Procédé de préparation d'un tétrahydrobenzothiénodiazépinone La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux composés azotés hétérocycli- ques qui sont utiles comme agents pharmacologiques, préparation qui aboutit à de nouvelles tétrahydrobenzo- thiénodiazépinones de formule
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dans et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables: dans cette formule, Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et Ar est un groupe phényle, o-fluorophényle, o-chlorophényle ou 2-thiényle.
Conformément à l'invention, on prépare des tétra- hydrobenzothiénodiazépinones de formule I ci-dessus en faisant réagir un .sel de 2-(2-aminoacétamido)-3-aroyl- tétrahydrobenzothiophène de formule c'est-à-dire 2
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avec une quantité de basa suffisante pour neutraliser le le -(2-aminoacéta- sel, puis las base libre, c'est-à-dire le 2(2-aminoacéta- mido)-3-aroyltétrahydrobenzothiophène libéré,
subit une cyclisation pour donner une tétrahydrobenzothiénodiazé- pinone de formule I ; dans cette formule, R1 et Ar ont la signification ci-dessus et A représente un équivalent d'un anion. De préférence, on conduit la réaction dans un milieu solvant, qui peut être l'eau ou un alcanol infé rieur aqueux.
On peut utiliser un grand nombre de bases, y compris des carbonates et des bicarbonates de métal alcalin, tels que le carbonate de sodium, le carbonate de des hydroxydes potassium et le bicarbonate de de métal alcalin tels que l'hydroxyde de sodium et l'hy droxyde de potassium ; et des hydroxydes de métal alcalino-terreux, tels que l'hydroxyde de magnésium. La base préférée est un hydroxyde de métal alcalin aqueux. La température n'est pas critique et on peut conduire la réaction à la température ordinaire, c'est-à-dire sans chauffage ou refroidissement extérieur.
La durée de la réaction n'est pas critique non plus, mais dépend dans une certaine mesure de la quantité de base utilisée. On obtient une réaction rapide et les meilleurs résultats lors qu'on rend le mélange réactionnel fortement basique (pH 10-l2).
On prépare de diverses manières les sels de 2-(2- aminoacétamido) - 3 - aroyltétrahydrobenzothiophène né- de départ pour le procédé ci cessaires comme dessus.
On prépare par exemple les bromhydrates, qui sont les matières de départ préférées par réaction d'un 2 - amino - 3 - aroyltétrahydrobenzothiophène de formule
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avec la N-(carbobenzoxy)glycine en présence de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide pour obtenir un 3-aroyl-2- [2-(carbobenzoxyamino)-acétamido]tétrahydrobenzothio- phène de formule
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qu'on fait alors réagir avec l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique pour obtenir le bromhydrate, c'est- à-dire la matière de départ désirée (formule II, A = Br).
On peut alors obtenir d'autres sels, si on le à partir du bromhydrate par échange d'anion sur une résine échangeuse d'ion appropriée.
On peut aussi préparer les chlorhydrates de 2-(2 aminoacétamido)-3-aroyltétrahydrobenzothiophène par la réaction d'un 3-aroyl-2-(2-azidoacétamido)tétrahydro- benzothiophène de formule: le prépare
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base; toluène;
avec du chlorure stanneux et de l'acide chlorhydrique dans un milieu solvant non réactif, tel que le tétrahydro- furanne. Lorsqu'on le prépare ainsi, le mieux est de faire réagir le chlorhydrate, c'est-à-dire la matière de départ, obtenue directement, avec une base comme décrit plus haut sans isolement.
On peut préparer les tétrahydrobenzothiénodiazépi- nones de formule:
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en faisant réagir une tétrahydrobenzothiénodiazépinone de formule
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obtenue selon le présent procédé avec un agent de méthy- lation en présence d'une base; dans cette formule Ar a la même signification que plus haut. Des exemples d'agents de méthylation qu'on peut utiliser sont un halogénure de méthyle, surtout l'iodure de méthyle, le sulfate de méthyle et un hydrocarbure sulfonate de mé thyle, tel que le méthanesulfonate de méthyle et le p-toluènesulfonate de méthyle.
Les bases qu'on peut uti liser incluent des hydrures de métal alcalin, tels que l'hydrure de sodium et l'hydrure de lithium, des ami- dures de métal alcalin, tels que l'amidure de sodium et l'amidure de potassium, et des alcoxydes de métal alca lin. Parmi ceux-ci, c'est l'hydrure de sodium qu'on pré fère.
II est préférable de conduire la réaction dans un milieu solvant non réactif> qui peut être un amide ter tiaire tel que le N,N-diméthylformamide, le N,N-dimé- thylacétamide et la N-méthyl-2-pyrrolidinone ; un éther, tel que le diéthyléther, le tétrahydrofuranne et le dioxan- ne ; un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène et le toulène; le sulfoxyde de diméthyle ; et leurs mélanges.
Les solvants préférés sont le N,N-diméthylformamide et le sulfoxyde diméthyle. La température et la durée de la réaction ne sont pas critiques et peuvent varier forte ment, la température de 0 à 100 C et la durée de 1 à environ 48 heures.
On peut conduire la réaction à la température ordinaire, c'est-à-dire sans chauffage ou re froidissement extérieur> et à cette température la réaction est pratiquement complète après environ 1 à 4 heures, mais on peut. facultativement la poursuivre pendant jus qu'à 16 heures pour s'assurer qu'elle soit complète. On peut utiliser des quantité équimolaires des réactifs et de la base, bien qu'un léger excès d'un d'entre eux ne soit pas nuisible.
Pour des rendements optimum, il est avan tageux d'utiliser un léger excès de l'agent de méthylation et de la base.
Ces composés peuvent exister sous leur forme libre de formule I ci-dessus ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. On forme des sels d'addition d'acide pharmaceu- tiquement acceptables par la réaction de la tétrahydro- benzothiénodiazépinone libre avec un grand nombre d'acides inorganiques, y compris l'acide chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique et phos phorique,
et avec certains acides organiques forts, tels que l'acide méthanesulfonique, benzènesulfonique et p- toluënesulfonique.
Les tétrahydrobenzothiénodiazépinones libres de for mule I dans laquelle Rl est un atome d'hydrogène for ment aussi des sels pharmaceutiquement acceptables par réaction avec une base forte. Des bases fortes appropriées à ce but incluent des hydroxydes de métal alcalin, tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et l'hydroxyde de lithium ; des hydrures de métal alcalin, tels que l'hydrure de sodium ; des alcoxydes de métal alcalin ; et des hydroxydes de métal alcalino-terreux.
Les tétrahydrobenzothiénodiazépinones libres et leurs sels peuvent avoir certaines propriétés physiques sensi blement différentes, telles que la solubilité dans des sol vants polaires, mais sont équivalents par ailleurs pour les buts de l'invention.
Ces composés sont des nouveaux composés chimiques qui sont utiles comme agents pharmacologiques. Comme tels, ils ont un effet dépressif sur le sytème nerveux cen tral, qui est indiqué par leur pouvoir d'empêcher l'ap parition de convulsions chez des animaux de laboratoire après l'administration de pentaméthylènetétrazole et aussi par leur pouvoir de surmonter un comportement inhibé chez les animaux placés dans une situation pro duisant l'angoisse.
<I>Exemple I</I> On alcalinise fortement une solution de 10g de bromhydrate de 2-(2-amino-N-méthylacétamido)-3-ben- zoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo[b]thiophène dans 100 ml d'eau à la température ordinaire par l'addition d'hy droxyde de sodium aqueux à 50 0/0, et extrait le mélange obtenu plusieurs fois avec du dichlorométhane.
On lave à l'eau les extraits réunis, les sèche et les évapore sous pression réduite pour obtenir la 6,7,8,9-tétrahydro-1- méthyl-5-phényl-1H- [1]benzothiéno[2,3-e] [1,4]diazépin- 2(3H)-one qui fond à 129-131C après cristallisation dans l'hexane.
On dissout 2,5 g de la base libre obtenue dans 20 ml d'acide chlorhydrique éthanolique à 5 %, refroidit la solution obtenue à 0,1 C, puis isole, lave à l'éther et sèche le monochlorhydrate de 6,7,8,9-tétrahydro-1-méthyl-5- phényl-1H-[1]benzothiéno[2,3-e][1,4]diazépin-2(3H)-one qui précipite.
<I>Exemple 2</I> La matière de départ peut être obtenue comme suit A une solution agitée de 42 g de chlorure stanneaux dihydraté dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré à 5 à 100 C on ajoute par portions 32 g de 3-benzoyl-2- (2-azidoacétamido)-4,5,6,7-tétrahydrobenzo [b]thiophène. Lorsque l'addition est complète, on ajoute 100 ml de tétrahydrofuranne et agite et chauffe le mélange obtenu à 600 C jusqu'à ce que le dégagement d'azote cesse. On refroidit alors le mélange, qui contient le chlorhydrate de 3-benzoyl-2-(2 - aminoacétamido) - 4,5,6,7- tétrahydro- benzo[b]thiophène, et le dilue avec un volume égal d'eau, puis extrait le mélange aqueux au dichlorométhane.
Pour la mise en ouvre du procédé, on lave l'extrait deux fois avec de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué, le sèche, le traite avec du charbon, le filtre et l'évapore à sec. On extrait le résidu obtenu avec de l'acide chlor hydrique dilué et alcalinise l'extrait acide avec un excès d'ammoniac aqueux pour précipiter un solide gommeux qu'on isole et cristallise dans l'acétonitrile. C'est la 6,7,8,9 -tétrahydro- 5 -phényl -1H- [1]benzothiéno[2,3-e]- [1,4]diazépin-2(3H)-one qui fond à 249-2500 C.
On peut obtenir le sel de sodium du produit ci- dessus comme suit: on agite 5,9g de la 6,7,8,9-tétra- hydro - 5 - phényl -1H- [ 1]benzothiéno[2,3-e] [1,4]diazépin- 2(3H)-one avec 40 ml d'hydroxyde de sodium 0,5N, filtre le mélange obtenu et lyophilise le filtrat.
On dis sout le résidu solide obtenu dans 30 ml de N,N-diméthyl- formamide chaud et filtre la solution, la refroidit et la traite avec environ 100 ml d'éther pour précipiter le sel de sodium de la 6,7,8,9-tétrahydro-5-phényl-1H-[1]benzo- thiéno[2,3-e][1,4]diazépin-2(3H)-one qu'on isole, lave à l'éther et sèche.
Ce produit peut être méthylé comme suit A une solution agitée de 5,0 g de 6,7,8,9-tétrahydro- 5-phényl-1H- [1]benzothiéno[2,3-e][1,4]diazépin-2(3H)- one ainsi obtenue dans 200 ml de N,N-diméthylforma- mide on ajoute par. portions 0,78 g d'hydrure de sodium à 60,2 0/o en disprsion dans une huile minérale. On refroidit à 100 C la suspension obtenue, ajoute goutte à goutte 2,8 g d'iodure de méthyle, puis agite le mélange obtenu à la température ordinaire pendant environ 45 mi nutes.
On l'évapore alors sous pression réduite, dissout le résidu obtenu dans 100 ml de dichlorométhane et lave la solution obtenue avec deux portions de 100 ml d'eau, la sèche et l'évapore sous pression réduite pour obtenir la 6,7,8,9-tétrahydro-1-méthyl-5-phényl-1H-[1]benzo- thiéno[2,3-e][1,4]diazépin-2(3H)-one qu'on isole et puri fie par cristallisation dans l'hexane, elle fond à 129 131o C.
<I>Matières de départ</I> On peut obtenir les diverses matières de départ utili sées dans les exemples ci-dessus et les produits intermé diaires nécessaires à leur préparation par les méthodes décrites ci-dessous.
A) Le 3-benzoyl-2-(2-bromoacétamido)-4,5,6,7-tétra- hydrobenzo [b]thiophène.
A une solution agitée de 23 g de 2-amino-3-benzoyl- 4,5,6,7-tétrahydrobenzo[b]thiophène (pour la préparation de ce composé et des composés apparentés voir Che- mische Berichte , vol.
98, pages 3571-3577 (1965)) et 7,1 g de pyridine dans 1000 ml d'éther on ajoute goutte à goutte 21,6 g de bromure de bromo-acétyle, et agite le mélange obtenu à la température ordinaire pendant 3 heures. On le traite alors avec environ 150 ml d'eau, et sépare la phase organique, la lave avec deux portions de 200 ml d'eau, la sèche et l'évapore pour obtenir le 3-benzoyl-2-(2-bromoacétamido)-4,5,6,7-tétrahydro- benzo[b]thiophène désiré qui fond à 109-1110C après cristallisation dans du méthanol.
B) Le bromhydrate de 2-(2-amino-N-méthylacéta- mido)-3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo [b]thiophène.
On agite un mélange qui consiste en 10,1 g de 2-amino-3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo[b]thiophène, 8,5 g de chlorure de p-toluènesulfonyle et 150 ml de pyridine et le chauffe au reflux pendant 90 minutes, le refroidit et le dilue avec 300 ml d'eau glacée pour obtenir un précipité solide de 3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydro-2-(p- toluènesulfonamido)benzo[b]thiophène, qu'on isole, lave à l'eau, sèche et utilise pour le stade réactionnel suivant sans autre purification.
A un mélange agité de 2,0 g d'hydrure de sodium à 50 Vo en dispersion dans une huile minérale et 30 ml de N,N-diméthylformamide à 20-25 C on ajoute par portions 14,5 g de 3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydro-2-(p-to- luènesulfonamido)benzo[b]thiophène. On agite le mé lange obtenu pendant 30 minutes, ajoute goutte à goutte 8,8 g de sulfate de diméthyle, puis agite le mélange réac tionnel pendant encore 2 heures à 20-250 C. On l'éva pore alors sous pression réduite et extrait le résidu obtenu au dichlorométhane.
On lave la solution de dichloro- méthane successivement avec de l'eau, de l'hydroxyde de sodium aqueux à 4 0/o et du chlorure de sodium aqueux saturé, la sèche et l'évapore pour obtenir le 3-ben zoyl-4,5,6,7-tétrahydro-2-(N-méthyl-p-toluènesulfonami- do)benzo[b]thiophène, pouvant être utilisé sans autre pu- rification.
On agite un mélange qui consiste en 2,3 g de sodium, 13 g de naphtalène et 150 ml de 1,2-diméthoxyéthane sous de l'azote à 20-25 C pendant 90 minutes. A la solution obtenue on ajoute une solution de 12,8 g de 3 - benzoyl - 4,5,6,7- tétrahydro-2-(N-méthyl-p-toluène- sulfonamido)benzo[b]thiophène dans 100 ml de 1,2-di- méthoxyéthane et agite le mélange réactionnel à 20-250 C pendant 2 heures.
On le traite alors, avec précaution, avec 35 ml d'eau et le dilue avec 250 mi d'acétate d'éthyle. <B>On</B> sépare la phase organique, la lave avec du chlorure de sodium aqueux saturé et l'extrait avec 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N.
On alcalinise ensuite l'extrait acide avec<B>de</B> l'hydroxyde de sodium aqueux à 30 % et extrait le mélange basique à l'éther. On lave l'extrait éthérique à l'eau, le sèche et l'évapore pour obtenir le 3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydro-2-(méthylamino)benzo[b]- thiophène, qu'on peut utiliser pour la réaction suivante sans autre purification.
A une solution de 23,3 g du produit intermédiaire ci dessus dans 300 ml d'acétate d'éthyle on ajoute 15 g de N-(carbobenzoxy)glycine et 16 g de N,N'-dicyclohexyl- carbodiimide et agite et chauffe au reflux pendant 16 heures le mélange obtenu. On le refroidit alors et le filtre pour enlever la N,N-dicyclohexylurée insoluble pré cipitée, c'est-à-dire le sous-produit, et lave le filtrat avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué et avec de l'acide chlorhydrique dilué.
Après séchage, on l'évapore sous pression réduite pour obtenir le 3-benzoyl-2-[2-(carbo- benzoxyamino) -N-méthylacétamido] -4,5,6,7-tétrahydro- benzo[b]thiophène, qu'on peut purifier par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole.
On dissout les 20 g de produit intermédiaire précédent dans 200 ml d'acide bromhydrique à 20 % dans l'acide acétique et maintient la solution obtenue à 20-250 C pen dant 2 heures. On la verse alors dans 1000 ml d'éther et isole le bromhydrate de 2-(2-amino-N-méthylacétamido)- 3-benzoyl-4,5,6,7-tétrahydrobenzo[b]thiophène solide qui précipite, le lave à l'eau et le sèche.
C) Le 3-benzoyl-2-(2-azidoacétamido)-4,5,6,7-tétra- hydrobenzo[b]thiophène.
A une suspension agitée de 18 g d'azoture de sodium dans 100 ml de sulfoxyde de diméthyle on ajoute 75 g de 3-benzoyl-2-(2-bromoacétamido)-4,5,6,7-tétrahydro- benzo[b]thiophène et agite le mélange obtenu pendant une heure en maintenant la température en dessous de 4(M C au moyen d'un bain de refroidissement externe. On le verse alors dans 400 ml d'eau froide et isole le solide gommeux qui précipite. Après avoir trituré la gomme avec de l'éther, on obtient le 3-benzoyl-2-(2-azi- doacétamido)-4,5,6,
7-tétrahydrobenzo[b]thiophène cris tallin qu'on isole et sèche, il fond à 119-1240 C.
Process for preparing a tetrahydrobenzothienodiazepinone The present invention relates to a process for preparing novel heterocyclic nitrogen compounds which are useful as pharmacological agents, which preparation results in novel tetrahydrobenzothienodiazepinones of formula
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in and their pharmaceutically acceptable salts: in this formula, R 1 is a hydrogen atom or a methyl group and Ar is a phenyl, o-fluorophenyl, o-chlorophenyl or 2-thienyl group.
In accordance with the invention, tetrahydrobenzothienodiazepinones of formula I above are prepared by reacting a 2- (2-aminoacetamido) -3-aroyl-tetrahydrobenzothiophene salt of formula that is to say 2
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with a sufficient quantity of basa to neutralize the le - (2-aminoacetal salt, then the free base, that is to say the 2 (2-aminoacetamido) -3-aroyltetrahydrobenzothiophene released,
undergoes cyclization to give a tetrahydrobenzothienodiazepinone of formula I; in this formula, R1 and Ar have the above meaning and A represents an equivalent of an anion. Preferably, the reaction is carried out in a solvent medium, which may be water or an aqueous lower alkanol.
A large number of bases can be used, including alkali metal carbonates and bicarbonates, such as sodium carbonate, potassium hydroxide carbonate, and alkali metal bicarbonate such as sodium hydroxide and sodium hydroxide. potassium hydroxide; and alkaline earth metal hydroxides, such as magnesium hydroxide. The preferred base is an aqueous alkali metal hydroxide. The temperature is not critical and the reaction can be carried out at room temperature, i.e. without external heating or cooling.
The duration of the reaction is not critical either, but depends to some extent on the amount of base used. Rapid reaction and best results are obtained when the reaction mixture is made strongly basic (pH 10-12).
The salts of 2- (2-aminoacetamido) - 3-aroyltetrahydrobenzothiophene necessary for the above process are prepared in various ways as above.
For example, hydrobromides, which are the preferred starting materials, are prepared by reacting a 2 - amino - 3 - aroyltetrahydrobenzothiophene of the formula
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with N- (carbobenzoxy) glycine in the presence of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide to obtain a 3-aroyl-2- [2- (carbobenzoxyamino) -acetamido] tetrahydrobenzothiophene of formula
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which is then reacted with hydrobromic acid in acetic acid to obtain the hydrobromide, i.e. the desired starting material (formula II, A = Br).
Other salts can then be obtained, if they are obtained from the hydrobromide by anion exchange on a suitable ion exchange resin.
It is also possible to prepare the hydrochlorides of 2- (2 aminoacetamido) -3-aroyltetrahydrobenzothiophene by the reaction of a 3-aroyl-2- (2-azidoacetamido) tetrahydro-benzothiophene of the formula: the prepares
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based; toluene;
with stannous chloride and hydrochloric acid in a non-reactive solvent medium, such as tetrahydrofuran. When prepared in this way, it is best to react the hydrochloride, i.e. the starting material, obtained directly, with a base as described above without isolation.
Tetrahydrobenzothienodiazepinones of the formula can be prepared:
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by reacting a tetrahydrobenzothienodiazepinone of the formula
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obtained according to the present process with a methylating agent in the presence of a base; in this formula Ar has the same meaning as above. Examples of methylating agents which can be used are a methyl halide, especially methyl iodide, methyl sulfate, and a methyl hydrocarbon sulfonate, such as methyl methanesulfonate and methyl p-toluenesulfonate. .
Bases which can be used include alkali metal hydrides, such as sodium hydride and lithium hydride, alkali metal amides, such as sodium amide and potassium amide. , and alca lin metal alkoxides. Of these, sodium hydride is preferred.
It is preferable to carry out the reaction in a non-reactive solvent medium which may be a tertiary amide such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidinone; an ether, such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; an aromatic hydrocarbon, such as benzene and toulene; dimethyl sulfoxide; and their mixtures.
The preferred solvents are N, N-dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. The reaction temperature and time are not critical and can vary widely, the temperature from 0 to 100 C and the time from 1 to about 48 hours.
The reaction can be carried out at room temperature, that is, without external heating or cooling, and at this temperature the reaction is almost complete after about 1 to 4 hours, but it is possible. optionally continue for up to 4 p.m. to ensure it is complete. Equimolar amounts of the reagents and the base can be used, although a slight excess of either will not be detrimental.
For optimum yields it is advantageous to use a slight excess of the methylating agent and the base.
These compounds can exist in their free form of formula I above or as an acid addition salt. Pharmaceutically acceptable acid addition salts are formed by the reaction of free tetrahydro-benzothienodiazepinone with a large number of inorganic acids, including hydrochloric, hydrobromic, hydriodic, nitric, sulfuric and phos phoric acid,
and with certain strong organic acids, such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and p-toluensulfonic acid.
The free tetrahydrobenzothienodiazepinones of formula I in which R1 is a hydrogen atom also form pharmaceutically acceptable salts by reaction with a strong base. Strong bases suitable for this purpose include alkali metal hydroxides, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide; alkali metal hydrides, such as sodium hydride; alkali metal alkoxides; and alkaline earth metal hydroxides.
The free tetrahydrobenzothienodiazepinones and their salts may have certain significantly different physical properties, such as solubility in polar solvents, but are otherwise equivalent for the purposes of the invention.
These compounds are new chemical compounds which are useful as pharmacological agents. As such, they have a depressive effect on the central nervous system, which is indicated by their power to prevent the onset of convulsions in laboratory animals after administration of pentamethylenetetrazole and also by their power to overcome behavior. inhibited in animals placed in an anxiety-producing situation.
<I> Example I </I> A solution of 10g of 2- (2-amino-N-methylacetamido) -3-ben-zoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene hydrobromide solution is strongly alkalized in 100 ml of water at room temperature by adding 50% aqueous sodium hydroxide, and extract the mixture obtained several times with dichloromethane.
The combined extracts are washed with water, dried and evaporated under reduced pressure to give 6,7,8,9-tetrahydro-1-methyl-5-phenyl-1H- [1] benzothieno [2,3- e] [1,4] diazepin- 2 (3H) -one which melts at 129-131C after crystallization from hexane.
2.5 g of the free base obtained are dissolved in 20 ml of 5% ethanolic hydrochloric acid, the solution obtained is cooled to 0.1 C, then isolated, washed with ether and the 6.7 monohydrochloride dried, 8,9-Tetrahydro-1-methyl-5-phenyl-1H- [1] benzothieno [2,3-e] [1,4] diazepin-2 (3H) -one which precipitates.
<I> Example 2 </I> The starting material can be obtained as follows To a stirred solution of 42 g of stanneaux chloride dihydrate in 100 ml of concentrated hydrochloric acid at 5 to 100 C is added in portions 32 g of 3 -benzoyl-2- (2-azidoacetamido) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene. When the addition is complete, 100 ml of tetrahydrofuran are added and the mixture obtained is stirred and heated at 600 ° C. until the evolution of nitrogen ceases. The mixture, which contains 3-benzoyl-2- (2-aminoacetamido) - 4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophene hydrochloride, is then cooled, and diluted with an equal volume of water, then extract the aqueous mixture with dichloromethane.
To carry out the process, the extract is washed twice with dilute aqueous sodium hydroxide, dried, treated with charcoal, filtered and evaporated to dryness. The residue obtained is extracted with dilute hydrochloric acid and the acid extract is made basic with an excess of aqueous ammonia to precipitate a gummy solid which is isolated and crystallized from acetonitrile. It is 6,7,8,9 -tetrahydro- 5 -phenyl -1H- [1] benzothieno [2,3-e] - [1,4] diazepin-2 (3H) -one which melts at 249- 2500 C.
The sodium salt of the above product can be obtained as follows: 5.9g of 6,7,8,9-tetrahydro - 5 - phenyl -1H- [1] benzothieno [2,3-e ] [1,4] diazepin- 2 (3H) -one with 40 ml of 0.5N sodium hydroxide, filter the mixture obtained and lyophilize the filtrate.
The solid residue obtained is dissolved in 30 ml of hot N, N-dimethylformamide and the solution filtered, cooled and treated with about 100 ml of ether to precipitate the sodium salt of 6,7,8, 9-tetrahydro-5-phenyl-1H- [1] benzothieno [2,3-e] [1,4] diazepin-2 (3H) -one which is isolated, washed with ether and dried.
This product can be methylated as follows To a stirred solution of 5.0 g of 6,7,8,9-tetrahydro-5-phenyl-1H- [1] benzothieno [2,3-e] [1,4] diazepin -2 (3H) - one thus obtained in 200 ml of N, N-dimethylformamide is added by. portions 0.78 g of sodium hydride at 60.2 0 / o in disprsion in mineral oil. The suspension obtained is cooled to 100 ° C., 2.8 g of methyl iodide are added dropwise, then the mixture obtained is stirred at room temperature for about 45 minutes.
It is then evaporated off under reduced pressure, the residue obtained is dissolved in 100 ml of dichloromethane and the solution obtained is washed with two portions of 100 ml of water, dried and evaporated under reduced pressure to obtain 6,7,8 , 9-tetrahydro-1-methyl-5-phenyl-1H- [1] benzothieno [2,3-e] [1,4] diazepin-2 (3H) -one which is isolated and purified by crystallization in hexane it melts at 129,131o C.
<I> Starting materials </I> The various starting materials used in the examples above and the intermediate products necessary for their preparation can be obtained by the methods described below.
A) 3-Benzoyl-2- (2-bromoacetamido) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene.
To a stirred solution of 23 g of 2-amino-3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene (for the preparation of this compound and related compounds see Che- mische Berichte, vol.
98, pages 3571-3577 (1965)) and 7.1 g of pyridine in 1000 ml of ether are added dropwise 21.6 g of bromo-acetyl bromide, and the resulting mixture is stirred at room temperature for 3 hours. It is then treated with about 150 ml of water, and the organic phase is separated, washed with two portions of 200 ml of water, dried and evaporated to obtain 3-benzoyl-2- (2-bromoacetamido) -4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophene desired which melts at 109-1110C after crystallization from methanol.
B) 2- (2-Amino-N-methylacetamido) -3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene hydrobromide.
A mixture which consists of 10.1 g of 2-amino-3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene, 8.5 g of p-toluenesulfonyl chloride and 150 ml of pyridine and reflux it for 90 minutes, cool it and dilute it with 300 ml of ice-water to obtain a solid precipitate of 3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-2- (p-toluenesulfonamido) benzo [b ] thiophene, which is isolated, washed with water, dried and used for the next reaction stage without further purification.
To a stirred mixture of 2.0 g of 50 Vo sodium hydride dispersed in mineral oil and 30 ml of N, N-dimethylformamide at 20-25 C, 14.5 g of 3-benzoyl- are added in portions. 4,5,6,7-Tetrahydro-2- (p-toluenesulfonamido) benzo [b] thiophene. The mixture obtained is stirred for 30 minutes, 8.8 g of dimethyl sulfate is added dropwise, then the reaction mixture is stirred for a further 2 hours at 20-250 C. It is then evaporated under reduced pressure and extracted. the residue obtained with dichloromethane.
The dichloromethane solution is washed successively with water, 40% aqueous sodium hydroxide and saturated aqueous sodium chloride, dried and evaporated to give 3-ben zoyl-4. , 5,6,7-tetrahydro-2- (N-methyl-p-toluenesulfonamide) benzo [b] thiophene, which can be used without further purification.
A mixture which consists of 2.3 g of sodium, 13 g of naphthalene and 150 ml of 1,2-dimethoxyethane is stirred under nitrogen at 20-25 C for 90 minutes. To the solution obtained is added a solution of 12.8 g of 3 - benzoyl - 4,5,6,7-tetrahydro-2- (N-methyl-p-toluene-sulfonamido) benzo [b] thiophene in 100 ml of 1,2-di-methoxyethane and stir the reaction mixture at 20-250 C for 2 hours.
It is then treated carefully with 35 ml of water and diluted with 250 ml of ethyl acetate. <B> The </B> organic phase is separated, washed with saturated aqueous sodium chloride and extracted with 200 ml of 1 N hydrochloric acid.
The acid extract is then basified with <B> 30% aqueous sodium hydroxide and the basic mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried and evaporated to give 3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydro-2- (methylamino) benzo [b] - thiophene, which can be obtained. use for the next reaction without further purification.
To a solution of 23.3 g of the above intermediate product in 300 ml of ethyl acetate are added 15 g of N- (carbobenzoxy) glycine and 16 g of N, N'-dicyclohexyl-carbodiimide and stir and heat with reflux for 16 hours the mixture obtained. It is then cooled and filtered to remove the precipitated insoluble N, N-dicyclohexylurea, i.e. the by-product, and the filtrate washed with dilute aqueous sodium bicarbonate and with dilute hydrochloric acid. .
After drying, evaporated under reduced pressure to obtain 3-benzoyl-2- [2- (carbobenzoxyamino) -N-methylacetamido] -4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophene, which It can be purified by crystallization from ethyl acetate / petroleum ether.
The 20 g of the above intermediate product are dissolved in 200 ml of 20% hydrobromic acid in acetic acid and the solution obtained is maintained at 20-250 C for 2 hours. It is then poured into 1000 ml of ether and the solid 2- (2-amino-N-methylacetamido) - 3-benzoyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene hydrobromide is isolated, which precipitates, washed. with water and dry it.
C) 3-Benzoyl-2- (2-azidoacetamido) -4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiophene.
To a stirred suspension of 18 g of sodium azide in 100 ml of dimethyl sulfoxide is added 75 g of 3-benzoyl-2- (2-bromoacetamido) -4,5,6,7-tetrahydro-benzo [b] thiophene and stir the mixture obtained for one hour while maintaining the temperature below 4 (MC by means of an external cooling bath. It is then poured into 400 ml of cold water and the gummy solid which precipitates is isolated. triturated the gum with ether, 3-benzoyl-2- (2-azidoacetamido) -4,5,6 is obtained,
7-tetrahydrobenzo [b] thiophene cris tallin which is isolated and dried, it melts at 119-1240 C.