Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyanato-diphenylamine
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Isothiocyanato-diphenylamine.
Diese neuen Verbindungen eignen sich zur Bekämpfung parasitärer Helminthen.
Unter den bei Warmiblütern vorkommenden Endo- parasiten sind es die Helminthen, welche an den Warmblütern grosse Schäden verursachen. So zeigen zum Beispiel befallene Tiere nicht nur ein verlangsam- tes Wachstum, sondern es treten häufig Schädigungen auf, deren Folgen das Eingehen des Tieres selin kann.
Es ist daher von grosser Bedeutung, Mittel zu entwickeln, die sich zur Bekämpfung von Helminthen und ihrer Entwicklungsstadien, sowie zur Vorbeugung gegen den Befall durch Idiese Parasiten eignen. Es sind zwar eine Reihe von Stoffen mit anthelminthischer Wirkung bekannt geworden, diese vermögen jedoch oft nicht voll zu befriedigen, sei es, Idiass sie in den verträglichen Dosen eine ungenügende Wirkung aufweisen, in therapeutilsch wirksamen Dosen unerwünschte Nebenwirkungen zeigen oder ein allzu enges Wirkungs- spektrum besitzen.
In der vorliegenden Beschreibung werden unter dem Begriff Helminthen Nematoden, Cestoden und Trematoden verstanden, also Würmer des Gastrointestinal- Traktes, der Leber und anderer Organe.
Die neuen Isothiocyanato-diphenylamine entsprechen der Formel
EMI1.1
in der R1 einen niederen Atkyl-, Alkenyl-, Alkylamino- alkyl- oder Dialkylamino-Rest, Y Sauerstoff oder Schwefel, n Null oder 1, R. Wasserstoff, Isothiocyanato, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, einen Alkyl- oder Al kenyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, einen Alkyloder Alkenyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe Y-R1 bedeutet, worin Y und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit den Bedingun- gen, dass eine Isothiocyanato-Gruppe nicht die ortho Stellung zu einer -NH-Gruppe oder zu einer Rt-Y- Gruppe einnimmt und R3 in den Fällen, in denen n Null ist, die Gruppe Y-R1 darstellt.
Sie werden nach dem erfindungsgemässen VeRah- ren erhalten, indem man ein Isothiocyanato- diphe'nyl- amin der Formel II
EMI1.2
in der n und R. die unter Formel I angegebene Be- deutung haben und R:
Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, einen Alkyl- oder Alkenyl-Rest mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -Y-H, worin Y Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, mit den Bedingungen, dass eine Isothiocyanato-Gruppe nicht die ortho-Stellung zu einer -NH- oder einer Y-H-Gruppe einnimmt und R's in den Fällien, in denen n Null ist, die Gruppe -Y-H darstellt, mit einer Verbindung der Formel III:
:
R1-Z (III) in der R1 die unter Formell angegebenen Bedeutungen hat, und Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in stöchiometrischen Mengen, bezogen auf Hydroxyl- und/oder Mercaptogruppen, umsetzt.
Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R1 einen Alkylrest bedeutet, kann statt einer Verbindung der Formel III auch ein Dialkylsulfat verwendet werden. Die Durchführung dieser Verfahrensvariante erfolgt auf die in der deutschen Patentschrift Nr. 852087 beschriebene Weise.
Unter substituierenden niederen Altkyl- und Alkenyl Resten R1, R) und R sind in der vorstehenden Formel geradkettige oder verzweigte niedere Kohlenwasserstoff-Reste mit 1 bis 7 bzw. 2 bis 7 Kohlen stoffatomen zu verstehen, beispielsweise folgende: Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, iso Butyl-, tert.Butyl-, sec.Butyl und Pentyl-Reste, durch Methyl oder Äthyl substituierte Pentyl-Reste, sowie Allyl-, Methallyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-Reste usw.
Die neuen Isothiocyanato-diphenylamine der Formel I können mit für den menschlichen und tierischen Organismus ungiftigen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden. Alls Säuren kommen anorganische und organische Säuren, wie zum Beispiel Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Essigsäure, Aminoessigsäure, Buttersäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Adipinsäulre,Mfa- leinsäure, Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. in Frage.
Zur Herstellung von quaternären Salzen können die nach den erfindungemässen Verfahren erhaltenen Iso thiocyanato-diphenylamine der Formel I, in der eines der Symbole R1 und R, eine quaternierbare Aminogruppe bedeutet, mit üblichen Quaternierungsmitteln, wie zum Beispiel Alkylhalogeniden, Dialkylsulfaten, Toluolsulfonsäureestern usw. in die entsprechenden quaternären Ammonium-Salze äbergeführt werden. Ist das Anion der quaternären Salze für den tierischen Organismus toxisch, so kann es durch Umsetzung mit nichttoxischen Säuren gegen ein nichttoxisches Anion ausgetauscht werden.
Die als Ausgangsstoffe dienenden Amine können sowohl in Form der freien Basen als auch als Additionssalze mit Säuren, insbesondere Mineralsäuren, verwendet werden. Als inerte, organische Lösungsmittel können im erfindungsgemässen Verfahren zum Beispiel verwendet werden: aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe, Äther und ätherartige Verbindungen, Wasser oder Gemische solcher Lösungsmittel mit Wasser.
Die erfindungsge-m ässen Isothiocyanhato-diphenylamine und ihre Salze einschliesslich der quaternären Salze besitzen aus geprägte anthelminthische Eigenschaften. Die neuen Wirkstoffe sind zur Bekämpfung parasitärer Nematoden: wie z. B. Aseariden, Trichostrongyliden, Strongyliden, Ancylostomatiden, Cestoden: wie z. B.
Taeniiden, Anoplocephaliden, Trematoden: wie z. B.
Fascioliden bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden, Schweinen, Katzen, Hunden und Geflügel, besonders geeignet. Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis, wie such wiederholt verabreicht werden. Durch eine protrathierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltende Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden.
Die neuen Isothiocyanato-diphenylamine und deren für den Organismus ungiftigen Salze, können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenchs), Pulvern, Tabletten, Bolussen und Kapseln peroral oder abomasel den Tieren verabreicht werden.
Zur Bereitung der oben angeführten Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe, wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Galciulmphos- phat, Kohlehydrate, Cellulosepulver, Baumwollsaatmehl, Carbowaxe, Gelatine, oder Flüssigkeiten wie Wasser, gewünschtenfalls unter Zusatz von oberflächenakti- ven Stoffen, wie ionischen oder nichtionischen Dispersionsmitteln, sowie Ölen und anderen für den tierischen Organismus unschädlichen Lösungsmitteln.
Liegen die anthelminthischen Mittel in Form von Futterkonzentraten vor, so dienen als Trägerstoffe zum 13e,i- spiel Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkon zentrale. Solche Futterkonzentrate können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika, Bakteriostatika, Fungistatika, Coc cidiostatika. Hormonpräparate, Stoffe mit an abholer Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten.
Im folgenden werden einige Versuche zur Feststel lung der anthelminthischen Wirksamkeit der neuen Iso thiocyan ate-diphenylamine der allgemeinen Formel I beschrieben.
Die bei den folgenden Versuchen als Velngleichs- substanzen mitgeprüften Verbindungen 4'-Chlor- und
4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenyläther und
4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylsulfid (bekannt aus französichem Patent Nr. 1481066) riefen bei den Versuchstieren der folgenden 4 Versuche schwere Apathien mit zum Teil tödlichem Ausgang hervor. Das
4,4'-Bis-isothiocyanato-diphenylamin (bekanntaus Ann. 303, 366 [18981) erwies sich als unwirksam.
Feststellung der anthelminthischen Wirkung an Hühnern, die mit Ascaridia galli infestiert sind
1 bis 3 Tage alte Küken wurden mit Eiern von Ascaridia galli (Spulwürmer) infestiert. Pro Versuch wurden Gruppen zu je 5 Küken eingesetzt. 4 bis 5 Wochen nach Infestation wurden den Tieren Wirkstoffe in je einer Gabe pro Tag an 3 aufeinanderfolgenden ragen verarbeicht. Als Kontrolle dienten infestierte Hühner, die nicht medikiert wurden.
Auswertung
Die pro Versuchsgruppen im Laufe von 5 Tagen nach der ersten Verabreichung der Wirksubstanz abgestossene Anzahl Ascaridia galli wurde täglich bestimmt und die bei der Sektion am 5. Versuchstag im Darm noch aufgefundene Anzahl ebenfalls gezählt. Ausserdem wurde die Anzahl wurmfreier Hühner bestimmt.
Anzahl Ascaridia galli von 5 Hühnern
Tagesdosis während der Versuchs- der Anzahl
Wirksubstanz mg/kg dauer abgestossen bei der wurmfreier Allgemein
Körpergewicht absolute in % der Sektion Hühner zustand
Anzahl Gesamtzahl vorgefunden 4'-Chlor-2-carboxy-4-isothiocyanato- 500 41 100 0 5 gut diphenylamin 3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 358 100 0 5 gut 4'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 80 100 0 5 gut 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 72 100 0 5 gut 4'-tert.-Butyl-4-isothiocyanato- 500 65 100 0 5 gut diphenylamino 4-Methyl-3-isothiocyanato-diphenylamin 500 199 100 0 5 gut 4'-Hydroxy-4-isothiocyanato-diphenyl 500 119 86 19 3 gut amin 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 37 100 0 5 gut 3-Isothiocyanato-diphenylamin 500 169 100 0 5 gut 4'-Methoxy-4-isothiocyanato- 500 86 100 0 5 gut
diphenylamin 4' ethylthio-4-isothioeyanato- 750 133 100 0 5 gut diphenylamin Versuche an durch Hymenolopis nana befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Hymenolepis nana infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und se ziert.
Die Auswertung erfolgte nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Bandwürmer. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichzeitig und gleicharbig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomllos vertragen.
Tagesdosis Befall der Befall der
Wirkstoff mg/kg 5 Versuchstiere Kontrolltiere bei
Körpergewicht bei der Sektion der Sektion 3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 0-0-0-0-0 3-3-0-0-1 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 22-41-5-15-21 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 O0-0-0-0 28-19-16-11-13 2'-Carbomethoxy-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 9-4-3-6-5 4'-Methylthio-3 -isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 4-6-2-4-7 4'-Methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 4-6-2-4-7 3 '-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 0-0-0-0-0 14-3-21-9-8 4'-Acetamido-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 3-54-4 3,4'-Bis-isothiocyanato-diphenylamin 750 0-0-0-0-0 3-5-4-4 3'-Benzoyloxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 <RTI
ID=3.19> 0-0-0-0-0 3-5-4-4 4,4'-Bisisothiocyanato-diphenylamin 1000 2-2-1-3-4 9-4-3-6-5 Versuche an durch Fasciola hepatica befallenen Ratten.
Weisse Laborratten werden mit Leberegein (Fasciolia hepatioa) infesltiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wird der Befall der Ratten durch Leberegel mittels 3 voneinander unabhängigen Kotanalysen nachgewiesen.
Pro Versuch werden je 2 bis 4 befallene Ratten mit dem Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wird, an 3 aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. In der 3. bis 5.
Woche nach Verabreichung des Wirkstoffes wird einmal wöchentlich eine Kotanalyse auf den Gehalt an Leberegelewern durchgeführt. Am Ende der 5. Woche nach Versuchsbeginn werden die Versuchstiere getötet und auf noch vorhandene Leberegel untersucht.
Kotkontrolle auf Eiabgabe
Tagesdosis 3mal Anzahl
Angemein
Wirkstoff mg/kg Leberegel vor der nach der zustand
Körpergewicht nach Sektion
Medikation Medikation
3'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 50 positiv negativ 0-0 gut
4'-Methoxy-2-carboxy-5-isothiocyanato- 200 positiv negativ 0-0 gut diphenylamin
4'-Acetylamino-4-isothiocyanato- 50 positiv negativ 0-0 gut diphenylamin
4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 200 positiv negativ 0-0 gut
4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 50
positiv negativ 0-0 gut 2-Carboxy-5-isothiocyanato-diphenylamin 100 positiv negativ 0-0-0-1 gut
2'-Methoxycarbonyl-3-isothiocyanato- 100 positiv negativ 0-0-0-0 gut diphenylamin 200 positiv negativ 0-0-0-0 gut
4'-Methylthio-4-isothiocyanato- 150 positiv negativ 0-0-0-0 gut diphenylamin Versuche an durch Mäuseoxyuren befallenen Mäusen
Die Wirkstoffe wurden in Form einer Suspension per Magensonde weissen Mäusen verabreicht, die mit Mäuseoxyuren infestiert waren. Pro Versuch wurden 5 Tiere verwendet. Jeder Tiergruppe wurden die Wirkstoffe während 1 bis 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich verabreicht. Die Tiere wurden dann am 8. Tag nach Beginn der Behandlung getötet und seziert.
Die Auswertung erfolge nach Sektion der Versuchstiere durch Auszählung der im Darm befindlichen Mäuseoxyuren. Als Kontrolle dienten unbehandelte, gleichartig infizierte Mäuse.
Die Mittel wurden von den Mäusen symptomios vertragen.
Tagesdosis Befall der Befall der Kontrolltiere
Wirkstoff mg/kg Verabreichungs- 5 Versuchstiere
Körpergewicht dauer in Tagen bei der Sektion bei der Sektion 3 '-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 3 0-0-0-0-0 5/Ll-7/L-20/I-0/Ll-8/Ll 4'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 9IL1-25/Ll-9/L-9/L-4/Ll 4'-Methyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 2-4-0-3/L-12/L 4'-tert.
Butyl-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 2-4-0-3/L-12/L 4-Methyl-3 -isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 2-4-0-3/L- 12/1 > 4'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 12/L1-4/1-0-9-4/L 4'-Methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 1 0-0-0-0-0 4-7-12-10-24 2'-Carbomethoxy-3-isothiocyanato- 750 3 0-0-0-0-0 4/L-4/L1-5/L1-7/L1-4/L1 diphenylamin 4'-Methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 82/1-36/1-45/1-5/1-4/L1
4'-Methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-0-0 82/1-36/1-45/1-5/1-4/L1
3'-Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamin 500 3 0-0-0-0-0 0-0/L-2-1-1
4'-Acetamido-3-isothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-2L-3-0-0 3/L1-3/1-0-8/1
3,4'-Diisothiocyanato-diphenylamin 750 3 0-0-0-2L-0 3/L1-2/1-0-8/1
L = Anwesenheit von Altlarven
1 = Anwesenheit von <RTI
ID=4.17> Junglarven
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Soweit nichts anderes vermerkt ist, bedeuten Teile Gewichtsteile. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zur gut gerührten Suspension von 39 Teilen 4' Hydroxy-4-amino-diphenylamin und 40 Teilen Natriumbicarbonat in 200 Volumteilen Eiswasser werden 24,4 Teile Thiophosgen in 250 Volumteilen Äther zugetropft. Nach beendetem Zutropfen wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt, anschliessend werden die Schichten getrennt, die organische Phase mit Calciumchlorid getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 16,8 Teile
4'-Hydroxy-4-isothiocyanato-diphenylamin vom Schmelzpunkt 118 bis 120 . Davon werden 12,8 Teile mit 7,5 Teilen Kaijumearbonat in 40 Volumtei- lesen Aceton 30 Minuten am Rückfluss hunter Rühren erhitzt, dann werden unter Kühlung 15,2 Teile Allyl- bromid zugetropft. Nach 18stündigem Kochen am Rückfluss wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat vollständig eingedampft und der Rückstand aus Äter/Petroläther unter Zusatz von Tierkohle uhnkri- stalilisiert. Man erhält 11 Teile 4'-Allyloxy-4-isothio- cyanato-diphenylamin vom Schmelzpunkt 62 bis 64^.
In analoger Weise zu diesem Beispiel wurden folgende Verbindungen hergestellt: Schmelzpunkt
Verbindung
Kochpunkt 4'-Methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin 87-91 4'-Methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamin 180-185 /0,005 4'-Methoxy-2-carboxy-3-isothiocyanato-diphenylamin 198-203 4'-Methoxy-2-carboxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 183-185 4'-Methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 55-57 3'-Methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 59-61 4'-Diäthylaminäthoxy-4-isothiocyanato-diphenylamin 169-173 4'-Allylthio-4-isothiocyanato-diphenylamin
Process for the production of new isothiocyanato-diphenylamines
The present invention relates to a process for the preparation of new isothiocyanato-diphenylamines.
These new compounds are useful for combating parasitic helminths.
Among the endoscopes occurring in warm-blooded animals, it is the helminths which cause great damage to warm-blooded animals. Infested animals, for example, not only show slower growth, but damage often occurs, the consequences of which can be that the animal dies.
It is therefore of great importance to develop agents which are suitable for combating helminths and their stages of development, as well as for preventing infestation by these parasites. Although a number of substances with anthelmintic effects have become known, these are often not able to fully satisfy, be it because they have an insufficient effect in the tolerated doses, show undesirable side effects in therapeutically effective doses or an all too narrow spectrum of activity have.
In the present description, the term helminths is understood to mean nematodes, cestodes and trematodes, that is, worms of the gastrointestinal tract, the liver and other organs.
The new isothiocyanato-diphenylamines correspond to the formula
EMI1.1
in which R1 is a lower alkyl, alkenyl, alkylaminoalkyl or dialkylamino radical, Y is oxygen or sulfur, n is zero or 1, R. is hydrogen, isothiocyanato, halogen, nitro, trifluoromethyl, an alkyl or alkenyl radical with a maximum of 7 carbon atoms, R is hydrogen, halogen, nitro, trifluoromethyl, an alkyl or alkenyl radical with a maximum of 7 carbon atoms or the group Y-R1, in which Y and R1 have the meanings given above,
with the conditions that an isothiocyanato group does not occupy the ortho position to an —NH group or to an Rt — Y group and R3, in the cases in which n is zero, represents the group Y — R1.
They are obtained by the process according to the invention by adding an isothiocyanatodiphenylamine of the formula II
EMI1.2
in which n and R. have the meaning given under formula I and R:
Hydrogen, halogen, nitro, trifluoromethyl, an alkyl or alkenyl radical with at most 7 carbon atoms or the group -YH, in which Y is oxygen or sulfur, with the conditions that an isothiocyanato group is not ortho to an -NH - or a YH group and R's in the cases in which n is zero represents the group -YH with a compound of the formula III:
:
R1-Z (III) in which R1 has the meanings given under formula, and Z denotes chlorine, bromine or iodine, is reacted in stoichiometric amounts, based on hydroxyl and / or mercapto groups.
For the preparation of compounds of the formula I in which R1 is an alkyl radical, a dialkyl sulfate can also be used instead of a compound of the formula III. This process variant is carried out in the manner described in German Patent No. 852087.
Substituting lower alkyl and alkenyl radicals R1, R) and R in the above formula are straight-chain or branched lower hydrocarbon radicals with 1 to 7 or 2 to 7 carbon atoms, for example the following: methyl, ethyl, n -Propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, sec-butyl and pentyl radicals, pentyl radicals substituted by methyl or ethyl, and allyl, methallyl, propenyl, isopropenyl , Butenyl residues, etc.
The new isothiocyanato-diphenylamines of the formula I can be converted into the corresponding salts using bases or acids which are non-toxic for the human and animal organism. All acids are inorganic and organic acids, such as, for example, hydrohalic acids, sulfuric acid, phosphoric acids, acetic acid, aminoacetic acid, butyric acid, lauric acid, stearic acid, oxalic acid, adipic acid, maleic acid, tartaric acid, lactic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
To prepare quaternary salts, the iso thiocyanato-diphenylamines of the formula I, in which one of the symbols R1 and R denotes a quaternary amino group, such as alkyl halides, dialkyl sulfates, toluenesulfonic acid esters, etc., obtained by the process according to the invention can be added to the corresponding quaternary ammonium salts are transferred. If the anion of the quaternary salts is toxic to the animal organism, it can be exchanged for a non-toxic anion by reaction with non-toxic acids.
The amines used as starting materials can be used both in the form of the free bases and as addition salts with acids, in particular mineral acids. In the process according to the invention, for example, the following inert organic solvents can be used: aromatic hydrocarbons, aliphatic and aromatic halogenated hydrocarbons, ethers and ethereal compounds, water or mixtures of such solvents with water.
The isothiocyanato-diphenylamines according to the invention and their salts, including the quaternary salts, have pronounced anthelmintic properties. The new active ingredients are used to combat parasitic nematodes: such as. B. Asearids, Trichostrongyliden, Strongyliden, Ancylostomatiden, Cestoden: such. B.
Taeniids, anoplocephalids, trematodes: such as B.
Fasciolids in domestic and farm animals, such as cattle, sheep, goats, horses, pigs, cats, dogs and poultry, are particularly suitable. They can be administered to the animals both as a single dose and repeatedly. In some cases, a protruded administration achieves a better effect or one can manage with lower total doses. The active ingredients or mixtures containing them can also be added to the feed or the drinkings.
The new isothiocyanato-diphenylamines and their salts, which are non-toxic for the organism, can be administered orally or abomasel to the animals in the form of solutions, emulsions, suspensions (drench), powders, tablets, boluses and capsules.
Customary solid carriers, such as kaolin, talc, bentonite, table salt, galculphosphate, carbohydrates, cellulose powder, cottonseed flour, carbowaxe, gelatin, or liquids such as water, if desired with the addition of surfactants, are used to prepare the application forms listed above, such as ionic or nonionic dispersants, as well as oils and other solvents that are harmless to the animal organism.
If the anthelmintic agents are in the form of feed concentrates, they serve as carrier substances for 13e, i-game performance feed, feed grain or protein concentrations. In addition to the active ingredients, such feed concentrates can also contain additives, vitamins, antibiotics, chemotherapeutics, bacteriostats, fungistats, coccidiostats. Contain hormone preparations, substances with a pick-up effect or other substances that promote growth, influence the meat quality of slaughtered animals or otherwise useful for the organism.
Some attempts to determine the anthelmintic effectiveness of the new iso thiocyanate-diphenylamine of the general formula I are described below.
The compounds 4'-chlorine and 4'-chlorine, which were also tested as equal substances in the following experiments
4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenyl ether and
4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenyl sulfide (known from French patent no. 1481066) caused severe apathies in the animals of the following 4 experiments, some of which were fatal. The
4,4'-bis-isothiocyanato-diphenylamine (known from Ann. 303, 366 [18981) proved to be ineffective.
Determination of the anthelmintic effects on chickens infected with Ascaridia galli
Chicks 1 to 3 days old were infected with eggs of Ascaridia galli (roundworms). Groups of 5 chicks were used per experiment. 4 to 5 weeks after infestation, the animals were administered one dose per day on 3 consecutive days. Infested chickens that were not medicated served as controls.
evaluation
The number of Ascaridia galli rejected per test group in the course of 5 days after the first administration of the active substance was determined daily and the number still found in the intestine during dissection on the 5th day of the test was also counted. The number of worm-free chickens was also determined.
Number of Ascaridia galli from 5 chickens
Daily dose during the trial number
Active substance mg / kg permanently repelled in the worm-free general
Body weight absolute in% of the section chicken condition
Number Total number found 4'-chloro-2-carboxy-4-isothiocyanato- 500 41 100 0 5 good diphenylamine 3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 358 100 0 5 good 4'-nitro-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 80 100 0 5 good 4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 72 100 0 5 good 4'-tert-butyl-4-isothiocyanato- 500 65 100 0 5 good diphenylamino 4-methyl-3-isothiocyanato-diphenylamine 500 199 100 0 5 good 4'-hydroxy-4-isothiocyanato-diphenyl 500 119 86 19 3 good amine 4'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 37 100 0 5 good 3-isothiocyanato-diphenylamine 500 169 100 0 5 good 4 '-Methoxy-4-isothiocyanato- 500 86 100 0 5 good
diphenylamine 4 'ethylthio-4-isothioeyanato- 750 133 100 0 5 good diphenylamine tests on mice infected by Hymenolopis nana
The active ingredients were administered in the form of a suspension via gastric tube to white mice that had been infected with Hymenolepis nana. 5 animals were used per experiment. The active substances were administered to each group of animals once a day for 3 consecutive days. The animals were then sacrificed and separated on the 8th day after the start of treatment.
The evaluation was carried out after dissection of the test animals by counting the tapeworms in the intestine. Untreated mice infected at the same time and of the same color served as controls.
The mice tolerated the agents without symptoms.
Daily dose infestation of the infestation
Active ingredient mg / kg 5 test animals control animals
Body weight in the section of the section 3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 0-0-0-0-0 3-3-0-0-1 4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0- 0-0-0 22-41-5-15-21 4'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 O0-0-0-0 28-19-16-11-13 2'-carbomethoxy-3-isothiocyanato- diphenylamine 750 0-0-0-0-0 9-4-3-6-5 4'-methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0-0-0 4-6-2-4-7 4 '-Methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0-0-0 4-6-2-4-7 3' -Chlor-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 0-0-0-0-0 14- 3-21-9-8 4'-Acetamido-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0-0-0 3-54-4 3,4'-bis-isothiocyanato-diphenylamine 750 0-0-0-0 -0 3-5-4-4 3'-Benzoyloxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 <RTI
ID = 3.19> 0-0-0-0-0 3-5-4-4 4,4'-bisisothiocyanato-diphenylamine 1000 2-2-1-3-4 9-4-3-6-5 attempts on through Fasciola hepatica infested rats.
White laboratory rats are infeslated with liver eggs (Fasciolia hepatioa). After the prepatency period has elapsed, the rats are detected by liver fluke using 3 independent faecal analyzes.
In each experiment, 2 to 4 infected rats are treated with the active ingredient, which is administered in the form of a suspension by gastric tube, once a day on 3 consecutive days. In the 3rd to 5th
Week after administration of the active ingredient, a faecal analysis is carried out once a week for the content of liver fluke. At the end of the 5th week after the start of the experiment, the test animals are sacrificed and examined for any liver flukes that are still present.
Feces control for egg release
Daily dose 3 times the number
Nice
Active ingredient mg / kg liver fluke before after the state
Body weight by section
Medication medication
3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 50 positive negative 0-0 good
4'-methoxy-2-carboxy-5-isothiocyanato- 200 positive negative 0-0 good diphenylamine
4'-acetylamino-4-isothiocyanato- 50 positive negative 0-0 good diphenylamine
4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 200 positive negative 0-0 good
4'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 50
positive negative 0-0 good 2-carboxy-5-isothiocyanato-diphenylamine 100 positive negative 0-0-0-1 good
2'-methoxycarbonyl-3-isothiocyanato- 100 positive negative 0-0-0-0 good diphenylamine 200 positive negative 0-0-0-0 good
4'-methylthio-4-isothiocyanato- 150 positive negative 0-0-0-0 good diphenylamine Experiments on mice infested with mouse oxides
The active ingredients were administered in the form of a suspension by gastric tube to white mice that had been infected with mouse oxyurs. 5 animals were used per experiment. The active ingredients were administered to each group of animals once a day for 1 to 3 consecutive days. The animals were then sacrificed and dissected on the 8th day after the start of treatment.
The evaluation takes place after dissection of the test animals by counting the mouse oxides in the intestine. Untreated mice infected in the same way served as controls.
The mice tolerated the agents symptomlessly.
Daily dose infestation of the infestation of the control animals
Active ingredient mg / kg administration - 5 test animals
Body weight duration in days at the section at the section 3'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 3 0-0-0-0-0 5 / Ll-7 / L-20 / I-0 / Ll-8 / Ll 4'-Nitro-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 9IL1-25 / Ll-9 / L-9 / L-4 / Ll 4'-methyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 2-4-0-3 / L-12 / L 4'-tert.
Butyl-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 2-4-0-3 / L-12 / L 4-methyl-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0- 0 2-4-0-3 / L- 12/1> 4'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 12 / L1-4 / 1-0-9-4 / L 4'-methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 1 0-0-0-0-0 4-7-12-10-24 2'-carbomethoxy-3-isothiocyanato- 750 3 0-0-0-0- 0 4 / L-4 / L1-5 / L1-7 / L1-4 / L1 diphenylamine 4'-methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 82 / 1-36 / 1- 45 / 1-5 / 1-4 / L1
4'-methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-0-0 82 / 1-36 / 1-45 / 1-5 / 1-4 / L1
3'-chloro-4-isothiocyanato-diphenylamine 500 3 0-0-0-0-0 0-0 / L-2-1-1
4'-Acetamido-3-isothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-2L-3-0-0 3 / L1-3 / 1-0-8 / 1
3,4'-Diisothiocyanato-diphenylamine 750 3 0-0-0-2L-0 3 / L1-2 / 1-0-8 / 1
L = presence of adult larvae
1 = presence of <RTI
ID = 4.17> young larvae
The following examples serve to illustrate the process according to the invention. Unless otherwise noted, parts mean parts by weight. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
24.4 parts of thiophosgene in 250 parts by volume of ether are added dropwise to the well-stirred suspension of 39 parts of 4'-hydroxy-4-aminodiphenylamine and 40 parts of sodium bicarbonate in 200 parts by volume of ice water. After the end of the dropwise addition, stirring is continued for 8 hours at room temperature, then the layers are separated, the organic phase is dried with calcium chloride, filtered and evaporated.
The residue is recrystallized from toluene. 16.8 parts are obtained
4'-Hydroxy-4-isothiocyanato-diphenylamine with a melting point of 118 to 120. Of this, 12.8 parts with 7.5 parts of kaijum carbonate in 40 parts by volume of acetone are heated under reflux with stirring for 30 minutes, then 15.2 parts of allyl bromide are added dropwise with cooling. After boiling under reflux for 18 hours, the reaction mixture is filtered, the filtrate is completely evaporated and the residue is crystallized from ether / petroleum ether with the addition of animal charcoal. 11 parts of 4'-allyloxy-4-isothiocyanato-diphenylamine with a melting point of 62 to 64 ^ are obtained.
The following compounds were prepared in a manner analogous to this example: Melting point
connection
Boiling point 4'-methylthio-4-isothiocyanato-diphenylamine 87-91 4'-methylthio-3-isothiocyanato-diphenylamine 180-185 / 0.005 4'-methoxy-2-carboxy-3-isothiocyanato-diphenylamine 198-203 4'-methoxy -2-carboxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 183-185 4'-methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 55-57 3'-methoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 59-61 4'-diethylamineethoxy-4-isothiocyanato-diphenylamine 169 -173 4'-Allylthio-4-isothiocyanato-diphenylamine