CH505133A - Procédé de préparation des nouvelles benzoxazines à activité pharmacologique - Google Patents

Description

  Procédé de     préparation    des nouvelles     benzoxazines    à     activité        pharmacologique       La présente invention a pour objet un     procédé    de  préparation des nouvelles     benzoxazines    de formule  
EMI0001.0006     
    dans     laquelle    R est un     groupe        alcoyle        inférieur,        dialcoyl-          aminoalcoyle,        aralcoyle,        carbamoyloxyalcoyle,

          alcoyle     substitué avec un noyau hétérocyclique,     hydroxyalcoyle,          acyloxyalcoyle,    acyle,     carbamoyle    ou     arylcarbamoyle,    et  le groupe     NH,    est fixé au noyau benzénique en position       6ou7.     



  Le     procédé    selon l'invention consiste à     réduire    une       benzoxazine    de formule  
EMI0001.0025     
    On peut effectuer     cette        réduction    par     hydrogénation    en       présence    d'un métal tel que le nickel, le palladium ou le  platine comme     catalyseur.     



  On peut aisément     préparer    la     3-non-substituée-6(7)-          aminobenzoxazine    à     partir    des     composés        3-substitués    cor  respondants selon des     processus        connus.    On obtient par  exemple de bons rendements par la     scission        hydrolytique     du substituant     3-acyle    avec l'acide chlorhydrique.

      On peut préparer le composé II initial par une syn  thèse qui part de la     3-acétyl-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxa-          zine,    que l'on nitre à basse     température    avec du nitrate  de     potassium    et l'acide     sulfurique.    La réaction donne un  mélange des isomères     6-nitro    et     7-nitro-3-acétyl-lH-3,4-          dihydro-2,3-benzoxazine    que l'on sépare par     cristallisa-          tion        fractionnée.     



  Par hydrolyse acide on peut     convertir    le composé  obtenu en 6 ou     7-nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine.     On peut préparer les dérivés     3-alcoyle    par réaction  de     ce    dernier     composé    avec un     halogénure    d'alcoyle, ou  un composé     contenant    une double ou une triple     liaison,     ou un mélange de     formaldéhyde    et d'acide formique.  



  L'acylation avec des     anhydrides    et des     halogénures     d'acide     carboxylique        produirait    les     3-acylbenzoxazines     correspondantes avec de bons rendements.  



  Une variante de la méthode de préparation du com  posé II est représentée     dans    le schéma 1,     ont    les     symboles     R et     12s    ont la     signification    ci-dessus.  



  Cette méthode     part    d'un     a-a'-dibromo-o-xylène        4-          substitué    de formule M que l'on chauffe au reflux avec  une quantité environ     équimoléculaire    de     N-hydroxyuré-          thane,    en     présence    d'un excès d'un hydroxyde de métal       alcalin.    On utilise un     alcanol    inférieur     anhydre        comme     solvant.

   On scinde alors le groupe     carbétoxy    par     scission          hydrolytique,    en     utilisant    un hydroxyde de métal     alcalin,     obtenant     ainsi    un mélange des deux isomères de formule  O, ayant le     radical        R2    en position 6 ou 7. On conduit la  séparation des isomères selon des techniques bien con  nues, par exemple la     cristallisation        fractionnée.       
EMI0002.0000     
         L'alcoylation    ou     l'acylation    en position 3 peut ensuite  être réalisée comme décrit plus haut.  



  Les composés de formule I, préparés par le procédé  selon la présente invention, ont un intérêt pharmacolo  gique, comme agents anti-inflammatoires.  



  En outre, ils se sont montrés actifs sur le système  nerveux     central.     



  <I>Exemple 1:</I>  <I>Préparation de la</I>     3-acétyl-          7-antino-IH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine     On hydrogène, à la pression normale et à la tempé  rature ordinaire, avec 0,1 g de palladium à 5     0/Q    sur du  charbon, une solution de 0,45 g de     3-acétyl-7-nitro-lH-          3,4-dihydro-2,3-benzoxazine,    dans 110 ml d'éthanol. On  sépare le     catalyseur    par     filtration,    concentre le     filtrat    sous  vide et     cristallise    le résidu dans l'éthanol.

   On obtient  0,26 g (rendement de 79 0/0) de     3-acétyl-7-amino-lH-3,4-          dihydro-2,3-benzoxazine    qui fond à 143-1440 C.  



  <I>Préparation</I>  <I>de la</I>     7-amino-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine     On peut chauffer au     reflux    2 g de     3-acétyl-7-amino-          1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine    dans 30m1 d'acide  chlorhydrique à 18     0/0.    Après refroidissement on récolte  par filtration les cristaux de     dichlorhydrate    de     7-amino-          1H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine    formés et les cristallise  dans de l'éthanol à 80 0/0.  



  On isole la base libre par mise en contact d'une solu  tion aqueuse du     dichlorhydrate    ci-dessus avec une solu  tion aqueuse saturée de carbonates de sodium. On obtient  1,25 g (rendement de     800/a)    qui fondent à 151-152 C.  <I>Exemple 2:</I>  <I>Préparation de la</I>     3-méthyl-          6-atnino-IH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine     On hydrogène à la température ordinaire 2 g de       3-méthyl-6-nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine    dissous  dans 70 ml d'éthanol, en     présence    de 0,8 g de palladium  à 5     0/a    sur du charbon comme catalyseur.

   On filtre alors  la suspension, la     concentre    sous vide jusqu'à 10 ml et  refroidit sur de la     glace.    Il se forme des     cristaux    de  3 -     méthyl    - 6 -     amino        -lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine    que    l'on récolte et     recristallise    dans l'éthanol. On obtient  1,15 g (rendement de 68 0/0) qui fondent à 117-118 C.  <I>Exemples 3 à 6:</I>  On     prépare    les composés suivants pratiquement selon  le     procédé        décrit    dans l'exemple 2.

    
EMI0002.0040     
  
     <I>Préparation</I>  <I>de la</I>     6-amino-IH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazifze     On peut la préparer selon le procédé décrit dans  l'exemple 1, par hydrolyse de la     3-acétyl-6-amino-1H-3,4-          dihydro-2,3-benzoxazine.     



  Le rendement est de 86 0/0 ; elle fond à 155-156 C.  La préparation des 6- (ou 7)     nitrobenzoxazines    de       départ    peut être     réalisée    comme suit  <I>Préparation</I>  <I>de la</I>     7-nitro-IH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine     On     additionne    goutte à goutte une solution de<B>15,2</B> g  de nitrate de potassium dans 90 ml d'acide sulfurique  concentré, en agitant à 0  C, à une solution de 19,5 g  de     3-acétyl-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine    dans 90 ml  d'acide sulfurique     concentré.    On maintient la tempéra  ture à     0ç)C    pendant 30 minutes puis à     200C    pendant  30 minutes.

   On verse le mélange sur de la     glace    pilée et  extrait le précipité formé au chlorure de méthylène. On  lave les extraits avec du bicarbonate de sodium aqueux  saturé,     sèche    sur du sulfate de sodium et évapore à sec.  On chauffe au flux le résidu pendant 5 minutes dans  175 ml d'éthanol, puis on additionne lentement, en agi-      tant, un volume égal d'eau chaude et laisse refroidir le       mélange    à la température ordinaire.  



  Un solide se sépare, que l'on récolte par filtration et  dissout dans 105 ml d'éthanol chaud. On additionne un  volume égal d'eau et laisse refroidir la solution. Des cris  taux jaune     pâle    se séparent qui consistent en     3-acétyl-7-          nitro-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine.    On obtient 7,6 g  (rendement de 31 %) qui fondent à 194-197 C.  



  <I>Préparation de la</I>     3-acétyl-          6-nitro-IH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine     On garde les eaux mères     hydroalcooliques    réunies  dont on a séparé par     cristallisation    la     3-acétyl-7-nitro-          1        H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine    pendant une heure à     0o    C  et récolte le précipité formé pour obtenir 3,35 g (13,5 %)  de 3 -     acétyl    - 6 -     nitro    -1     H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine    qui  fond à 119-1200 C.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation d'un composé de formule EMI0003.0015 dans laquelle R est un groupe alcoyle inférieur, dialcoyl- aminoalcoyle, aralcoyle, carbamoyloxyalcoyle, alcoyle substitué avec un noyau hétérocyclique, hydroxyalcoyle, acyloxyalcoyle, acyle, carbamoyle ou arylcarbamoyle, et le groupe NH., est fixé au noyau benzénique en position 6 ou 7, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule EMI0003.0026 SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que R est un groupe acyle, et l'on soumet la 3-acyl-6(7)- aminobenzoxazine obtenue à une scission hydrolytique du groupe acyle en présence d'acide chlorhydrique. 2. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la benzoxazine préparée est la 3-méthyl-6-amino- 1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine. 3.

   Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la benzoxazine préparée est la 3-méthyl-7-amino-lH- 3,4-dihydro-2,3-benzoxazine. 4. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la benzoxazine préparée est la 3-(4-i:sobutylphényl- acétyl)-7-amino-lH-3,4-dihydro-2,3-benzoxazine.