3 <SEP> toluene <SEP> yridine <SEP> 187-214 / 0.04
<tb> <SEP> acid <SEP> NH2-SII
<tb> <SEP> SH
<tb> 184 <SEP> cotton
<tb> 5 <SEP> amenöl- <SEP>
THz-3 <SEP> MX <SEP> Tetrachlor- <SEP> icoin <SEP> -,
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> NH2 <<SEP> CH3 <SEP> carbon <SEP> P.l. <SEP> 189209005
<tb> fatty acid <SEP> NH, -SH
<tb> fatty acid <SEP> NH2M / <SEP> SH <SEP> CH3 <SEP> toluene <SEP> lutidine <SEP> 193-215 / 0.05
<tb> <SEP> SH
<tb> 186 <SEP> peanut oil- <SEP> NHz- <SEP> CH3 <SEP> xylene <SEP> trimethylamine <SEP> 194-214 / 0.05
<tb> <SEP> fatty acid
<tb> <SEP> SH
<tb> 187 <SEP> grasshoppers- <SEP> / <SEP> CH3 <SEP> benzene <SEP> IRA-400 <SEP> 187-214 / 0.05
<tb> <SEP> oil fat <SEP> acid
<tb> <SEP> 511
<tb> 188 <SEP> Doll Oil- <SEP> 7 <SEP> xX <SEP> OH3 <SEP> Dioxane <SEP> Amberlist
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> NH, - <SEP> CH3 <SEP> dioxane
<tb> 189 <SEP> Shark- <SEP> 7¹ <SEP> \ 3SH <SEP> H5 <SEP> dioxane <SEP> pyridine <SEP> 188-216 / 0.06
<tb> <SEP> trans-fatty acid <SEP> NH2 <SEP> y-SH
<tb> 190 <SEP> sardine oil <SEP> 7¹ <SEP> 02H5 <SEP> ether
<SEP> pyridine
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> NH2-7-S11
<tb> 191 <SEP> Mackerel- <SEP> 7 <SEP> y <SEP> H <SEP> Tthdfu <SEP> Tthl <SEP> 188217005
<tb> <SEP> oil fatty acid <SEP> NH2y¯¯¯¯ <SEP> 5 <SEP> erayroran <SEP> rnneyamm <SEP> -,
<tb> <SEP> SH
<tb> 192 <SEP> fHenäilrSefran <SEP> NH243-SH <SEP> OH <SEP> Benzene <SEP> Trimethylamine
<tb> 193 <SEP> bastard
<tb> <SEP> mackerel- <SEP> NH2 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> toluene
<tb> <SEP> oil fatty acid <SEP> \ = /
<tb> <SEP> SH
<tb> 194 <SEP> fDet trsSäcuhr el¯ <SEP> NH2MX) <SEP> CH3 <SEP> toluene <SEP> pyridine <SEP> 178-218 / 0.03
<tb>
Table (continued)
Chloroformate
Example Kp.
Acid Amine (Cl-COOR ') Solvent Basic substance
No. (C / mm Hg) R '=
EMI29.1
<tb> 195 <SEP> mullets
<tb> OH3 <SEP> NH2 <SEP> \ ¯ <SEP> / <SEP> CH3 <SEP> chloroform <SEP> lutidine <SEP> 195-219 / 0.02
<tb> <SEP> oil fatty acid <SEP> NH2 <SEP> y
<tb> <SEP> SH
<tb> 196 <SEP> bunker oil <SEP> NH2 <SEP> CH3 <SEP> chloroform <SEP> lutidine <SEP> 179-208 / 0.04
<tb> <SEP> fatty acid <SEP> H2 \ ¯¯¯¯ <SEP> 8
<tb> <SEP> SH
<tb> 197 <SEP> [Flatfish- <SEP> NH-SH <SEP> OH <SEP> dioxane <SEP> picoline <SEP> 200-21 <SEP> 5 / 0.05
<tb> <SEP> oil fatty acid <SEP> \ c¯-J
<tb> 198 <SEP> residue <SEP> NH2-SH <SEP> OH <SEP> acetone <SEP> lutidine <SEP> 187-209 / 005
<tb> <SEP> oil fatty acid <SEP> 25 <SEP> 8
<tb>