Procédé de préparation de composés hétérocycliques azotés La présente invention se rapporte à la préparation de nouvelles pyrazolodiazépinones ayant la formule
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et à des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci, dans laquelle Ri est un groupe méthyle ou éthyle, R2 est un groupe alcoyle ayant moins de 4 atomes de car bone ou le groupe allyle, R3 est l'hydrogène ou le groupe méthyle, et X1 est l'hydrogène, le chlore ou le radical trifluorométhyle.
Les pyrazolodiazépinones ayant la formule 1 ci- dessus sont normalement produites par la cyclisation d'un 4-(2-aminoacétamido)-5-aroylpyrazole ayant -la for mule
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dans laquelle Ri, R2, R3 et X1 ont le même sens que donné précédemment. La cyclisation se produit facile ment, généralement sur une large gamme de tempé ratures en conditions neutres ou alcalines. Parce que la cyclisation est rapide même à température ambiante, le 4-(2-amino-acétamido)-5-aroylpyrazole n'est normale ment pas isolé comme tel mais est préparé<I>in situ</I> dans des conditions telles que la cyclisation se pro duise aisément.
Selon l'invention, pour obtenir les produits de for mule I, un composé 5-aroyl-4-(2-azidoacétamido)pyra- zole ayant la formule
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est hydrogéné catalytiquement dans un milieu neutre, et de ce fait la base libre du 4-(2-aminoacétamido)-5- aroylpyrazole est formée et subit une cyclisation ; for mule dans laquelle chacun des Ri, R2, R3 et X1 ont le même sens que défini précédemment. L'hydrogénation est de préférence effectuée dans un alcanol inférieur comme solvant, tel que le méthanol. Le catalyseur est de préférence le nickel de Raney, quoique d'autres catalyseurs qui sont normalement employés pour ré duire des azides puissent aussi être utilisés.
L'hydro génation peut aisément être effectuée à température am biante, c'est-à-dire sans chauffage extérieur, avec de l'hydrogène fourni sous pression au mélange de réac tion. Une pression d'hydrogène d'environ 3,52 kg/cm2 donne des résultats satisfaisants. L'hydrogénation est continuée jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'absorption d'hydrogène.
On prépare le 5-aroyl-4-(2-azidoacétamido)pyrazole de formule 111 en faisant réagir un 5-aroyl-4-(2-halo- géno-acétamido)-pyrazole ayant la formule
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avec l'azide de sodium dans un milieu solvant non réactif tel que le sulfoxyde de diméthyle ; dans la quelle Ri, R2, R3 et X1 ont la signification ci-dessus et X., est un atome de brome, de chlore ou d'iode et de préférence de brome. De plus, on peut obtenir les pyrazolodiazépinones ayant la formule
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en utilisant une pyrazolodiazépinone produite conformé ment au procédé selon l'invention et ayant la formule
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et en la faisant réagir avec un agent de méthylation en présence d'une base.
Dans les formules ci-dessus Ri, R2 et X1 ont chacun le même sens que donné précédem ment. Des exemples d'agent de méthylation qui peu vent être utilisés sont un halogénure de méthyle, spé cialement l'iodure de méthyle, le sulfate de méthyle et un sulfonate hydrocarboné de méthyle; tels que le mé- thanesulfonate de méthyle et le p-toluènesulfonate de méthyle. Des bases qui peuvent être utilisées englobent les hydrures de métal alcalin, tels que l'hydrure de so dium et l'hydrure de lithium, des amides de métal al calin, tels que l'amide sodique et l'amide de potas sium, et des alcoxydes de métal alcalin. De ceux-ci l'hydrure de sodium est préféré.
La réaction est le mieux effectuée dans un milieu solvant inerte, qui peut être une amide tertiaire, telle que la N,N-diméthylformamide, la N,N-diméthylacétamide et la N-méthyl-2-pyrrolidi- none ; un éther, tel que l'éther diéthylique, le tétra- hydrofuranne et le dioxane ; un hydrocarbure aroma tique, tel que le benzène et le toluène; le diméthylsul- foxyde ; et des mélanges de ceux-ci.
Les solvants préfé rés sont la N,N-diméthylformamide et le diméthy1sulfo- oxyde. La température et la durée de la réaction ne sont pas critiques et peuvent être largement variées, la température de 0 à 1001, C, et la durée de 1 à environ 48 h. La réaction peut aisément être effectuée à tempéra ture ambiante, c'est-à-dire sans chauffage ou refroidis sement externe et à cette température elle est essentiel lement terminée après environ 4 h mais peut facultati- vement être continuée jusqu'à 16 h pour assurer son achèvement. Des quantités équimolaires des réactifs et de la base peuvent être utilisées, quoiqu'un léger excès de n'importe lequel ne soit soit pas gênant.
Pour des rendements optima, il est désirable d'utiliser un léger excès et de l'agent de méthylation et de la base.
Les composés de formule I peuvent exister sous la forme libre ayant la formule I ci-dessus ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. Des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont formés par réaction des composés pyrazolodiazépinone libres avec n'importe lequel d'un nombre d'acides inorgani ques, comprenant les acides chlorhydrique, bromhydri que, iodhydrique, sulfurique, nitrique et phosphorique et avec un certain nombre d'acides forts organiques, tels que les acides méthanesulfonique, benzènesulfonique et p-toluènesulfonique.
Les pyrazolodiazépinones de formule I libres dans lesquelles R3 est de l'hydrogène forment aussi des sels pharmaceutiquement acceptables par réaction avec une base forte. Des bases fortes appropriées pour cet usage comprennent les hydroxydes de métal alcalin, tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de lithium; des hydrures de métal alcalin, tels que l'hydrure de sodium, des alcoxydes de métal alcalin, et des hydroxydes de métal alcalino-terreux.
Les pyrazolodiazépinones libres et leurs sels peu vent différer quelque peu dans certaines de leurs pro priétés physiques, telles que la solubilité dans des sol vants polaires, mais autrement ils sont équivalents pour les buts de l'invention.
Les composés de formule I sont de nouveaux com posés chimiques qui sont utiles comme agents pharma cologiques. Comme tels, ils exercent un effet dépressif sur le système nerveux central, ce qui est démontré par leur habilité à prévenir l'apparition de convulsions chez des animaux de laboratoire à la suite de l'administration de pentaméthylènetétrazole et aussi par leur habilité à surmonter un comportement inhibé chez des animaux placés dans une situation provoquant l'angoisse.
Les composés de formule I sont de préférence ad ministrés par voie orale, comme indiqué ci-dessus, quoique l'administration parentérale puisse aussi être utilisée. Ils peuvent être combinés avec un véhicule ou un diluant solide ou liquide et rendus disponibles dans des quantités variables dans des formes pharmaceuti ques telles que des tablettes, des capsules, des poudres et des suspensions ou des solutions aqueuses et non aqueuses.
<I>Exemple 1</I> A une solution de 45g de chlorure stanneux dihy- draté dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, re froidi en dessous de 10()C, au moyen d'un bain de glace et de sel, on ajoute, par portions, 31 g de 5-ben- zoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(2-azidoacétamido)pyrazole tan dis que la température est maintenue à, ou en dessous de 150 C. Le mélange résultant est gardé dans le bain refroidissant en brassant occasionnellement jusqu'à ce que le dégagement d'azote cesse et pour encore 30 mn après.
A ce mélange, qui contient le dichlorhydrate de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(2-aminoacétamido)-py- razole est ajouté suffisamment de glace et d'eau pour donner un volume de 500 ml, et 70g d'hydroxyde de sodium aqueux à 5001, sont ajoutés en mélangeant et en refroidissant. La solution est alors traitée avec un excès d'hydrogène sulfuré, et le solide qui précipite est enlevé par filtration.
Le filtrat aqueux clair est alors rendu basique avec de l'ammoniaque aqueux, et le mélange basique est agité pour donner un précipité alcalin de 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phénylpyrazole [4,3-e] [1,4]diazépin-5-(1H)-one, qui est isolée, séchée et cristallisée à partir d'éther de pétrole-toluène avec un traitement au charbon; p.f. 220-2210 C. <I>Exemple 2</I> A un mélange agité consistant en 1 g de palladium à 10 % sur du charbon, 8 ml d'eau, 16 g de 5-benzoyl- 1-éthyl-3-méthyl-4-(2-azidoacétamido)pyrazole et 100 ml de 2-propanol, chauffé à 700C, est ajouté goutte à goutte 8 ml d'acide formique. Pendant cette addition un dégagement vigoureux de gaz a lieu.
La solution résul tante est mélangée et chauffée à reflux pendant 2 h, re froidie, filtrée et rendue acide avec de l'acide chlor hydrique dilué. La solution acide, qui contient le di- chlorhydrate de 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(2-amino- acétamido)pyrazole, est concentrée pour enlever le 2- propanol, et le concentrat aqueux est rendu basique avec de l'ammoniaque aqueux concentré.
Le mélange basique est alors agité pour donner un précipité cris tallin de la 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phényl-pyra- zolo-[4,3-e] [1,4] diazépin-5-(1H)-one, qui est isolée, sé chée et cristallisée à partir de toluène-éther de pétrole. <I>Exemple 3</I> Un mélange consistant en 15,5 g de 5-benzoyl-1- éthyl-3-méthyl-4-(2-azidoacétamido)pyrazole, 1 g de nickel de Raney et 150 ml de méthanol est secoué avec de l'hydrogène à température ambiante sous une pres sion de 3,52 kg/cm2 pendant 20 mn.
Il est alors filtré pour enlever le catalyseur et le filtrat est évaporé à sec pour donner un résidu solide de 1-éthyl-4,6-dihydro-3- méthyl-8-phénylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazépin-5-(1H)- one.
<I>Exemple 4</I> A un mélange agité de 1,0 g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans de l'huile minérale et 35 ml de N,N-diméthylformamide à température ambiante, est ajouté, en portions, 5,0g de 4,6-dihydro-1,3-diméthyl-8- phénylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazépin - 5 - (1 H) - one. Le mélange résultant est agité pendant 30 mn, 3,0 ml de sul fate de diméthyle sont ajoutés, et l'agitation est conti nuée pendant 16 h à température ambiante. Le mélange de réaction est alors versé dans 200 ml d'eau et le mé lange aqueux est extrait avec du chlorure de méthy lène.
L'extrait de chlorure de méthylène est lavé avec de l'eau, séché et évaporé sous pression réduite pour don ner la 4,6-dihydro-1,3,4-triméthyl-8-phénylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazépin-5-(1H)-one. Cette base libre pro duite est dissoute dans un excès d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol et la solution est traitée avec suffi samment d'éther pour effectuer la cristallisation du monochlorhydrate de 4,6-dihydro-1,3,4-triméthyl-8-phé- nylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazépin-5-(1H)-one mono- hydratée ;
p.f. <B>213-2150C.</B> <I>Exemple 5</I> A un mélange agité de 4,4 g d'hydrure de sodium à 55 %o en dispersion dans l'huile minérale dans 50 ml de diméthylsulfoxyde à température ambiante, est ajou tée avec précaution une solution de 27 g de 1-éthyl-4,6- dihydro-3-méthyl-8-phénylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazépin- 5-(1H)-one dans 125 m1 de diméthylsulfoxyde et le mé lange résultant est agité pendant encore 45 mn. De l'iodure de méthyle (14,5 g) est ajouté, et le mélange de réaction est agité pendant environ 2 h et est alors versé dans 700 ml d'eau.
Le mélange aqueux est extrait plu sieurs fois avec de l'éther et l'extrait éthéré est bien lavé avec de l'eau, séché et évaporé à sec pour donner la 1-éthyl-4,6-dihydro-3,4-diméthyl-8-phénylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazépin-5-(1H)-one ; p.f. 99-1020C après plusieurs cristallisations à partir de cyclohexane avec des traitements au charbon décolorant.
<I>Exemple 6</I> A un mélange agité de 1,0 g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans l'huile minérale et 40 ml de N,N-diméthylformamide à température ambiante est ajouté, par portions, 5,6g de 4,6-dihydro-1-isopropyl- 3-méthyl-8-phénylpyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-5-(1H)- one. Le mélange résultant est agité pendant 30 mn, 3,5 g d'iodure de méthyle sont rajoutés et l'agitation à tempé rature ambiante est continuée pendant 16 h de plus. Le mélange est alors versé dans 250 ml d'eau et le mé lange aqueux est extrait avec du chlorure de méthy lène.
L'extrait est lavé avec de l'eau, séché et évaporé pour donner la 4,6-dihydro-1-isopropyl-3,4-diméthyl-8- phénylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazépin-5-(1H)-one ; p.f. 145-147a C après cristallisation à partir de toluène-éther de pétrole.
En utilisant la procédure précédente, les composés pyrazolodiazépinone suivants sont obtenus en suivant les réactions indiquées (a) 1-allyl-4,6-dihydro-3,4-diméthyl-8-phénylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazépin-5-(1H)-one, par réaction de 5,6g de 1-allyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-phénylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazépin-5-(1H)-one, 1,0g d'hydrure de sodium à <B>50%</B> en dispersion dans l'huile minérale et 3,5g d'io dure de méthyle dans 40 ml de N,N-diméthylformamide.
(b) 3-éthyl-4,6-dihydro-1,4-diméthyl-8-phénylpyrazo- lo [4,3-e] [1,4] diazépin-5-(1H)-one ; p.f. 91-930C après cristallisation à partir d'éther; par réaction de<B>9,O g</B> de 3-éthyl-4,6-dihydro-1-méthyl-8-phénylpyrazolo [4,3- e] [1,4] diazépin-5-(1H)-one, 1,5g d'hydrure de sodium à 50 % en dispersion dans l'huile minérale et 4,9 g d'io dure de méthyle dans 40 ml de sulfoxyde de diméthyle.
(c) 1-éthyl-4,6-dihydro-3,4-diméthyl-8-(o-chlorophé- nyl)pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazépin-5-(1H)-one, par réac tion de 6,0 g de 1-éthyl-4,6-dihydro-3-méthyl-8-(o-chlo- rophényl)-pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazépin-5-(1H)-one, 1,0g d'hydrure de sodium à<B>50%</B> en dispersion dans l'huile minérale et 3,5 g d'iodure de méthyle dans 40 ml de N,N-diméthylformamide. <I>Matériaux de départ</I> Les divers matériaux de départ et intermédiaires uti lisés dans les exemples précédents peuvent être prépa rés par les méthodes décrites ci-après.
A. Acides 4-nitropyrazole-5-carboxyliques (1) Acide 1,3-diméthyl-4-nitropyrazole-5-carboxy- lique.
A un mélange agité de 40 ml d'acide nitrique à 90 % et 65 g d'acide sulfurique fumant (à 23 Q/o de trioxyde de soufre) est ajouté, par portions, à une vitesse telle que la température se maintient à environ 700 C, 37 g d'acide 1,3-diméthylpyrazole-5-carboxylique ('pour la préparation de ce composé et de composés voisins, voir Chemische Berichte , Vol. 59, page 606, 1926). Après que cette addition est terminée, le mélange est chauffé à 95-100 C pendant 3 h, refroidi, et versé dans de l'eau glacée. L'acide 1,3-diméthyl-4-nitropyrazole-5-carboxy- lique solide qui précipite est isolé, lavé avec de l'eau glacée et séché ; p.f. 166-1670 C, après cristallisation à partir d'eau.
(2) Acide 1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole-5-carbo- oxylique, p.f. 157-1600 C, après cristallisation à partir d'acétate d'éthyle ; obtenu par la méthode de (1) ci- dessus par réaction de 29 g d'acide 1-éthyl-3-méthyl- pyrazole-5-carboxylique avec un mélange de 35 ml d'acide nitrique à 90 % et 60 g d'acide sulfurique fumant (23 % de trioxyde de soufre). B. 5-aroyl-4-nitropyrazoles. (1) 5-benzoyl-1,3-diméthyl-4-nitropyrazole.
Un mélange consistant en 18,5g d'acide 1,3-dimé- thyl-4-nitropyrazole-5-carboxylique, 14,5g de chlorure de thionyle, 2,0 ml de N,N-diméthylformamide et 150 ml de toluène est agité et chauffé à 95,1 C pendant 2 h, puis refroidi et versé dans 150 ml d'eau glacée. Le mélange aqueux est agité pendant 10 mn et la couche de toluène est séparée, lavée avec 100 ml de carbonate de potas sium aqueux à<B>10%,</B> séchée et évaporée. Le résidu, qui est le chlorure de 5-carbonyl-1,3-diméthyl-4-nitro- pyrazole, est dissous dans 30 ml de benzène, et la solu tion est ajoutée à une suspension de 15g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre dans 150 ml de ben zène.
Le mélange de réaction est agité et chauffé à re flux pendant 3 h, refroidi et versé dans 150 ml d'eau glacée. La couche benzénique est séparée, lavée avec de l'eau et avec 100 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1N, séchée et évaporée pour donner le 5-benzoyl-1,3-di- méthyl-4-nitropyrazole, p.f. 63-650 C, après cristallisa tion à partir d'acétate d'éthyle-éther de pétrole.
(2) 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole, p.f. 52o C après cristallisation à partir d'acétate d'éthyle- éther de pétrole; obtenu par réaction, par la méthode de (1) ci-dessus, de 30 g d'acide 1-éthyl-3-méthyl-4-nitro- pyrazole-5-carboxylique avec 20g de chlorure de thio- nyle en présence de 3,0 ml de N,N-diméthylformamide dans 200 ml de toluène pour donner le chlorure de 5- carbonyl-1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole et la réaction subséquente de ce chlorure d'acide intermédiaire avec 27g de chlorure d'aluminium anhydre en poudre dans 220 ml de benzène.
C. 4-amino-5-aroylpyrazoles. (1) 4-amino-5-benzoyl-1,3-diméthylpyrazole. Un mélange consistant en 10,0g de 5-benzoyl-1,3- diméthyl-4-nitropyrazole, 0,5g de nickel de Raney et 100 ml de méthanol est secoué avec de l'hydrogène à une pression initiale de 3,52 kg/cm2, jusqu'à ce que 3- équivalents moléculaires d'hydrogène aient été absorbés.
Le catalyseur est alors enlevé par filtration et le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner le 4 amino-5-benzoyl-1,3-diméthylpyrazole, isolé sous forme d'une huile qui est acceptable à l'utilisation sans autre purification. Le sel de chlorhydrate, p.f. 1920 C, est pré paré en traitant la base libre dans l'alcool isopropylique avec un excès de gaz chlorhydrique, et ajoutant de l'éther au mélange résultant, en refroidissant et en iso lant le sel précipité.
(2) 4-amino-5-benzoyl-1-éthyl-3-méthylpyrazole, une huile utilisable sans autre purification (chlorhydrate monohydraté, p.f. 175-1770 C) ; obtenu par la méthode de (1) ci-dessus par l'hydrogénation de 26 g de 5-ben- zoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-nitropyrazole en présence de 0,5 g de nickel Raney dans 150 ml de méthanol.
D. 5-benzoyl-1-éthyl-3-méthyl-4-(2-azidoacétamido)pyra- zole. A une solution agitée de 115g de 4-amino-5-ben- zoyl-1-éthyl-3-méthylpyrazole et 43,5 g de pyridine dans 1,0 litre d'éther sec à température ambiante est ajouté, au cours d'une période de 20 mn, 110g de bromure de bromacétyle, et le mélange résultant est agité à tem pérature ambiante pendant 2h. Il est alors dilué avec 500 ml d'eau et le mélange aqueux est brièvement mélangé et filtré.
Le solide isolé, qui est le 5-benzoyl-4- (2-bromacétamido)-1-éthyl-3-méthylpyrazole est lavé avec de l'eau et séché, p.f. 137-139o C. 136 g de ce pro duit intermédiaire est ajouté en une seule fois à une sus pension agitée de 34,5 g d'azoture de sodium dans 250 ml de sulfoxyde de diméthyle et le mélange de réaction est agité et chauffé à 50-60 C pendant 1 h, puis versé dans un mélange d'eau et de glace. Le mé lange aqueux est extrait deux fois avec du toluène et les extraits combinés sont lavés 3 fois avec de l'eau, séchés et concentrés à un volume de 200 ml.
Le concen- trat est dilué avec de l'éther de pétrole et le 5-benzoyl-1- éthyl-3-méthyl-4-(2-azidoacétamido)pyrazole solide qui précipite est isolé, lavé avec de l'éther de pétrole et séché. II est acceptable pour l'utilisation sans autre purification.
Process for preparing nitrogenous heterocyclic compounds The present invention relates to the preparation of novel pyrazolodiazepinones having the formula
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and to pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1 is methyl or ethyl, R2 is an alkyl group having less than 4 carbon atoms or the allyl group, R3 is hydrogen or a methyl group, and X1 is hydrogen, chlorine or the trifluoromethyl radical.
Pyrazolodiazepinones having formula 1 above are normally produced by the cyclization of a 4- (2-aminoacetamido) -5-aroylpyrazole having -the formula
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in which R1, R2, R3 and X1 have the same meaning as given above. Cyclization occurs readily, usually over a wide range of temperatures under neutral or alkaline conditions. Because cyclization is rapid even at room temperature, 4- (2-amino-acetamido) -5-aroylpyrazole is normally not isolated as such but is prepared <I> in situ </I> under such conditions. that cyclization occurs easily.
According to the invention, to obtain the products of formula I, a compound 5-aroyl-4- (2-azidoacetamido) pyrazole having the formula
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is catalytically hydrogenated in a neutral medium, and thereby the free base of 4- (2-aminoacetamido) -5-aroylpyrazole is formed and undergoes cyclization; formula in which each of Ri, R2, R3 and X1 have the same meaning as defined above. The hydrogenation is preferably carried out in a lower alkanol as a solvent, such as methanol. The catalyst is preferably Raney nickel, although other catalysts which are normally employed to reduce azides can also be used.
The hydrogenation can easily be carried out at room temperature, that is to say without external heating, with hydrogen supplied under pressure to the reaction mixture. A hydrogen pressure of about 3.52 kg / cm2 gives satisfactory results. The hydrogenation is continued until there is no more absorption of hydrogen.
5-aroyl-4- (2-azidoacetamido) pyrazole of formula 111 is prepared by reacting a 5-aroyl-4- (2-halogeno-acetamido) -pyrazole having the formula
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with sodium azide in a non-reactive solvent medium such as dimethyl sulfoxide; in which R1, R2, R3 and X1 have the above meaning and X. is a bromine, chlorine or iodine atom and preferably bromine. In addition, pyrazolodiazepinones having the formula
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using a pyrazolodiazepinone produced in accordance with the process according to the invention and having the formula
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and reacting it with a methylating agent in the presence of a base.
In the above formulas Ri, R2 and X1 each have the same meaning as given above. Examples of the methylating agent which can be used are methyl halide, especially methyl iodide, methyl sulfate, and methyl hydrocarbon sulfonate; such as methyl methanesulfonate and methyl p-toluenesulfonate. Bases which can be used include alkali metal hydrides, such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal amides, such as sodium amide and potassium amide, and alkali metal alkoxides. Of these sodium hydride is preferred.
The reaction is best carried out in an inert solvent medium, which may be a tertiary amide, such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidinone; an ether, such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; an aromatic hydrocarbon, such as benzene and toluene; dimethylsulfoxide; and mixtures thereof.
The preferred solvents are N, N-dimethylformamide and dimethylsulfoxide. The reaction temperature and time are not critical and can be varied widely, the temperature from 0 to 1001, C, and the time from 1 to about 48 h. The reaction can easily be carried out at room temperature, i.e. without external heating or cooling, and at this temperature it is essentially complete after about 4 h but can optionally be continued up to 16 h to ensure its completion. Equimolar amounts of the reagents and the base can be used, although a slight excess of any is not troublesome.
For optimum yields, it is desirable to use a slight excess of both the methylating agent and the base.
Compounds of formula I can exist in the free form having formula I above or in the form of an acid addition salt. Pharmaceutically acceptable acid addition salts are formed by reacting the free pyrazolodiazepinone compounds with any of a number of inorganic acids, including hydrochloric, hydrobromic, hydrochloric, sulfuric, nitric and phosphoric acids and with a number of strong organic acids, such as methanesulfonic, benzenesulfonic and p-toluenesulfonic acids.
The free pyrazolodiazepinones of formula I in which R3 is hydrogen also form pharmaceutically acceptable salts upon reaction with a strong base. Strong bases suitable for this use include alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide; alkali metal hydrides, such as sodium hydride, alkali metal alkoxides, and alkaline earth metal hydroxides.
Free pyrazolodiazepinones and their salts may differ somewhat in some of their physical properties, such as solubility in polar solvents, but otherwise they are equivalent for the purposes of the invention.
The compounds of formula I are novel chemicals which are useful as pharmaceutical agents. As such, they exert a depressive effect on the central nervous system, which is demonstrated by their ability to prevent the occurrence of convulsions in laboratory animals following administration of pentamethylenetetrazole and also by their ability to overcome a inhibited behavior in animals placed in an anxiety-provoking situation.
The compounds of formula I are preferably administered orally, as indicated above, although parenteral administration can also be used. They can be combined with a solid or liquid carrier or diluent and made available in varying amounts in pharmaceutical forms such as tablets, capsules, powders and suspensions or in aqueous and non-aqueous solutions.
<I> Example 1 </I> To a solution of 45g of stannous chloride dihydrate in 100 ml of concentrated hydrochloric acid, cooled to below 10 () C, by means of an ice and salt bath , 31 g of 5-ben-zoyl-1-ethyl-3-methyl-4- (2-azidoacetamido) pyrazole are added in portions, so that the temperature is maintained at or below 150 C. The mixture The resulting mixture is kept in the cooling bath with occasional stirring until the evolution of nitrogen ceases and for another 30 minutes afterwards.
To this mixture, which contains 5-benzoyl-1-ethyl-3-methyl-4- (2-aminoacetamido) -pyrazole dihydrochloride is added enough ice and water to give a volume of 500 ml, and 70g of 5001 aqueous sodium hydroxide are added with mixing and cooling. The solution is then treated with an excess of hydrogen sulfide, and the solid which precipitates is removed by filtration.
The clear aqueous filtrate is then made basic with aqueous ammonia, and the basic mixture is stirred to give an alkaline precipitate of 1-ethyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazole [4,3-e ] [1,4] diazepin-5- (1H) -one, which is isolated, dried and crystallized from petroleum ether-toluene with charcoal treatment; m.p. 220-2210 C. <I> Example 2 </I> To a stirred mixture consisting of 1 g of 10% palladium on charcoal, 8 ml of water, 16 g of 5-benzoyl-1-ethyl-3- methyl-4- (2-azidoacetamido) pyrazole and 100 ml of 2-propanol, heated to 700C, is added dropwise 8 ml of formic acid. During this addition a vigorous evolution of gas takes place.
The resulting solution is mixed and heated at reflux for 2 h, cooled, filtered and made acidic with dilute hydrochloric acid. The acidic solution, which contains 5-benzoyl-1-ethyl-3-methyl-4- (2-amino-acetamido) pyrazole dihydrochloride, is concentrated to remove 2-propanol, and the aqueous concentrate is made basic. with concentrated aqueous ammonia.
The basic mixture is then stirred to give a tallin crystalline precipitate of 1-ethyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenyl-pyrazolo- [4,3-e] [1,4] diazepin-. 5- (1H) -one, which is isolated, dried and crystallized from toluene-petroleum ether. <I> Example 3 </I> A mixture consisting of 15.5 g of 5-benzoyl-1- ethyl-3-methyl-4- (2-azidoacetamido) pyrazole, 1 g of Raney nickel and 150 ml of methanol is shaken with hydrogen at room temperature under a pressure of 3.52 kg / cm2 for 20 min.
It is then filtered to remove the catalyst and the filtrate is evaporated to dryness to give a solid residue of 1-ethyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5- (1H) - one.
<I> Example 4 </I> To a stirred mixture of 1.0 g of 50% sodium hydride dispersed in mineral oil and 35 ml of N, N-dimethylformamide at room temperature is added, in portions, 5.0g of 4,6-dihydro-1,3-dimethyl-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin - 5 - (1 H) - one. The resulting mixture is stirred for 30 min, 3.0 ml of dimethyl sulfate is added, and stirring is continued for 16 h at room temperature. The reaction mixture is then poured into 200 ml of water and the aqueous mixture is extracted with methylene chloride.
The methylene chloride extract is washed with water, dried and evaporated under reduced pressure to give 4,6-dihydro-1,3,4-trimethyl-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [ 1,4] diazepin-5- (1H) -one. This free base produced is dissolved in an excess of hydrochloric acid in isopropanol and the solution is treated with sufficient ether to effect crystallization of 4,6-dihydro-1,3,4-trimethyl-monohydrochloride. 8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5- (1H) -one monohydrate;
m.p. <B> 213-2150C. </B> <I> Example 5 </I> Has a stirred mixture of 4.4 g of 55% sodium hydride in dispersion in mineral oil in 50 ml of dimethylsulfoxide at room temperature, a solution of 27 g of 1-ethyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin- 5- (1H ) -one in 125 ml of dimethyl sulfoxide and the resulting mixture is stirred for a further 45 min. Methyl iodide (14.5 g) is added, and the reaction mixture is stirred for about 2 h and is then poured into 700 ml of water.
The aqueous mixture is extracted several times with ether and the ethereal extract is washed well with water, dried and evaporated to dryness to give 1-ethyl-4,6-dihydro-3,4-dimethyl. -8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5- (1H) -one; m.p. 99-1020C after several crystallizations from cyclohexane with bleaching charcoal treatments.
<I> Example 6 </I> To a stirred mixture of 1.0 g of 50% sodium hydride dispersed in mineral oil and 40 ml of N, N-dimethylformamide at room temperature is added, in portions , 5.6g of 4,6-dihydro-1-isopropyl-3-methyl-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5- (1H) - one. The resulting mixture is stirred for 30 min, 3.5 g of methyl iodide are added and stirring at room temperature is continued for another 16 h. The mixture is then poured into 250 ml of water and the aqueous mixture is extracted with methylene chloride.
The extract is washed with water, dried and evaporated to give 4,6-dihydro-1-isopropyl-3,4-dimethyl-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin- 5- (1H) -one; m.p. 145-147a C after crystallization from toluene-petroleum ether.
Using the previous procedure, the following pyrazolodiazepinone compounds are obtained by following the indicated reactions (a) 1-allyl-4,6-dihydro-3,4-dimethyl-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4 ] diazepin-5- (1H) -one, by reaction of 5.6g of 1-allyl-4,6-dihydro-3-methyl-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5 - (1H) -one, 1.0g of <B> 50% </B> sodium hydride dispersed in mineral oil and 3.5g of methyl hard io in 40 ml of N, N- dimethylformamide.
(b) 3-ethyl-4,6-dihydro-1,4-dimethyl-8-phenylpyrazo- lo [4,3-e] [1,4] diazepin-5- (1H) -one; m.p. 91-930C after crystallization from ether; by reaction of <B> 9.0 g </B> of 3-ethyl-4,6-dihydro-1-methyl-8-phenylpyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5- (1H ) -one, 1.5 g of 50% sodium hydride dispersed in mineral oil and 4.9 g of methyl hard io in 40 ml of dimethyl sulfoxide.
(c) 1-ethyl-4,6-dihydro-3,4-dimethyl-8- (o-chlorophenyl) pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5- (1H) -one , by reacting 6.0 g of 1-ethyl-4,6-dihydro-3-methyl-8- (o-chlorophenyl) -pyrazolo [4,3-e] [1,4] diazepin-5 - (1H) -one, 1.0g of <B> 50% </B> sodium hydride dispersed in mineral oil and 3.5 g of methyl iodide in 40 ml of N, N- dimethylformamide. <I> Starting materials </I> The various starting and intermediate materials used in the preceding examples can be prepared by the methods described below.
A. 4-Nitropyrazole-5-carboxylic acids (1) 1,3-Dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxylic acid.
To a stirred mixture of 40 ml of 90% nitric acid and 65 g of fuming sulfuric acid (23% sulfur trioxide) is added, in portions, at a rate such that the temperature is maintained at about 700 C, 37 g of 1,3-dimethylpyrazole-5-carboxylic acid ('for the preparation of this compound and related compounds, see Chemische Berichte, Vol. 59, page 606, 1926). After this addition is complete, the mixture is heated at 95-100 C for 3 h, cooled, and poured into ice water. The solid 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxylic acid which precipitates is isolated, washed with ice-water and dried; m.p. 166-1670 C, after crystallization from water.
(2) 1-Ethyl-3-methyl-4-nitropyrazole-5-carboxylic acid, m.p. 157-1600 C, after crystallization from ethyl acetate; obtained by the method of (1) above by reacting 29 g of 1-ethyl-3-methyl-pyrazole-5-carboxylic acid with a mixture of 35 ml of 90% nitric acid and 60 g of fuming sulfuric acid (23% sulfur trioxide). B. 5-aroyl-4-nitropyrazoles. (1) 5-Benzoyl-1,3-dimethyl-4-nitropyrazole.
A mixture consisting of 18.5 g of 1,3-dimethyl-4-nitropyrazole-5-carboxylic acid, 14.5 g of thionyl chloride, 2.0 ml of N, N-dimethylformamide and 150 ml of toluene is stirred and heated at 95.1 C for 2 h, then cooled and poured into 150 ml of ice water. The aqueous mixture is stirred for 10 min and the toluene layer is separated, washed with 100 ml of <B> 10% aqueous potassium carbonate </B>, dried and evaporated. The residue, which is 5-carbonyl-1,3-dimethyl-4-nitropyrazole chloride, is dissolved in 30 ml of benzene, and the solution is added to a suspension of 15 g of anhydrous aluminum chloride in powder in 150 ml of ben zene.
The reaction mixture is stirred and re-heated for 3 h, cooled and poured into 150 ml of ice water. The benzene layer is separated, washed with water and with 100 ml of 1N aqueous sodium hydroxide, dried and evaporated to give 5-benzoyl-1,3-dimethyl-4-nitropyrazole, m.p. 63-650 C, after crystallization from ethyl acetate-petroleum ether.
(2) 5-benzoyl-1-ethyl-3-methyl-4-nitropyrazole, m.p. 52o C after crystallization from ethyl acetate-petroleum ether; obtained by reacting, by the method of (1) above, 30 g of 1-ethyl-3-methyl-4-nitro-pyrazole-5-carboxylic acid with 20 g of thionyl chloride in the presence of 3 , 0 ml of N, N-dimethylformamide in 200 ml of toluene to give 5-carbonyl-1-ethyl-3-methyl-4-nitropyrazole chloride and the subsequent reaction of this intermediate acid chloride with 27g of d chloride powdered anhydrous aluminum in 220 ml of benzene.
C. 4-amino-5-aroylpyrazoles. (1) 4-amino-5-benzoyl-1,3-dimethylpyrazole. A mixture consisting of 10.0 g of 5-benzoyl-1,3-dimethyl-4-nitropyrazole, 0.5 g of Raney nickel and 100 ml of methanol is shaken with hydrogen at an initial pressure of 3.52 kg. / cm2, until 3- molecular equivalents of hydrogen have been absorbed.
The catalyst is then removed by filtration and the filtrate is evaporated under reduced pressure to give 4-amino-5-benzoyl-1,3-dimethylpyrazole, isolated as an oil which is acceptable for use without further purification. The hydrochloride salt, m.p. 1920 C, is prepared by treating the free base in isopropyl alcohol with excess hydrochloric gas, and adding ether to the resulting mixture, cooling and isolating the precipitated salt.
(2) 4-amino-5-benzoyl-1-ethyl-3-methylpyrazole, an oil which can be used without further purification (hydrochloride monohydrate, mp 175-1770 C); obtained by the method of (1) above by hydrogenating 26 g of 5-benzoyl-1-ethyl-3-methyl-4-nitropyrazole in the presence of 0.5 g of Raney nickel in 150 ml of methanol.
D. 5-Benzoyl-1-ethyl-3-methyl-4- (2-azidoacetamido) pyrazole. To a stirred solution of 115g of 4-amino-5-ben-zoyl-1-ethyl-3-methylpyrazole and 43.5 g of pyridine in 1.0 liter of dry ether at room temperature is added, during a period of 20 min, 110 g of bromoacetyl bromide, and the resulting mixture is stirred at room temperature for 2 h. It is then diluted with 500 ml of water and the aqueous mixture is briefly mixed and filtered.
The isolated solid, which is 5-benzoyl-4- (2-bromacetamido) -1-ethyl-3-methylpyrazole, is washed with water and dried, m.p. 137-139o C. 136 g of this intermediate product is added all at once to a stirred suspension of 34.5 g of sodium azide in 250 ml of dimethyl sulfoxide and the reaction mixture is stirred and heated to 50-60 C for 1 h, then poured into a mixture of water and ice. The aqueous mixture is extracted twice with toluene and the combined extracts are washed 3 times with water, dried and concentrated to a volume of 200 ml.
The concentrate is diluted with petroleum ether and the solid 5-benzoyl-1- ethyl-3-methyl-4- (2-azidoacetamido) pyrazole which precipitates is isolated, washed with petroleum ether and dried. It is acceptable for use without further purification.