Verfahren zur Herstellung von Azido-isothiazolen Es wurde gefunden, dass Azido-isothiazole der For mel 1
EMI0001.0000
worin R Halogen, SR1, SOR1 oder SO2R1 und R1 Ceradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 12 C-Atomen oder gegebenenfalls im Kern durch NO, und/oder Halogen substituiertes Benzyl oder Phenyl- äthyl bedeutet, hervorragende Insektenabwehrmittel sind und darüber hinaus gute antibakterielle und antimyzetische Eigen schaften besitzen. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung der Azidoisothiazole der Formel 1.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Azidoisothiazolen der Formel I in insektenabwehren den und antimikrobiellen Mitteln.
Wenn in den Verbindungen der Formel I der Rest R eine durch R' substituierte Mercapto-, Sulfinyl- oder Sul- fonylgruppe ist, kommen als Reste R1 insbesondere Me thyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, 1- oder 2-n-Butyl, Isobu- tyl. tert.Butyl, n-Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl, Octyl so wie die Isomeren dieser Reste und ihre höheren Homo logen mit bis zu 12 C-Atomen in Frage.
Wenn der Rest R1 eine Aralkylgruppe ist, sind ins besondere von Bedeutung: Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2-, S und 4-Chlorbenzyl, 2-(4-Chlorphenyl-)äthyl, 2,4-. 3,4- und 2,6-Dichlorbenzyl, 4-Brombenzyl.
Von den Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R ein Halogenatom ist, sind das 3-Chlor- und das 3-Brom-5-azido-isothiazol-4-carbonitril bevorzugt. Im übrigen kann der Rest R hier aber auch Jod oder Fluor bedeuten.
Erfindungsgemäss werden die 3-R-5-azido-isothiazol- -4-carbonitrile der Formel I dargestellt, indem man die entsprechenden 3-R-5-hydrazino-isothiazol-4-carbonitrile in an sich üblicher Weise in saurer Lösung diazotiert. Unter Diazotieren versteht man generell die Umsetzung von Aminoverbindungen mit salpetriger Säure in saurer Lösung. Aus Hydrazinen bilden sich dabei bekanntlich Azide. Die Reaktionsbedingungen sind aus der Literatur hinlänglich bekannt.
Die als Ausgangsmaterialien zu verwendenden 3-R-5- -hydrazino-isothiazol-4-carbonitrile lassen sich besonders Cut herstellen, wenn man entsprechende Verbindungen, die in 5-Stellung statt der Hydrazinogruppe eine durch den Hydrazinrest ersetzbare Gruppe enthalten, mit Hy drazin umsetzt. Durch den Hydrazinrest ersetzbare Grup pen sind z.B. Halogen, NO=, NH2, SRI, SOR1, SO2R1, OSO2H, OSO2R1, p-OSO2C6H4CH3, p-OSO2C6H4Br oder OCOR1, worin R, die oben angegebene Bedeutung be sitzt.
Bei dieser Umsetzung, bei der das Hydrazin vor zugsweise in Form von 80%igem Hydrazinhydrat einge setzt wird, wird nahezu ausschliesslich und in überra schend glatter Reaktion der in der 5-Stellung des Isothia- zolringes befindliche Substituent gegen die Hydrazino- gruppe ausgetauscht. Solche Reaktionen sind an Iso- thiazolderivaten bisher noch nicht bekannt geworden.
Die Diazotierung wird zweckmässig bei Temperaturen, die die Raumtemperatur nicht wesentlich übersteigen, ausgeführt. Als Säuren eignen sich hierfür neben Mi neralsäuren wie z.B. Salzsäure auch niedere aliphatische Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure.
Die insektenabwehrende Wirkung der erfindungsge- mässen Verbindungen wurde gegenüber der Gelbfieber mücke (Aedes aegyptii L.) sowohl in vitro als auch<I>in</I> vivo geprüft.
Bei der ersten Prüfung wurden die zu untersuchen den Verbindungen in Aceton zu einer Konzentrations- reihe gelöst und Papier und Filter (O = 9 cm) mit diesen Lösungen getränkt. Die so behandelten und getrockneten Rundfilter wurden an 15 cm langen Schnüren in der Mitte von 30 1-Glasglocken aufgehängt. In zwei Kontrollgefässe wurden unbehandelte Papierfilter der gleichen Grösse ge hängt. In jede Glasglocke wurden dann je etwa 150 Gelb fiebermücken eingelassen. In den Kontrollgefässen mit den unbehandelten Filtern suchten 40 - 50 Mücken (ca. 30r0 die Filter als festen Ruheplatz auf. Die mit einem Wirkstoff getränkten Filter werden je nach Wirksamkeit und Dosierung desselben von den Tieren teilweise oder ganz gemieden.
Durch Auszählen der Mücken auf den Filtern wurde nun die RD80 ( repellent dosis 80% ), das ist die Dosis (in mg / 100 cm=), bei der 80o-/0 der sich sonst auf die Filter setzenden Mücken die behandelten Filter meidet. Als Vergleichssubstanz wurde das bekannte Insekten abwehrmittel N,N-Diäthyl-m-toluamid eingesetzt. Die Er gebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I: Insektenabweisende Wirkung von Azido- isothiazolen.
EMI0002.0004
TABELLE <SEP> I
<tb> Wirkstoff <SEP> RD80
<tb> in <SEP> mg/100 <SEP> cm2)
<tb> 3-Chlor-5-azido-isothiazol-4-carbo- <SEP> 0,07
<tb> nitril
<tb> 3-Methylthio-5-azido-isothiazol-4- <SEP> 0,1
<tb> -carbonitril
<tb> 3-Äthylthio-5-azido-isothiazol-4- <SEP> 0,38
<tb> -carbonitril
<tb> 3-n-Propylthio-5-azido-isothiazol-4- <SEP> 0,4
<tb> -carbonitril
<tb> 3-Isopropylthio-5-azido-isothiazol- <SEP> 0,13
<tb> -4-carbonitril
<tb> N,N-Diäthyl-m-toluamid <SEP> 0,57 Aus dieser Zusammenstellung geht deutlich hervor, dass die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindun gen 1,5- bis 8mal besser ist als die der Vergleichssub stanz N,N-Diäthyl-m-toluamid,
das der zur Zeit führende Wirkstoff der Handelspräparate ist.
Zur in-vivo-Prüfung wurden gleichkonzentrierte Lö sungen der Wirkstoffe auf 20 cm= der Unterarmhaut von Versuchspersonen aufgetragen, und zwar jeweils auf einen Arm die Lösung einer der erfindungsgemässen Verbindungen, auf den anderen Arm der gleichen Ver suchsperson die Lösung der Vergleichssubstanz N,N-Di- äthyl-m-toluamid. Die Arme, auf denen die behandelte Fläche durch Armstulpen abgegrenzt war, wurden ge trennt in Stechkäfige mit jeweils etwa 1000 stechhungri- gen Mückenweibchen eingeführt und dann die Zeiten be stimmt, die bis zu jeweils drei Stichen verstrichen.
Die so ermittelten Schutzzeiten der erfindungsgemässen Ver bindungen wurden mit der des N,N-Diäthyl-m-toluamids bei derselben Versuchsperson verglichen. Tabelle Il gibt die durchschnittlichen Schutzzeitverhältnisse an.
EMI0002.0010
TABELLE <SEP> II
<tb> Schutzstoff <SEP> Schutzzeit verhältnis
<tb> 3-Chlor-5-azido-isothiazol-4-carbonitril <SEP> 2
<tb> 3-Methylthio-5-azido-isothiazol-4-carbo- <SEP> 2,5
<tb> nitril
<tb> 3-Äthylthio-5-azido-isothiazol-4-carbo- <SEP> 2,5
<tb> nitril
<tb> 3-n-Propylthio-5-azido-isothiazol-4- <SEP> 1,5
<tb> -carbonitril
<tb> 3-Isopropylthio-5-azido-isothiazol-4- <SEP> 1,4
<tb> -carbonitril
<tb> N,
N-Diäthyl-m-toluamid <SEP> 1 Auch diese Tabelle beweist deutlich die überlegen heit der erfindungsgemässen Verbindungen als Insekten abwehrmittel.
Ausserdem besitzen die neuen Verbindungen hervor ragende antimikrobielle Eigenschaften. Neben einem breiten antibakteriellen Spektrum, das grampositive und gramnegative Keime umfasst, weisen sie noch antimyze- tische Effekte auf, wirken also gegen Myrobakterien und Pilze. Durch diese Eigenschaften sind sie z.B. ausge zeichnet geeignet zur Behandlung von Hautaffektionen. Das überaus breite Wirkungsspektrum erschliesst dabei ein weites Einsatzgebiet.
Die antibakterielle Wirkung wird im Röhrchenver dünnungstest und im Agar-Verdünnungstest nach Stan dardmethoden geprüft. Dabei werden die minimalen Hemmkonzentrationen gegenüber charakteristischen Ver tretern der wichtigsten Keimgruppen ermittelt. Beim Agar-Verdünnungstest werden die Prüfsubstanzen dem mit den Testkeimen beimpften Agar-Medium in abge stuften Konzentrationen zugesetzt. Die Bebrütung erfolgt bei 37 C, die Beurteilung nach 24 Stunden. Beim Röhr chen-Verdünnungstest erfolgt die Bebrütung ebenfalls bei 37 C, die Ablesung jedoch schon nach 18 Stunden. Es wurden jeweils auch schwierig zu beeinflussende Keime wie Pyocyaneus- und Proteus-Bakterien sowie Klebsiel- len, Enterokokken und penicillinresistente Staphylokok ken in die Tests mit einbezogen.
Die antimyzetische Prüfung erfolgte im Agar-Ver- dünnungstest gegen verschiedene Dermatophyten, Hefe- und Schimmelpilze. Auch hier werden die Testsubstan zen dem Agar-Medium in abgestuften Konzentrationen zugesetzt. Die Bebrütung wird bei 25 C vorgenommen, die Bewertung nach 15 Tagen. Ermittelt wird ebenfalls die minimale Hemmkonzentration.
Die erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich zu sammen mit den meisten für die gewünschte Anwen dungsart üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen verar beiten. Es ist bei der Auswahl der Zusätze lediglich die Natur der neuen Wirkstoffe als organische Azide zu be rücksichtigen, weswegen man beispielsweise stark saure oder stark basische Zusatzstoffe durch Puffersubstanzen abschwächen sollte. Auch sollte man bei der Formulie rung erhöhte Temperaturen möglichst vermeiden.
Zur Verwendung als Insektenabwehrmittel können die erfindungsgemässen Verbindungen sowohl zu kosmeti schen als auch zu technischen Zubereitungen verarbeitet werden. Der Wirkstoffgehalt solcher Zubereitungen liegt im allgemeinen zwischen 0,2 und 70 /o, vorzugsweise zwi schen 0,5 und 40%. Natürlich können die neuen Wirk stoffe bei Bedarf auch mit bekannten Insektenabwehr mitteln kombiniert werden. Als kosmetische Zubereitun gen kommen insbesondere Emulsionen, Salben, Sprays oder Insektenschutzstifte in Frage. Hierbei dienen als Zusatzstoffe die bei der Herstellung von Kosmetika üb licherweise verwendeten. Als Lösungsmittel kommen z.B. Wasser, Äthanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin, Dichlormethan und Aceton in Frage.
Als Träger- und/ oder Füllstoffe können eingesetzt werden: Paraffinkohlen wasserstoffe wie dickflüssiges Paraffinöl, Vaseline und Hartparaffin; Fettalkohole wie Cetylalkohol, Stearylalko- hol und Cetylstearylalkohol; fette Öle; Glycerin-mono-, di- und trifettsäureester, die je nach Konstitution und Substitutionsgrad fest, salbenförmig oder flüssig sind; andere Fettsäureester wie Propylenglykolmonostearat; natürliche und partialsynthetische Stoffe wie Stearin, Ce- resin, Bienenwachs und Walrat; Kaltqueller wie Alu- miniumstearat; Verdickungsmittel wie Celluloseäther u. Collodiumwolle.
Als Emulgatoren können anionenaktive wie z.B. Na- triumcetylstearylsulfat, Natriumlaurylsulfat und Alkali seifen höherer Fettsäuren, aber auch nichtionogene wie Cholesterin, Cholestanol, Wollwachsalkohol, Fettsäure- -äther und -ester sowie polyoxyäthylierte Produkte ein gesetzt werden.
Für technische Zwecke können die neuen Verbin dungen in Anstrichfarben, in Polier-, Putz- oder Reini gungsmitteln sowie in Imprägniermitteln für Textilfasern, Folien oder Verpackungsmaterialien eingesetzt werden. Hierfür können unter Berücksichtigung des Azidcharak ters der neuen Verbindungen alle üblichen Grundlagen-, Füll- und Zusatzstoffe verwendet werden.
Bei der Verwendung in antimikrobiellen Mitteln kom men in erster Linie optische Zubereitungen in Betracht, also z.B. Cremes, Salben, Puder, Lotionen und Emulsio nen. Auch hier können die üblichen Träger- und Hilfs stoffe eingesetzt werden, die vor allem eine genügende Hautverträglichkeit aufweisen müssen. Beispielhaft seien genannt: Pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylen- glykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Die Zubereitungen können sterilisiert und mit Hilfsstoffen wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisie rung s- oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Be einflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen sowie Farb- und/oder Aromastoffen versetzt werden.
Die neuen Mittel, die die Wirkstoffe in Konzentra tionen von 0,05 bis 5 Gew.-% enthalten, werden in an sich üblicher Weise bei allen Indikationen eingesetzt, bei denen bakterielle und/oder myzetische Affektionen vor liegen oder zu erwarten sind, z.B. Pyodermien, Follikuliu- tiden, infizierte Wunden und Brandwunden, entzündliche und allergische Dermatosen. Die Zubereitungen werden vorzugsweise mehrmals täglich dünn auf die erkrankten Hautbezirke aufgetragen. Die Häufigkeit der Anwendung hängt von der Art und Schwere der Affektion ab.
<I>Beispiele</I> A: Herstellung der Azidoisothiazole Beispiel 1 404 g 3,5-Di(methylthio)-isothiazol-4-carbonitril wer den in 3,5 1 Äthanol mit 260 g 80%igem Hydrazinhydrat 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend über Nacht stehengelassen. Dann wird auskristallisier- tes, nicht umgesetztes Ausgangsmaterial abgesaugt und das Filtrat in 20 1 Wasser eingerührt. Das ausfallende kristalline Produkt wird abgesaugt, getrocknet, in 500 ml Benzol suspendiert und wieder abgesaugt. Es bleibt reines 3-Methylthio-5-hydrazino-isothiazol-4-carbonitril, F. 171 173'C, zurück.
61 g 3-Methylthio-5-hydrazino-isothiazol-4-carbonitril werden in 500 ml Eisessig suspendiert. Unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser wird eine Lösung von 27,2 g Na triumnitrit in 120 ml so zugetropft, dass die Temperatur zwischen 20 und 23 C bleibt. Anschliessend wird 15 Mi nuten nachgerührt, in 500 ml Eiswasser eingegossen und das ausgefallene Material abgesaugt. Das so erhaltene 3-Methylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitril wird aus Isopropanol umkristallisiert; F. 98 - 100 C.
Analog werden erhalten: 3-Methylsulfonyl-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, F. 128 - 130 C 3-Methylsulfinyl-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, F. 108 - 114 C 3-Äthylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, F. 54 - 56 C 3-Äthylsulfonyl-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, Zers. ab 95 C 3-n-Propylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, F. 28 - 30 C 3-n-Propylsulfonyl-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, Zers. ab 91'C 3-Isopropylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, F. 60 - 62 C 3-Isopropylsulfonyl-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, Zers.
ab 102 C 3-n-Amylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, gelbes Öl, nicht destillierbar 3-n-Hexylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, gelbes Öl, nicht destillierbar 3-n-Octylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, gelbes öl, nicht destillierbar 3-n-Dodecylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, gelbes öl, nicht destillierbar 3-Benzylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, F. 94 - 95 C 3-(2-Phenyläthylthio)-5-azido-isothiazol-4-carbonitril 3-(2-Chlorbenzylthio)-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, F. 94 - 95 C 3-(4-Chlorbenzylthio)-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, F. 64 - 67 C 3-(3,4-Dichlorbenzylthio)-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, F. 84 - 86 C 3-(4-Nitrobenzylthio)-5-azido-isothiazol-4-carbonitril, Zers. 97 - 10411C ss. Formulierungen für Insektenabwehrmittel Die angegebenen Prozentzahlen sind Gewichtspro zent.
EMI0003.0020
Beispiel <SEP> 2
<tb> <I>Sprühflüssigkeit</I>
<tb> 5 <SEP> % <SEP> 3-Chlor-5-azido-isothiazol-4-carbonitril
<tb> 95 <SEP> % <SEP> Isopropanol
<tb> Beispiel <SEP> 3
<tb> Insektenschutzsalbe
<tb> 4 <SEP> % <SEP> 3-Methylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitril
<tb> 71 <SEP> ö <SEP> wässrige <SEP> Methylcellulose-Lösung <SEP> (3Q/oig)
<tb> <I>25 <SEP> a/o</I> <SEP> Alkylcarbonsäurepölyäthylenglykolester
EMI0004.0000
Beispiel <SEP> 4
<tb> Insektenschutz-Spray
<tb> 5,0 <SEP> % <SEP> 3-Äthylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitril
<tb> 0.5 <SEP> % <SEP> hochviskose <SEP> Collodiumwolle
<tb> 0.5 <SEP> % <SEP> Aromastoff
<tb> 94,0 <SEP> % <SEP> Dichlormethan Diese Lösung wird zusammen mit der gleichen Men ge eines Treibgases aus 50,0 % Dichlordifluormethan, 25.0 % Trichlorfluormethan und 25,
0 % technischem Propan-Butan-Gemisch (Flüssiggas) in eine Aerosol- Sprühdose gefüllt.
EMI0004.0003
Beispiel <SEP> 5
<tb> <I>Insektenabhaltender <SEP> Lack-</I>
<tb> 35,0 <SEP> % <SEP> Alkylphenol-Formaldehyd-Harz
<tb> 14,0 <SEP> % <SEP> Leinöl
<tb> ? <SEP> 4,0 <SEP> Holzöl
<tb> 1.2 <SEP> % <SEP> Sikkativ
<tb> 2.0 <SEP> % <SEP> 3-(3,4-Dichlorbenzylthio)-5-azido-isothiazol-4 -carbonitril
<tb> 33.8 <SEP> % <SEP> Lackbenzin
EMI0004.0004
Beispiel <SEP> 6
<tb> <I>Insektenabhaltender <SEP> Wandanstrich</I>
<tb> 20,0 <SEP> % <SEP> Polyvinylacetat-Dispersion
<tb> (50%ig, <SEP> weichmacherfrei)
<tb> 6,0 <SEP> % <SEP> Polyvinylacetat-Dispersion
<tb> (50%ig, <SEP> weichmacherfrei)
<tb> 3,
0 <SEP> % <SEP> 3-Chlor-5-azido-isothiazol-4-carbonitril
<tb> 7.0 <SEP> % <SEP> Äthanol
<tb> 35,0 <SEP> % <SEP> Kreide
<tb> 5,0 <SEP> % <SEP> Titandioxid
<tb> 2,0 <SEP> % <SEP> wässrige <SEP> Methylcellulose-Lösung <SEP> (4%ig)
<tb> 22,0 <SEP> % <SEP> Wasser
<tb> <I>C: <SEP> Formulierungen <SEP> für <SEP> antimikrobielle <SEP> Mittel</I> Beispiel 7 Puder Sterilisierter Milchzucker wird mit feinstteiligem 3- -Chlor-5-azido-isothiazol-4-carbonitril zu einer 0,25%igen Zubereitung vermischt.
EMI0004.0009
Beispiel <SEP> 8
<tb> Creme
<tb> 0,3 <SEP> % <SEP> 3-Chlor-5-azido-isothiazol-4-carbonitril
<tb> 9,0 <SEP> % <SEP> Cetylalkohol
<tb> 3,0 <SEP> <I>%</I> <SEP> Paraffinöl <SEP> dickflüssig
<tb> 2,0 <SEP> % <SEP> Glycerinmonostearat
<tb> 2.0 <SEP> % <SEP> Propylenglykolmonostearat
<tb> 2.0 <SEP> <B>%</B> <SEP> Glycerin
<tb> 0.1 <SEP> % <SEP> feinstteilige <SEP> Kieselsäure
<tb> 9.5 <SEP> % <SEP> Vaseline
<tb> 30,0 <SEP> % <SEP> Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat
<tb> 0,07 <SEP> % <SEP> p-Hydroxybenzoesäuremethylester
<tb> 0.03 <SEP> % <SEP> p-Hydroxybenzoesäurepropylester
<tb> 3,0 <SEP> % <SEP> Propylenglykol
<tb> 39.0 <SEP> Wasser
EMI0004.0010
EMI0004.0011
Beispiel <SEP> 10
<tb> Creme
<tb> 0,5 <SEP> % <SEP> 3-Methylthio-5-azido-isothiazol-4-carbonitril
<tb> 9,
0 <SEP> % <SEP> Gemisch <SEP> aus <SEP> Cetyl- <SEP> und <SEP> Octadecylalkohol
<tb> 32,0 <SEP> % <SEP> Vaseline <SEP> weiss
<tb> 3,0 <SEP> <I>%</I> <SEP> Paraffinöl <SEP> dickflüssig
<tb> 2,0 <SEP> % <SEP> Neutrales, <SEP> niedrigviskoses <SEP> Öl <SEP> auf <SEP> pflanzlicher
<tb> Basis <SEP> (Triglyceridgemisch)
<tb> 6,0 <SEP> % <SEP> Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat
<tb> 3,0 <SEP> % <SEP> Glycerinmonostearat
<tb> 0,2 <SEP> % <SEP> Sorbinsäure
<tb> 0,01 <SEP> % <SEP> Parfumöl
<tb> 0,25 <SEP> % <SEP> feinstteilige <SEP> Kieselsäure
<tb> 5,0 <SEP> a/r <SEP> Glycerin
<tb> <I>39,0 <SEP> a/r</I> <SEP> Wasser
EMI0004.0012
Beispiel <SEP> 11
<tb> Lotion
<tb> 0,3 <SEP> % <SEP> 3-Chlor-5-azido-isothiazol-4-carbonitril
<tb> 10,0 <SEP> % <SEP> Paraffinöl <SEP> dickflüssig
<tb> 2,0 <SEP> %.
<SEP> Äthanol
<tb> 1,0 <SEP> <B>7,</B> <SEP> Glycerin
<tb> 2,0 <SEP> %r <SEP> Propylenglykol
<tb> 0,15 <SEP> % <SEP> Sorbinsäure
<tb> 2,0 <SEP> % <SEP> Fettalkohol-polyglykoläther
<tb> 0,5 <SEP> % <SEP> Gemisch <SEP> aus <SEP> Cetylstearylalkohol, <SEP> cetylstearyl schwefelsaurem <SEP> Natrium <SEP> und <SEP> nichtionogenem
<tb> Emulgator
<tb> 0,01 <SEP> % <SEP> Parfumöl
<tb> 82,0 <SEP> <I>rlr</I> <SEP> Wasser
Process for the preparation of azido-isothiazoles It has been found that azido-isothiazoles of the formula 1
EMI0001.0000
where R is halogen, SR1, SOR1 or SO2R1 and R1 is cerad-chain or branched alkyl with up to 12 carbon atoms or optionally benzyl or phenyl-ethyl substituted in the nucleus by NO and / or halogen, are excellent insect repellants and are also good antibacterial and have antimycetic properties. The invention therefore relates to a process for the preparation of the azidoisothiazoles of the formula 1.
The invention also relates to the use of azidoisothiazoles of the formula I in insect repellants and antimicrobial agents.
If the radical R in the compounds of the formula I is a mercapto, sulfinyl or sulfonyl group substituted by R ', radicals R1 are in particular methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 1- or 2-n-butyl , Isobutyl. tert-butyl, n-amyl, isoamyl, hexyl, heptyl, octyl as well as the isomers of these radicals and their higher homologues with up to 12 carbon atoms are possible.
If the radical R1 is an aralkyl group, the following are particularly important: benzyl, 1- or 2-phenylethyl, 4-nitrobenzyl, 2,4-dinitrobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2-, S and 4-chlorobenzyl, 2- (4 -Chlorophenyl-) ethyl, 2,4-. 3,4- and 2,6-dichlorobenzyl, 4-bromobenzyl.
Of the compounds of the formula I in which the radical R is a halogen atom, 3-chloro- and 3-bromo-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile are preferred. Otherwise, the radical R can also mean iodine or fluorine here.
According to the invention, the 3-R-5-azido-isothiazole-4-carbonitriles of the formula I are prepared by diazotizing the corresponding 3-R-5-hydrazino-isothiazole-4-carbonitriles in an acidic solution in a conventional manner. Diazotization is generally understood to mean the reaction of amino compounds with nitrous acid in acidic solution. As is known, azides are formed from hydrazines. The reaction conditions are well known from the literature.
The 3-R-5-hydrazino-isothiazole-4-carbonitriles to be used as starting materials can be particularly cut if corresponding compounds which contain a group which can be replaced by the hydrazine radical in the 5-position instead of the hydrazine group are reacted with hydrazine . Groups that can be replaced by the hydrazine residue are e.g. Halogen, NO =, NH2, SRI, SOR1, SO2R1, OSO2H, OSO2R1, p-OSO2C6H4CH3, p-OSO2C6H4Br or OCOR1, where R is as defined above.
In this reaction, in which the hydrazine is preferably used in the form of 80% hydrazine hydrate, the substituent in the 5-position of the isothiazole ring is almost exclusively exchanged for the hydrazino group in a surprisingly smooth reaction. Such reactions have not yet become known in isothiazole derivatives.
The diazotization is expediently carried out at temperatures which do not significantly exceed room temperature. In addition to mineral acids such as Hydrochloric acid also lower aliphatic carboxylic acids such as acetic acid.
The insect repellent effect of the compounds according to the invention was tested against the yellow fever mosquito (Aedes aegyptii L.) both in vitro and in vivo.
In the first test, the compounds to be examined were dissolved in acetone to form a concentration series and paper and filter (O = 9 cm) were soaked in these solutions. The round filters treated and dried in this way were hung on 15 cm long strings in the middle of 30 l glass bells. Untreated paper filters of the same size were hung in two control vessels. About 150 yellow fever mosquitoes were then let into each bell jar. In the control vessels with the untreated filters, 40-50 mosquitoes (approx. 30r0 sought the filter as a permanent resting place. The filters soaked with an active ingredient are partially or completely avoided by the animals depending on the effectiveness and dosage of the same.
By counting the mosquitoes on the filters, the RD80 (repellent dose 80%), that is the dose (in mg / 100 cm =), at which 80/0 of the mosquitoes that would otherwise settle on the filters avoid the treated filters. The known insect repellant N, N-diethyl-m-toluamide was used as a comparison substance. The results are summarized in Table I.
Table I: Insect repellent effect of azidoisothiazoles.
EMI0002.0004
TABLE <SEP> I
<tb> Active ingredient <SEP> RD80
<tb> in <SEP> mg / 100 <SEP> cm2)
<tb> 3-chloro-5-azido-isothiazole-4-carbo- <SEP> 0.07
<tb> nitrile
<tb> 3-Methylthio-5-azido-isothiazole-4- <SEP> 0.1
<tb> -carbonitrile
<tb> 3-Ethylthio-5-azido-isothiazole-4- <SEP> 0.38
<tb> -carbonitrile
<tb> 3-n-Propylthio-5-azido-isothiazole-4- <SEP> 0.4
<tb> -carbonitrile
<tb> 3-Isopropylthio-5-azido-isothiazole- <SEP> 0.13
<tb> -4-carbonitrile
<tb> N, N-diethyl-m-toluamide <SEP> 0.57 It is clear from this compilation that the effectiveness of the compounds according to the invention is 1.5 to 8 times better than that of the comparison substance N, N-diethyl -m-toluamide,
which is currently the leading active ingredient in commercial products.
For the in vivo test, solutions of the same concentration of the active ingredients were applied to 20 cm = the forearm skin of test subjects, namely the solution of one of the compounds according to the invention on one arm and the solution of the comparison substance N, N on the other arm of the same test person -Di-ethyl-m-toluamide. The arms, on which the treated area was delimited by arm warmers, were separated into bite cages, each with about 1000 bite-hungry female mosquitoes, and then the times were determined which elapsed up to three bites each time.
The thus determined protection times of the compounds according to the invention were compared with that of the N, N-diethyl-m-toluamide in the same test person. Table II gives the average protection time relationships.
EMI0002.0010
TABLE <SEP> II
<tb> protection substance <SEP> protection time ratio
<tb> 3-chloro-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile <SEP> 2
<tb> 3-methylthio-5-azido-isothiazole-4-carbo- <SEP> 2.5
<tb> nitrile
<tb> 3-Ethylthio-5-azido-isothiazole-4-carbo- <SEP> 2.5
<tb> nitrile
<tb> 3-n-Propylthio-5-azido-isothiazole-4- <SEP> 1,5
<tb> -carbonitrile
<tb> 3-Isopropylthio-5-azido-isothiazole-4- <SEP> 1,4
<tb> -carbonitrile
<tb> N,
N-diethyl-m-toluamide <SEP> 1 This table also clearly proves the superiority of the compounds according to the invention as insect repellants.
In addition, the new compounds have excellent antimicrobial properties. In addition to a broad antibacterial spectrum, which includes gram-positive and gram-negative germs, they also have antimycotic effects, ie they are effective against myrobacteria and fungi. These properties make them e.g. Excellent for the treatment of skin conditions. The extremely broad spectrum of activity opens up a wide area of application.
The antibacterial effect is tested in the tube dilution test and in the agar dilution test according to standard methods. The minimum inhibitory concentrations for characteristic representatives of the most important germ groups are determined. In the agar dilution test, the test substances are added in graduated concentrations to the agar medium inoculated with the test germs. Incubation takes place at 37 ° C. and assessment after 24 hours. In the tube dilution test, incubation is also carried out at 37 C, but the reading is already after 18 hours. In each case, germs that are difficult to influence such as pyocyaneus and proteus bacteria as well as Klebsiels, enterococci and penicillin-resistant staphylococci were also included in the tests.
The antimycetic test was carried out in the agar dilution test against various dermatophytes, yeasts and molds. Here, too, the test substances are added to the agar medium in graduated concentrations. Incubation is carried out at 25 ° C. and evaluation after 15 days. The minimum inhibitory concentration is also determined.
The compounds according to the invention can be processed together with most of the carriers and / or auxiliaries customary for the desired type of application. When selecting the additives, only the nature of the new active ingredients as organic azides needs to be taken into account, which is why, for example, strongly acidic or strongly basic additives should be weakened with buffer substances. You should also avoid elevated temperatures as far as possible during the formulation.
For use as insect repellants, the compounds according to the invention can be processed into cosmetic as well as technical preparations. The active ingredient content of such preparations is generally between 0.2 and 70%, preferably between 0.5 and 40%. Of course, the new active ingredients can also be combined with known insect repellants if required. Emulsions, ointments, sprays or insect repellant sticks are particularly suitable as cosmetic preparations. In this case, the additives normally used in the manufacture of cosmetics serve as additives. The solvents used are e.g. Water, ethanol, isopropanol, propylene glycol, glycerine, dichloromethane and acetone are possible.
The following can be used as carrier and / or fillers: Paraffin hydrocarbons such as viscous paraffin oil, Vaseline and hard paraffin; Fatty alcohols such as cetyl alcohol, stearyl alcohol and cetyl stearyl alcohol; fatty oils; Glycerol mono-, di- and tri-fatty acid esters, which are solid, ointment-like or liquid depending on their constitution and degree of substitution; other fatty acid esters such as propylene glycol monostearate; natural and partially synthetic substances such as stearin, cesin, beeswax and whale rat; Cold swell such as aluminum stearate; Thickeners such as cellulose ether and the like Collodion wool.
Anion-active such as e.g. Sodium cetyl stearyl sulfate, sodium lauryl sulfate and alkali soaps of higher fatty acids, but also nonionic soaps such as cholesterol, cholestanol, wool wax alcohol, fatty acid ethers and esters and polyoxyethylated products can be used.
For technical purposes, the new compounds can be used in paints, in polishing, cleaning or cleaning agents and in impregnating agents for textile fibers, films or packaging materials. For this purpose, all the usual basic substances, fillers and additives can be used, taking into account the azide character of the new compounds.
When used in antimicrobial agents, primarily optical preparations come into consideration, e.g. Creams, ointments, powders, lotions and emulsions. Here, too, the usual carriers and auxiliaries can be used, which above all must be sufficiently skin-friendly. Examples include: vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatine, lactose, starch, magnesium stearate, talc, petrolatum. The preparations can be sterilized and adjuvants such as lubricants, preservatives, stabilizers or wetting agents, emulsifiers, salts to influence the osmotic pressure, buffer substances and colorants and / or flavorings are added.
The new agents, which contain the active ingredients in concentrations of 0.05 to 5% by weight, are used in a conventional manner for all indications in which bacterial and / or mycetic diseases are present or are to be expected, e.g. Pyoderma, follicular ulcers, infected wounds and burns, inflammatory and allergic dermatoses. The preparations are preferably applied thinly to the diseased skin areas several times a day. The frequency of use depends on the type and severity of the affection.
<I> Examples </I> A: Preparation of the azidoisothiazoles Example 1 404 g of 3,5-di (methylthio) -isothiazole-4-carbonitrile are refluxed in 3.5 l of ethanol with 260 g of 80% hydrazine hydrate for 6 hours boiled and then left to stand overnight. Then unreacted starting material which has crystallized out is filtered off with suction and the filtrate is stirred into 20 l of water. The precipitated crystalline product is filtered off with suction, dried, suspended in 500 ml of benzene and again filtered off with suction. Pure 3-methylthio-5-hydrazino-isothiazole-4-carbonitrile, mp 171 173 ° C., remains.
61 g of 3-methylthio-5-hydrazino-isothiazole-4-carbonitrile are suspended in 500 ml of glacial acetic acid. While stirring and cooling with ice water, a solution of 27.2 g of sodium nitrite in 120 ml is added dropwise so that the temperature remains between 20 and 23 C. The mixture is then stirred for 15 minutes, poured into 500 ml of ice water and the precipitated material is suctioned off. The 3-methylthio-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile thus obtained is recrystallized from isopropanol; F. 98 - 100 C.
The following are obtained analogously: 3-methylsulfonyl-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, F. 128-130 C 3-methylsulfinyl-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, F. 108-114 C 3-ethylthio-5- azido-isothiazole-4-carbonitrile, m.p. 54-56 C 3-ethylsulfonyl-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, dec. from 95 C 3-n-propylthio-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, F. 28-30 C 3-n-propylsulfonyl-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, dec. from 91'C 3-isopropylthio-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, m.p. 60-62 C 3-isopropylsulfonyl-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, dec.
from 102 C 3-n-amylthio-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, yellow oil, not distillable 3-n-hexylthio-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, yellow oil, not distillable 3-n-octylthio -5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, yellow oil, non-distillable 3-n-dodecylthio-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, yellow oil, non-distillable 3-benzylthio-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile , F. 94 - 95 C 3- (2-phenylethylthio) -5-azido-isothiazole-4-carbonitrile 3- (2-chlorobenzylthio) -5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, F. 94 - 95 C 3- (4-chlorobenzylthio) -5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, m.p. 64 - 67 C 3- (3,4-dichlorobenzylthio) -5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, m.p. 84 - 86 C 3- (4-Nitrobenzylthio) -5-azido-isothiazole-4-carbonitrile, dec. 97 - 10411C ss. Insect Repellant Formulations The percentages given are percentages by weight.
EMI0003.0020
Example <SEP> 2
<tb> <I> Spray liquid </I>
<tb> 5 <SEP>% <SEP> 3-chloro-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile
<tb> 95 <SEP>% <SEP> isopropanol
<tb> example <SEP> 3
<tb> Insect repellent ointment
<tb> 4 <SEP>% <SEP> 3-methylthio-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile
<tb> 71 <SEP> ö <SEP> aqueous <SEP> methyl cellulose solution <SEP> (3Q / oig)
<tb> <I> 25 <SEP> a / o </I> <SEP> alkyl carboxylic acid polyethylene glycol ester
EMI0004.0000
Example <SEP> 4
<tb> Insect repellent spray
<tb> 5.0 <SEP>% <SEP> 3-ethylthio-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile
<tb> 0.5 <SEP>% <SEP> highly viscous <SEP> collodion wool
<tb> 0.5 <SEP>% <SEP> flavoring agent
<tb> 94.0 <SEP>% <SEP> dichloromethane This solution, together with the same amount of a propellant gas, consists of 50.0% dichlorodifluoromethane, 25.0% trichlorofluoromethane and 25,
0% technical propane-butane mixture (liquid gas) filled into an aerosol spray can.
EMI0004.0003
Example <SEP> 5
<tb> <I> Insect repellent <SEP> lacquer </I>
<tb> 35.0 <SEP>% <SEP> alkylphenol-formaldehyde resin
<tb> 14.0 <SEP>% <SEP> linseed oil
<tb>? <SEP> 4.0 <SEP> wood oil
<tb> 1.2 <SEP>% <SEP> siccative
<tb> 2.0 <SEP>% <SEP> 3- (3,4-dichlorobenzylthio) -5-azido-isothiazole-4-carbonitrile
<tb> 33.8 <SEP>% <SEP> mineral spirits
EMI0004.0004
Example <SEP> 6
<tb> <I> Insect repellent <SEP> wall paint </I>
<tb> 20.0 <SEP>% <SEP> polyvinyl acetate dispersion
<tb> (50%, <SEP> free of plasticizers)
<tb> 6.0 <SEP>% <SEP> polyvinyl acetate dispersion
<tb> (50%, <SEP> free of plasticizers)
<tb> 3,
0 <SEP>% <SEP> 3-chloro-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile
<tb> 7.0 <SEP>% <SEP> ethanol
<tb> 35.0 <SEP>% <SEP> chalk
<tb> 5.0 <SEP>% <SEP> titanium dioxide
<tb> 2.0 <SEP>% <SEP> aqueous <SEP> methyl cellulose solution <SEP> (4%)
<tb> 22.0 <SEP>% <SEP> water
<tb> <I> C: <SEP> Formulations <SEP> for <SEP> antimicrobial <SEP> agents </I> Example 7 Powder Sterilized milk sugar is mixed with finely divided 3-chloro-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile mixed to a 0.25% preparation.
EMI0004.0009
Example <SEP> 8
<tb> cream
<tb> 0.3 <SEP>% <SEP> 3-chloro-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile
<tb> 9.0 <SEP>% <SEP> cetyl alcohol
<tb> 3.0 <SEP> <I>% </I> <SEP> Paraffin oil <SEP> thick
<tb> 2.0 <SEP>% <SEP> glycerine monostearate
<tb> 2.0 <SEP>% <SEP> propylene glycol monostearate
<tb> 2.0 <SEP> <B>% </B> <SEP> glycerine
<tb> 0.1 <SEP>% <SEP> finely divided <SEP> silica
<tb> 9.5 <SEP>% <SEP> Vaseline
<tb> 30.0 <SEP>% <SEP> polyoxyethylene sorbitan monopalmitate
<tb> 0.07 <SEP>% <SEP> p-hydroxybenzoic acid methyl ester
<tb> 0.03 <SEP>% <SEP> propyl p-hydroxybenzoate
<tb> 3.0 <SEP>% <SEP> propylene glycol
<tb> 39.0 <SEP> water
EMI0004.0010
EMI0004.0011
Example <SEP> 10
<tb> cream
<tb> 0.5 <SEP>% <SEP> 3-methylthio-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile
<tb> 9,
0 <SEP>% <SEP> Mixture <SEP> from <SEP> cetyl- <SEP> and <SEP> octadecyl alcohol
<tb> 32.0 <SEP>% <SEP> Vaseline <SEP> white
<tb> 3.0 <SEP> <I>% </I> <SEP> Paraffin oil <SEP> thick
<tb> 2.0 <SEP>% <SEP> neutral, <SEP> low-viscosity <SEP> oil <SEP> on <SEP> vegetable
<tb> Basis <SEP> (triglyceride mixture)
<tb> 6.0 <SEP>% <SEP> polyoxyethylene sorbitan monopalmitate
<tb> 3.0 <SEP>% <SEP> glycerol monostearate
<tb> 0.2 <SEP>% <SEP> sorbic acid
<tb> 0.01 <SEP>% <SEP> perfume oil
<tb> 0.25 <SEP>% <SEP> finely divided <SEP> silica
<tb> 5.0 <SEP> a / r <SEP> glycerine
<tb> <I> 39.0 <SEP> a / r </I> <SEP> water
EMI0004.0012
Example <SEP> 11
<tb> lotion
<tb> 0.3 <SEP>% <SEP> 3-chloro-5-azido-isothiazole-4-carbonitrile
<tb> 10.0 <SEP>% <SEP> Paraffin oil <SEP> thick
<tb> 2.0 <SEP>%.
<SEP> ethanol
<tb> 1.0 <SEP> <B> 7, </B> <SEP> glycerine
<tb> 2.0 <SEP>% r <SEP> propylene glycol
<tb> 0.15 <SEP>% <SEP> sorbic acid
<tb> 2.0 <SEP>% <SEP> fatty alcohol polyglycol ether
<tb> 0.5 <SEP>% <SEP> Mixture <SEP> of <SEP> cetylstearyl alcohol, <SEP> cetylstearyl sulfuric acid <SEP> sodium <SEP> and <SEP> non-ionic
<tb> emulsifier
<tb> 0.01 <SEP>% <SEP> perfume oil
<tb> 82.0 <SEP> <I> rlr </I> <SEP> water