Procédé de préparation de composés hétérocycliques azotés La présente, invention se rapporbe à la préparation de nouvelles pyrazalodiazépiinones ayant la formule
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dans laquelle RI est un groupe méthyle ou éthyle, R2 est un groupie alcoyle ayant moins que 4 atomes de carbone ou un groupe allyle,
R3 est .un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et XI est ,un atome d'hydrogène, de chlore ou un groupe trifluorométhyle.
Conformément à l'invention, lies pyrazolodiazépino- nes ayant la formule I < sont pipi en faisant réagir un 4-amino -5-banàmidoylpyrazole ayant la. formule
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avec un. halogénure d'hadogénoacétyle ,ayant la formule
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en présence d'une base, dans laquelle formule chacun dies RI, R2, R3, XI a le même ,sens que donné précé- demment,et X2 :
rit le brome, le chlore ou l'iode, die pré- férence le brame, et X3 est<B>le</B> brome ou le chlore. La réaction est le mieux effectuée dans un, milieu solvant.
Des solvants appropriés englobent < les hydrocarbures aro matiques, tels que le benzène,et le toluène ; dies hydro carbures chlorés, tels que le dichloraméihame et le chloro forme ; et dies éthers, ;tels que le dioxane le tétrahydno- furanne et l'éther diméthylique du diéthylèneglycol ; ainsi que dies mélanges de ceux-ci. Un solvant préféré est le dichlorométhane.
Des bases appropriées pour l'usage dans lia réaction sont les hydroxydes de métal alcalin, avec comme préférence une solution aqueuse d'hydroxyde die sodium.
La réaction procède aisément<B>à</B> une température comprise die -10o à 400 C ; et, à une telle température, la réaction est essentiellement terminée après environ 2 à 5 h.
Des quantités équimolaires de réactifs peuvent être employées, mais pour .les meilleurs résultats toutefois, un excès modéré à :grand de la base devrait être employé.
Les 4-amino-5-benzimidoylpyrazoles die départ peu vent être préparés en faisant réagir .un 4-amino-5-cyano- pyrazoleayant ,la formule
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avec un compost aryle organométallique ayant la for mule
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et en hydrolysant le produit de réaction sous des condi tions neutres et modérées, formule dans ;laquelle chacun des RI, R, Rs et Xl sont comme définis précédemment, et M représente le lithium ou - MgBr.
Las 4-amino-5- cyanopyrazolas de formule IV peuvent être préparés par une variété de méthodes, comme illustré en détail ci-après.
De plus, on peut obtenir les pynazalodiazépinones ayant la formule
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en utilisant une pymzolodiazépnone produite conformé ment au procédé selon l'invention et ayant la formule
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et en la faisant réagir avec un .agent de méthylaüon en présence d'une base. Dans les formules ci-dessus, Ri, R3 et Xi ont chacun le même .sens que donné précédem ment.
Des exemples d'agent de méthylation qui ,peuvent être .utilisés sont un halogénure die méthyle, spécialement l'iodure de méthyle, le sulfate de méthyle et un sulfonate hydrocarboné de méthyle ; teks. que le méthanesulfonate de méthyle et le p-toluènesulfonate de méthyle.
Des bases qui peu-vent être utilisées englobent les hydrures de métal alcalin, tels que l'hydrure de .sodium et l'hydrure de lithium, des amides de métal alcalin tels que l'amide sodique et l'amide de potassium, et des alaoxydes de métal alcalin. De ceux-ci l'hydrure de sodium est pré féré.
La réaction .est le mieux effectuée dans un milieu solvant inerte, quai peut être un amide tertiaire, tel que la N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et la N-méthyl-2-,pyrrolüdinone ; un éther, tes que l'éther diéthylique, le tétrahydnofurann e et le dioxane ; un hy drocarbure aromatique, tel que le benzène et le toluène le diméthylsulfoxyde ; et des mélanges die ceux-ci. Les solvants préférés sont= la N,N-diméthylformamidd et le diméthylsulfoxyde.
La. température et la durée de la réaction ne sont pas critiques et peuvent être largement variées:, la @température de 0 à 100- C, let la durée de 1 à environ 48 h .la réaction ,peut aisément être effectuée à température ambiante,
c'est-à-dire -sans chauffage ou refroidissement externe et à cette température elle est essentiellement terminée après environ 4 h marlis peut facultativement être continuée jusqu'à 16 h pour assurer son achèvement.
Des quanftités équimollaiires des réactifs est de la baise peuvent être utilisées, quoique un léger excès de n'importe lequel n'est pas gênant. Pour des. rendements optima, il est désirable d'utiliser un léger excès et de l'agent de méthylation et de la base.
Les composés ayant la formule 1 ci-dessus peuvent exister sous la forme: libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. Des :sels d'addition d'acides pharma ceutiquement acceptables sont formés par réaction des composés;
pyrazolodiazépiinone libres avec n'importe lequel d'un nombre d'acides inorganiques, comprenant les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sul furique, nitrique et phosphorique et avec un certain nom bre d'acides forts organiques, tels que les acides méthanie- sulfonique, benzénesulfonique et p-toluènesulfonique.
Les pyrazolodiazépinones de formule I .libres dans lesquels R3 est de l'hydrogène forment aussi dies sels pharmaceutiquement acceptables par réaction avec une base forte. Des basses; for-tes, appropriées pour cet usage comprennent les, hydroxydes de métal alcalin, tels, que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de lithium ;
des hydrures de métal alcalin, tels que l'hydrure de sodium; des ,alcoxydes de métal alcalin ; et des hydroxydes de métal alcalino-terreux.
Les pyrazollodiazépinones libres -et leurs sels peuvent différer quelque peu dans certaines de leurs propriétés physiques, telles que ,la solubilité dans des solvants po- laires, mais autrement ils sont équivalents pour les buts de l'invention.
Les composés de formule I ,sont de nouveaux com posés chimiques qui sont utiles comme agents pharmaco logiques.
Comme tels, ils exercent .un effet dépressif sur le système nerveux central ce qui est démontré par leur habileté à prévenir l'apparition de convulsions chez des animaux de laboratoire à la suite de l'administration de pentaméthylènetétrazole et aussi par leur habilité à sur- monter
un comportement inhibé chez des animaux placés dans une situation provoquant l'angoisse.
Les composés de formule I sont de préférence admi- nistrés par voie orale, comme indiqué ci-dessus, quoique l'administration parentérale peut aussi être utilisée.
Les exemples suivants illustrent l'invention. <I>Exemple 1</I> A un mélange agité consistant en 5,0g die 4-amino- 5-benzimidoyl-1,3-diméihylpyrazole, 50 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 0,5 N et 250 ml de dichlonaméthane, refroidi à 5-8() C, est ajouté, goutte à goutte, 5,
0 g de bromure de bromsacétyle. Le mélange résultant est agité pendant 15 mn et puis 25 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1 N sont ajoutés, par portions de 5 ml au cours d'une période die 2 h pendant que l'on continue à agiter à 5-8 C.
A la fin, die cette période, le mélange est laissé se réchauffer à .la température :ambiante et la phase organi que est séparée, lavée avec die l'eau, ,séchée et évaporée pour donner un résidu solide de 4,6-dihydro-1,3-dmé- thyl-8-phénylpyrazolo[4,3-e][1,4]diazépin-5(1H)-.one; p.f. 267-2700 C, après .cristallisation à partir d'éthanol.
On dissout 2,5 g die la base libre produite dans 15 ml d'acide chlorhydrique éthanolique, on -refroidit la solu tion obtenue, puis: isole le chlorhydrate die 4,6-dihydro 1,3-diméthyl-8-phénylipyrazolo[4,3-,e][1,4]diazépin-5(1H)- one qui précipite ,et le cristallise dans un mélange de chloroforme/méthanol/éther ; il fond à 295(l C.
<I>Exemple 2</I> En utilisant la procédure décrite dans l'exemple 1 ci-dessus, mais en subsituant 5,1 g die 4-amino-5-benzi- midayl-1-éthyl-3-méthylpyrazole au: 4-amino-5-benzmni- doyl-1,3-diméthylpyrazole, il est obtenu. 1. 1-éthyl-4,6- dihydro- 3 -méthyl-8-phénylpyrazolo[4,3-e] [1,4]diazépin- 5(1H)-one, p.f. 217-2190 C, après cristallisation à partir d'éthanol.
On prépare le sulfate comme suit: on dissout 1,3 g du produit ci-dessus dans, 40 ml d'acide sulfurique 0,5 N, et lyophilise la solution.
On: dissout le solide obtenu dans 7 ml de méthanol chaud et traite la solution méthanoli- que avec 7 ml d'acétate d'éthyle puis avec suffisamment d'éther pour précipiter le sulfate die 1-éthyl-4,6-dihydro- 3-,méthyl-8-phénylpyrazolo [4,3-!e][1,4]diazépin-5(1H)-one solide qu'on isole et sèche; il fond à 265-268 C avec décomposition.
On obtient le méthanesulfonate en traitant une solu tion de 0,8g de 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phényl- pyrazolo[4,3-e][1,4]diazépin-5(1H)-one dans 10m1 de toluène chaud avec 0,3 g d'acide méthanesulfonique puis en ajoutant suffisamment d'éther sec pour cristalliser<B>le</B> sel désiré ; il fond à 2650 C.
On obtient le sel de sodium comme suit: on agite 5,2g de 1-éthyl-4,6-dihydro,3-,méthyl.-8-phénylpyrazolo [4,3-e][1,4]diazépin-5(1H)-.one ,avec 40m1 d'hydroxyde de sodium 0,5 N, on filtre le mélange obtenu et lyophilise lie filtrat.
On dissout :le résidu solde dans 25 ml de N,N- diméthylformamide chaud, et filtre la solution, l refroi dit et la traite avec environ, 90 ml d'éther anhydre pour précipiter le sel de sodium d e 1-éthyl 4,6-dihydra-3-mé- thyl-8-phénylpyrazolo[4,3-c][1,4]diiazépin-5(1H)-one mo- nohydraté qui fond au-dessus, de 300,) C (il devient foncé à 295o C).
<I>Exemple 3</I> A un mélange agité de 1,0 g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans de l'huile minérale et 35 ml de N,N-diméthylformamide à température ambiante, est ajouté, on portions., 5,0 g de 4,6-dihydro-1,3-diméthyl-8- phénylpyrazolo-[4,3-e][1,4]diazépiri-5(1H)-one. Le mélan ge résultant est agité pendant 30 mn, 3,0 mil die sulfate de diméthyl sont ajoutés,
et l'agitation est continuée pen dant 16 h à température ambiante. Le mélange de réac tion est alors versé dans 200 ml d'eau et le mélange aqueux est extrait avec du chlorure de méthylène.
L'ex trait die chlorure -de méthylène est lavé avec die l'eau, séché et évaporé sous pression réduite pour donner le 4,6-dihydro-1,3,4-triméthyl 8-phénylpyrazolo[4,3-e] [ 1,4]- diazép:in.-5(1H)-:
one. Cette base libre produite est dissoute dans un excès die chlorure d'hydrogène dans l'isopropa- nol et la solution est traitée avec suffisamment d'éther pour effectuer la cristallisation de monochlorhydrate de 4,6-dihydro-1,3,4-triméthyl-8-phénylpyrazalo[4,3-e] [1,4]- d,lazépin-5(1H)-one monohydraté ; p.f. 213-2150 C.
<I>Exemple 4</I> A un mélange agité die 4,4 g d'hydrure <B>de</B> sodium à 55% en dispersion dans l'huile minérale dans 50 ml de diméthylsulfoxyde à ,température ambiante, est ajoutée avec précaution unie solution de 27 g die 1-éthyl-4,6- dihydro-3-méthyl-8-phénylpyrazolo[4,3-e] [1,4]diazépin- 5(1H)-,one dans 125 ml de diméthylsulfoxyde et le mé lange résultant est agité pendant encore 45 mn. Ire l'io dure die méthyle (14,5 g) est -ajouté, et le mélange de réaction est agité pendant environ 2 h et est alors versé dans 700 ml d'eau.
Le .mélange aqueux est extrait plu sieurs fois avec de ,l'éther et :l'extrait éthéré est bien lavé avec de l'eau, séché et évaporé à sec pour donner la 1- éthyl-4,6-dihydro-3,4-diméithyl-8-phénylpyrazolo[4,3,e] [1,4]diazépin-5(1H)-one ; p.f. 99-1020 C après plusieurs cristallisations à partir de cyclohexane avec des traite ments au charbon décolorant.
<I>Exemple 5</I> A un mélange agité de 1,0 g d'hydrure de sodium à 50% en dispersion dans l'huile minérale et 40ml de N,N-diméthylformamide à température ambrante est ajouté, par portions, 5,6 g de 4,6-dihydro-1-isopropyl-3- méthyl-8-phénylpyrazolo[4,3-e] [1,4]diazépin-5(1H)-one.
Le mélange résultant est agité :pendant 30 mn, 3,5 g d'io dure de méthyle sont rajoutés et l'agitation à température ambiante est continuée pendant 16 h de plus.
Le mélange est alors, versé d'ans 250 ml d'eau et le mélange aqueux est extrait avec du chlorure <B>de</B> méthylène. L'extrait est lavé avec die l'eau, séché et évaporé pour donner la 4,6-d,dihydro-1-isopwpyl-3,4-diméthyl-8-phénylpynazolo- [4,3-e][1,4]diazépin.-5(1H)-one ; p.f. 145-1470 C après ristallisation à partir de toluène-:éther die pétrole.
c<B>'</B> t En utilisant, la procédure précédente, les composés pyrazolodiazépinone suivants sont obtenus en suivant les réactions indiquées (a) 1-allyl-4,6=dihydro-3,4-dànéithyl-8-phénylpyrazo- lo[4,3,e][1,4]diazépùn-5(1H)-ane, par réaction die 5,6g die 1-allyl-4,6-dihydro-3-méathyl-8-phénylpyrazolo,[4,3-e] [1,4]diazépin-5(1H)-one, 1,0g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans l'huile minérale et 3,5 g d'iodure dans l'huile minérale et 3,
5 g d'iodure de méthyle dans 40 mil die N,N-diméthylformamide.
(b) 3-éthyl-4,6-dihydro-1,4-diméthyl-8-phénylpyra- zolo,[4,3-e][1,4]diazépin-5(1H)-one ; p:f. 91-930C après cristallisation à partir d'éther ; par réaction., de 9,0 g de 3 - éthyl - 4,.6 - dihydro-1-méthyl-8-phénylpynazolo[4,3-e] [1,4]diazépin-5(1H)-one, 1,5 g d'hydrure die sodium à 50 % en dispersion dans l'huile minérale et 4,9 g d'io dure de méthyle dans 40 ml de sulfoxyde die diméthyle.
(c) 1-éthyl-4,6-dihydro-3,4-diimiéthyl-8-(O-chloro- phényl)pyrazolo[4,3-,e][1,4]diazépin-5(1H)-one, par réac tion de 6,0 g de 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-(o-chloro- phényl)-pyrazolo[4,3-e][1,4]diazépin-5(1H)-one, 1,0g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion, dans l'huile minérale et 3,5 g d'iodure die méthyle dans 40 ml de N,N-diméthylformamide.
Matériauxde <I>départ</I> Les divers matériaux die départ et mteméddiaüres utilisés, dans les; exemples précédents peuvent être prépa rés par lies méthodes décrites ci-après. A. Acides 4-nitropyrazole-5-carboxyliques (1) Acide 1,3-diméthyl-4-nitropyrazole-5-carboxyli- que.
A un mélange agité de 40 ml d'acide nitrique à 90 % et 65 g d'acide sulfurique fumant (à 23'19/o de trioxyde de soufre) est ajouté, par postions, à une vitesse telle que la température se maintient à environ 700 C, 37 g d'acide 1,3-diméthylpyrazole-5-carboxylique (pour la. préparation de ce composé et de composés voisins, voir Chemische Berichte, Vol. 59, page 606, 1926).
Après que cette addi tion est terminée, le mélange est chauffé à 95-1000 C, pendant 3 h, refroidi, et versé dans de Pi glacée. L'acide 1,3-diméthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique soli de qui précipite est isolé, lavé avec de l'eau glacée et séché.<B>pif.</B> 166-167 C, après cristallisation à partir d'eau.
(2) Acide 1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole-5-car- boxylique, p.f. 157-160 C, après cristallisation à partir d'acétate d'éthyle; obtenu -pair la méthode <B>de</B> (1) ci- dessus par réaction de 29g d'acide 1-méthyl-3-méthyl- pyrazole-5-carboxylique avec un mélange de 35 rail d'aci de nitrique à 90 0/0 et 60 g d'acide sulfurique fumant (23'9/o de trioxyde de soufre).
B. 4-amino-5-cyano-1-éthyl-3-méthylpyrazole On agite :un mélange qui consiste en 30g d'acide 1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique, 20g de chlorure de thionyle, 3,O ml de N,N-diméthylformamide et 200 ml de toluène, et le chauffe à 950 C pendant 2 heures, le refroidit et le verse dans de l'eau. glacée. On agite le mélange aqueux pendant environ 10 minutes et sépare la couche toluénique, la lave avec du carbonate de potassium aqueux à 10 0/a,
la sèche et l'évapore pour obtenir un résidu die chlorure de 1-éthyl-3-méthyl-4-nitro- pyrazole-5-carbonyle, convenant .pour J'utilisation sans autre purification.
A une solution agitée de 54,5 g<B>du</B> chlorure d'acide ci-dessus dans 50 ml d'acétone, refroidie dans un bain de glace sèche, an ajoute par portions 50 ml d'ammonia- due aqueux à 30%, et isole le 1-éthyl-3-méthyl-4-nitro- pyrazole-5-carboxamide solide qui précipite et le cristal lise dans l'acétonitrile ; il fond à 175-176o C.
On agite un mélange de 60 g die ce carboxamide intermédiaire et 350 ml d'oxychlorure de phosphore et lie chauffe nu reflux pendant 3 heures, .et évapore sous .pression réduite la solution obtenue pour :obtenir un résidu die 5-cyano-1- éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole qui cristallise à l'aban don; il fond à 60,5-61,5o C après cristallisation dans un mélange de chloroforme et le ligroïe.
On agite un mé lange qui consiste en 45 g de ce pyrazole intermédiaire, 5.0 g de nickel Raney , 100 ml die méthanol et 300 ml de tétrahydrofuranne avec de l'hydrogène à .une pression initiale de 3,5 kg/cm2 jusqu'à ce que 3 équivalents moi culaires d'hydrogène soient absorbés. On sépare alors le catalyseur par filtration, et évapore le filtrat pour obte nir le 4-amino-5-cyano-1-éthyl-3-méthylpyrazole ; il fond à 82-84^ C après cristallisation dans l'iso-octane.
C. 4-amino-5-benzimidoylpyrazoles (1) 4-amino-5-benzimidoyl-1,3-diméthylpyrazole. A une solution agitée de phényl lithium, .préparée à partir de 5,6 g de lithium et die 70 g de bromobenzène dans 300 ml d'éther, est ajouté, par portions, 25g de 4-amino-5-cyano-1,3-diméthylpyrazole (préparé de ma nière analogue à celle décrite en B ci-dessus pour la pré paration du 4-amino-5-cyano-1-éthyl-3-méthylpyrazole en substituant l'acide 1,
3-diméthyl-4-nitropyrazole-5-carboxy- lique pour l'acide 1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole-5-car- boxylique dans la première étape de cette procédure. Le mélange de réaction est agité et chauffé à reflux pendant 16 h, refroidi et traité avec précaution avec 200 ml d'eau. Le solide qui précipite test isolé, séché et :
extrait avec 300 ml de benzène chaud. L'extrait est filtré pour enle- ver des solides: insolubles, et le filtrat est concentré à un petit volume et refroidi pour donner :un précipité .solide cristallin de 4-amino-5-benzimidoyl-1,3-diméthylpyazole, acceptable pour l'utilisation:
sans autre purification.
(2) 4-amino-5-benzimidoyl-1-éthyl-3-méthylpyrazole, préparé comme en (1) ci-dessus par réaction du 4-amino- 5-cyano-l-éthyl-3-méthylpyrazole avec du phényl lithium.
Process for the preparation of nitrogenous heterocyclic compounds The present invention relates to the preparation of novel pyrazalodiazepiinones having the formula
EMI0001.0001
in which R1 is a methyl or ethyl group, R2 is an alkyl group having less than 4 carbon atoms or an allyl group,
R3 is a hydrogen atom or a methyl group and XI is a hydrogen atom, a chlorine atom or a trifluoromethyl group.
In accordance with the invention, pyrazolodiazepinoids having the formula I <are piped by reacting a 4-amino -5-banamidoylpyrazole having the. formula
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with a. hadogenoacetyl halide, having the formula
EMI0001.0023
in the presence of a base, in which each formula dies RI, R2, R3, XI has the same meaning as given above, and X2:
laughs bromine, chlorine or iodine, die prefers slab, and X3 is <B> </B> bromine or chlorine. The reaction is best carried out in a solvent medium.
Suitable solvents include: aromatic hydrocarbons, such as benzene, and toluene; dies chlorinated hydrocarbons, such as dichlorameiham and chloroform; and ethers, such as dioxane, tetrahydnofuran and diethylene glycol dimethyl ether; as well as mixtures thereof. A preferred solvent is dichloromethane.
Suitable bases for use in the reaction are the alkali metal hydroxides, preferably with an aqueous solution of sodium hydroxide.
The reaction proceeds easily <B> at </B> a temperature of from -10o to 400 C; and, at such temperature, the reaction is essentially complete after about 2 to 5 hours.
Equimolar amounts of reagents can be employed, but for best results however, a moderate to large excess of the base should be employed.
The starting 4-amino-5-benzimidoylpyrazoles can be prepared by reacting a 4-amino-5-cyano-pyrazole having the formula
EMI0001.0081
with an organometallic aryl compost having the formula
EMI0002.0002
and hydrolyzing the reaction product under neutral and moderate conditions, formula in which each of RI, R, Rs and Xl are as defined above, and M represents lithium or - MgBr.
The 4-amino-5-cyanopyrazolas of formula IV can be prepared by a variety of methods, as illustrated in detail below.
In addition, pynazalodiazepinones having the formula
EMI0002.0011
using a pymzolodiazepnone produced in accordance with the process according to the invention and having the formula
EMI0002.0014
and reacting it with a methylation agent in the presence of a base. In the above formulas, Ri, R3 and Xi each have the same meaning as given above.
Examples of the methylating agent which can be used are a methyl halide, especially methyl iodide, methyl sulfate and a methyl hydrocarbon sulfonate; teks. as methyl methanesulfonate and methyl p-toluenesulfonate.
Bases which can be used include alkali metal hydrides, such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal amides such as sodium amide and potassium amide, and alkali metal alkoxides. Of these sodium hydride is preferred.
The reaction is best carried out in an inert solvent medium, which may be a tertiary amide, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-, pyrroludinone; an ether, such as diethyl ether, tetrahydnofuran and dioxane; an aromatic hydrocarbon, such as benzene and toluene, dimethylsulfoxide; and mixtures thereof. The preferred solvents are = N, N-dimethylformamidd and dimethylsulfoxide.
The temperature and time of the reaction are not critical and can be varied widely:, the temperature from 0 to 100 ° C, and the time from 1 to about 48 hours, the reaction can easily be carried out at room temperature. ,
that is, without external heating or cooling and at that temperature it is essentially complete after about 4 hrs. Marlis can optionally be continued until 16 hrs to ensure completion.
Equimollary quantities of the reagents can be used, although a slight excess of any is not troublesome. For some. For optimum yields, it is desirable to use a slight excess of both the methylating agent and the base.
Compounds having Formula 1 above may exist in the free form or as an acid addition salt. Pharmaceutically acceptable acid addition salts are formed by reaction of the compounds;
pyrazolodiazepiinone free with any of a number of inorganic acids, including hydrochloric, hydrobromic, hydriodic, sulfuric, nitric and phosphoric acids and with a number of strong organic acids, such as methanesulfonic acids , benzenesulfonic and p-toluenesulfonic.
The free pyrazolodiazepinones of formula I in which R3 is hydrogen also form pharmaceutically acceptable salts by reaction with a strong base. Bass; Strengths suitable for this use include, alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide;
alkali metal hydrides, such as sodium hydride; alkali metal alkoxides; and alkaline earth metal hydroxides.
The free pyrazollodiazepinones and their salts may differ somewhat in some of their physical properties, such as solubility in polar solvents, but otherwise they are equivalent for the purposes of the invention.
The compounds of formula I are new chemical compounds which are useful as pharmacological agents.
As such, they exert a depressive effect on the central nervous system which is demonstrated by their ability to prevent the onset of convulsions in laboratory animals following administration of pentamethylenetetrazole and also by their ability to over- ascend
inhibited behavior in animals placed in a situation causing anxiety.
The compounds of formula I are preferably administered orally, as indicated above, although parenteral administration can also be used.
The following examples illustrate the invention. <I> Example 1 </I> To a stirred mixture consisting of 5.0 g of 4-amino-5-benzimidoyl-1,3-diméihylpyrazole, 50 ml of 0.5 N aqueous sodium hydroxide and 250 ml of dichlonamethane , cooled to 5-8 () C, is added, dropwise, 5,
0 g of bromsacetyl bromide. The resulting mixture is stirred for 15 min and then 25 ml of 1N aqueous sodium hydroxide is added, in 5 ml portions over a period of 2 hours while stirring is continued at 5-8 ° C. .
At the end of this period the mixture is allowed to warm to room temperature and the organic phase is separated, washed with water, dried and evaporated to give a solid residue of 4,6-dihydro. -1,3-d-methyl-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5 (1H) -. One; m.p. 267-2700 C, after crystallization from ethanol.
2.5 g of the free base produced are dissolved in 15 ml of ethanolic hydrochloric acid, the solution obtained is cooled, then: the hydrochloride is isolated from 4,6-dihydro 1,3-dimethyl-8-phenylipyrazolo [4 , 3-, e] [1,4] diazepin-5 (1H) - one which precipitates and crystallizes from a mixture of chloroform / methanol / ether; it melts at 295 (l C.
<I> Example 2 </I> Using the procedure described in Example 1 above, but substituting 5.1 g of 4-amino-5-benzimidayl-1-ethyl-3-methylpyrazole for: 4-amino-5-benzmnidoyl-1,3-dimethylpyrazole, it is obtained. 1. 1-ethyl-4,6-dihydro-3 -methyl-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5 (1H) -one, m.p. 217-2190 C, after crystallization from ethanol.
The sulfate is prepared as follows: 1.3 g of the above product is dissolved in 40 ml of 0.5 N sulfuric acid, and the solution is lyophilized.
The solid obtained is dissolved in 7 ml of hot methanol and the methanolic solution is treated with 7 ml of ethyl acetate and then with sufficient ether to precipitate the 1-ethyl-4,6-dihydro-3 sulfate. -, methyl-8-phenylpyrazolo [4,3-! e] [1,4] diazepin-5 (1H) -one solid which is isolated and dried; it melts at 265-268 C with decomposition.
The methanesulfonate is obtained by treating a solution of 0.8g of 1-ethyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenyl-pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5 (1H ) -one in 10m1 of hot toluene with 0.3 g of methanesulfonic acid then adding enough dry ether to crystallize <B> the </B> salt desired; it melts at 2650 C.
The sodium salt is obtained as follows: 5.2 g of 1-ethyl-4,6-dihydro, 3-, methyl.-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5 ( 1H) -. One, with 40 ml of 0.5N sodium hydroxide, the mixture obtained is filtered and freeze-dried to bind the filtrate.
Dissolve: the remaining residue in 25 ml of hot N, N-dimethylformamide, and filter the solution, cool and treat with approximately 90 ml of anhydrous ether to precipitate the sodium salt of 1-ethyl 4.6 -dihydra-3-methyl-8-phenylpyrazolo [4,3-c] [1,4] diiazepin-5 (1H) -one monohydrate which melts above, 300,) C (it becomes dark at 295o C).
<I> Example 3 </I> To a stirred mixture of 1.0 g of 50% sodium hydride dispersed in mineral oil and 35 ml of N, N-dimethylformamide at room temperature is added, There are portions., 5.0 g of 4,6-dihydro-1,3-dimethyl-8-phenylpyrazolo- [4,3-e] [1,4] diazepiri-5 (1H) -one. The resulting mixture is stirred for 30 min, 3.0 mil dimethyl sulfate is added,
and stirring is continued for 16 h at room temperature. The reaction mixture is then poured into 200 ml of water and the aqueous mixture is extracted with methylene chloride.
The methylene chloride extract is washed with water, dried and evaporated under reduced pressure to give 4,6-dihydro-1,3,4-trimethyl 8-phenylpyrazolo [4,3-e] [ 1,4] - diazep: in.-5 (1H) -:
one. This free base produced is dissolved in an excess of hydrogen chloride in isopropanol and the solution is treated with sufficient ether to effect crystallization of 4,6-dihydro-1,3,4-trimethyl monohydrochloride. -8-phenylpyrazalo [4,3-e] [1,4] - d, lazepin-5 (1H) -one monohydrate; m.p. 213-2150 C.
<I> Example 4 </I> To a stirred mixture of 4.4 g of <B> sodium </B> 55% sodium hydride dispersed in mineral oil in 50 ml of dimethyl sulfoxide at room temperature, is added with caution united solution of 27 g of 1-ethyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin- 5 (1H) -, one in 125 ml of dimethylsulfoxide and the resulting mixture is stirred for a further 45 min. Methyl hard ion (14.5 g) is added, and the reaction mixture is stirred for about 2 h and is then poured into 700 ml of water.
The aqueous mixture is extracted several times with ether and: the ethereal extract is washed well with water, dried and evaporated to dryness to give 1-ethyl-4,6-dihydro-3, 4-dimeithyl-8-phenylpyrazolo [4.3, e] [1.4] diazepin-5 (1H) -one; m.p. 99-1020 C after several crystallizations from cyclohexane with decolorizing charcoal treatments.
<I> Example 5 </I> To a stirred mixture of 1.0 g of 50% sodium hydride dispersed in mineral oil and 40 ml of N, N-dimethylformamide at amber temperature is added, in portions, 5.6 g of 4,6-dihydro-1-isopropyl-3-methyl-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5 (1H) -one.
The resulting mixture is stirred: for 30 min, 3.5 g of methyl hard 10 are added and stirring at room temperature is continued for another 16 h.
The mixture is then poured with 250 ml of water and the aqueous mixture is extracted with <B> methylene </B> chloride. The extract is washed with water, dried and evaporated to give 4,6-d, dihydro-1-isopwpyl-3,4-dimethyl-8-phenylpynazolo- [4,3-e] [1,4 ] diazepin.-5 (1H) -one; m.p. 145-1470 C after ristallization from toluene-: petroleum ether.
c <B> '</B> t Using the previous procedure, the following pyrazolodiazepinone compounds are obtained by following the indicated reactions (a) 1-allyl-4,6 = dihydro-3,4-deneithyl-8-phenylpyrazo - lo [4,3, e] [1,4] diazépùn-5 (1H) -ane, by reaction die 5,6g die 1-allyl-4,6-dihydro-3-meathyl-8-phenylpyrazolo, [4 , 3-e] [1,4] diazepin-5 (1H) -one, 1.0g of 50% sodium hydride dispersed in mineral oil and 3.5g of iodide in mineral oil and 3,
5 g of methyl iodide in 40 ml of N, N-dimethylformamide.
(b) 3-ethyl-4,6-dihydro-1,4-dimethyl-8-phenylpyrazolo, [4,3-e] [1,4] diazepin-5 (1H) -one; p: f. 91-930C after crystallization from ether; per reaction., 9.0 g of 3 - ethyl - 4, .6 - dihydro-1-methyl-8-phenylpynazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5 (1H) -one, 1 , 5 g of 50% sodium hydride dispersed in mineral oil and 4.9 g of methyl hard io in 40 ml of dimethyl sulfoxide.
(c) 1-ethyl-4,6-dihydro-3,4-diimiethyl-8- (O-chlorophenyl) pyrazolo [4,3-, e] [1,4] diazepin-5 (1H) -one , by reacting 6.0 g of 1-ethyl-4,6-dihydro-3-methyl-8- (o-chlorophenyl) -pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5 (1H) -one, 1.0 g of 50% sodium hydride in dispersion, in mineral oil and 3.5 g of methyl iodide in 40 ml of N, N-dimethylformamide.
<I> Starting Materials </I> The various starting materials and media used in; preceding examples can be prepared by the methods described below. A. 4-Nitropyrazole-5-carboxylic acids (1) 1,3-Dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxylic acid.
To a stirred mixture of 40 ml of 90% nitric acid and 65 g of fuming sulfuric acid (at 23'19 / o of sulfur trioxide) is added, by postions, at a rate such that the temperature is maintained at about 700 C, 37 g of 1,3-dimethylpyrazole-5-carboxylic acid (for the preparation of this compound and related compounds, see Chemische Berichte, Vol. 59, page 606, 1926).
After this addition is complete, the mixture is heated to 95-1000 C, for 3 h, cooled, and poured into ice-cold Pi. The solid 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxylic acid which precipitates is isolated, washed with ice-water and dried. <B> pif. </B> 166-167 C, after crystallization at from water.
(2) 1-Ethyl-3-methyl-4-nitropyrazol-5-carboxylic acid, m.p. 157-160 C, after crystallization from ethyl acetate; obtained by the method <B> of </B> (1) above by reacting 29 g of 1-methyl-3-methyl-pyrazole-5-carboxylic acid with a mixture of nitric acid at 90 0/0 and 60 g of fuming sulfuric acid (23'9 / o of sulfur trioxide).
B. 4-amino-5-cyano-1-ethyl-3-methylpyrazole The following are stirred: a mixture which consists of 30g of 1-ethyl-3-methyl-4-nitropyrazole-5-carboxylic acid, 20g of thionyl chloride , 3.0 ml of N, N-dimethylformamide and 200 ml of toluene, and heat it at 950 C for 2 hours, cool it and pour it into water. frozen. The aqueous mixture is stirred for about 10 minutes and the toluene layer is separated, washed with aqueous potassium carbonate at 10 0 / a,
It is dried and evaporated to obtain a residue of 1-ethyl-3-methyl-4-nitro-pyrazol-5-carbonyl chloride, suitable for use without further purification.
To a stirred solution of 54.5 g <B> of the </B> acid chloride above in 50 ml of acetone, cooled in a bath of dry ice, add in portions 50 ml of ammonia. 30% aqueous, and isolates the solid 1-ethyl-3-methyl-4-nitro-pyrazole-5-carboxamide which precipitates and crystallizes in acetonitrile; it melts at 175-176o C.
A mixture of 60 g of this intermediate carboxamide and 350 ml of phosphorus oxychloride is stirred and heated under reflux for 3 hours, .and the solution obtained is evaporated under reduced pressure to: obtain a residue of 5-cyano-1- ethyl-3-methyl-4-nitropyrazole which crystallizes when abandoned; it melts at 60.5-61.5o C after crystallization from a mixture of chloroform and ligroïe.
A mixture which consists of 45 g of this intermediate pyrazole, 5.0 g of Raney nickel, 100 ml of methanol and 300 ml of tetrahydrofuran is stirred with hydrogen at an initial pressure of 3.5 kg / cm2 to that 3 molecular equivalents of hydrogen are absorbed. The catalyst is then separated by filtration, and the filtrate is evaporated to obtain 4-amino-5-cyano-1-ethyl-3-methylpyrazole; it melts at 82-84 ^ C after crystallization from iso-octane.
C. 4-amino-5-benzimidoylpyrazoles (1) 4-amino-5-benzimidoyl-1,3-dimethylpyrazole. To a stirred solution of phenyl lithium, prepared from 5.6 g of lithium and 70 g of bromobenzene in 300 ml of ether, is added, in portions, 25 g of 4-amino-5-cyano-1, 3-dimethylpyrazole (prepared analogously to that described in B above for the preparation of 4-amino-5-cyano-1-ethyl-3-methylpyrazole by substituting acid 1,
3-dimethyl-4-nitropyrazol-5-carboxylic acid for 1-ethyl-3-methyl-4-nitropyrazol-5-carboxylic acid in the first step of this procedure. The reaction mixture is stirred and heated to reflux for 16 h, cooled and treated cautiously with 200 ml of water. The solid which precipitates isolated test, dried and:
extracted with 300 ml of hot benzene. The extract is filtered to remove insoluble solids, and the filtrate is concentrated to a small volume and cooled to give: a crystalline solid precipitate of 4-amino-5-benzimidoyl-1,3-dimethylpyazole, acceptable for use:
without further purification.
(2) 4-amino-5-benzimidoyl-1-ethyl-3-methylpyrazole, prepared as in (1) above by reacting 4-amino-5-cyano-1-ethyl-3-methylpyrazole with phenyl lithium .