Als Arzneimittelträger geeignetes, klares, transparentes, trübungsfreies Gel und Verfahren zu seiner Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein klares, transparentes, trübungsfreies Gel und Verfahren zu seiner Herstellung. Das erfindungsgemässe Gel enthält äthensche Öle und Wasser und eignet sich ausgezeichnet zur Anwendung für pharmazeutische Zwecke.
In früheren Jahren wurden bereits viele technische Abhandlungen, die die Herstellung von klaren wässrigen Ölen enthaltenden Gelen und die an sie gestellten physikalischen und chemischen Anforderungen beschreiben, veröffentlicht. Es wurden bereits viele spezifische Formulierungen für klare Gele, die bis zu 50 % Mineralöle und andere ölartige Stoffe enthalten, beschrieben. Man könnte daher annehmen, dass die Herstellung derartiger Zusammensetzungen dem Fachmann wohl bekannt sei.
Leider ist es jedoch nicht so kicht, ein hervorragendes kristallklares Gel mit ätherischen Ölen herzustellen, wie es erscheinen sollte. Es wurde beispielsweise gefunden, dass, wenn man unter Anwendungge- bräuchlicher Verfahren Versuche zur Herstellung klarer Gele mit Wasser und ätherischen Ölen des nachfolgend beschriebenen Typs durchführt, das resultierende Produkt oft ein unerwünscht dunkles und trübes Aussehen besitzt, das seine pharmazeutische Verwendbarkeit und Brauchbarkeit nachteilig beeinflusst und dessen physikalische Eigenschaften, wie beispielsweise Steifheit, Anfühlen, Schmelzpunkt und dergleichen nicht akzeptabel sind. Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein klares, stabiles, gut anwendbares pharmazeutisches Gel mit ausgezeichneten physikalischen Eigenschaften, in dem Wasser und ätherische Öle die Grundkomponente sind.
Der hier verwendete Ausdruck klar bedeutet eine transparente, wasserklare Zusammensetzung, die frei von Dunst, Trübung und Undurchsichtigkeit ist und der verwendete Ausdruck Gel wird in seinem gewöhnlichen Sinne angewendet.
Das erfindungsgemässe Gel ist dadurch gekennzeichnet, dass es als wesentliche Komponenten 43 bis 60 Gew.% Wasser, 5 bis 25 Gew.% ätherisches Ö1 und als oberflächenaktive Komponenten 3 bis 10 Gew.% eines Polyoxyäthylenäthers eines Fettalkohols, der Palmityl-, Myristyl-, Oleyl-, Stearylalkohol oder eine Mischung davon ist, und 15 bis 26 Gew.% eines Polyoxyäthylenäthers eines Fettalkohols, der Cetyl- oder Laurylalkohol ist, oder als oberflächenaktive Komponenten einen gemischten Ather der erwähnten Polyoxyäthylenäther in den entsprechenden definierten Mengen enthält.
Das erfindungsgemässe Gel ist nicht giessbar und schmilzt nicht bei einer Temperatur bis zu 400 C. Es enthält weiterhin eine dispergierte ölige Phase, in der gewöhnlich die durchschnittliche Teilchengrösse des Öls kleiner als etwa ein Viertel des Durchmessers der Wellenlänge des sichtbaren Lichts ist. Es wird mit Hilfe einer Kombination von oberflächenaktiven Mitteln gebildet, die insbesondere die Grenzflächenspannung zwischen der wässrigen und den Ölphasen auf sehr niedrige Werte verringern.
Es wurde nun gefunden, dass zur Herstellung des neuen Gels mit den gewünschten Eigenschaften es vor allem notwendig ist, dass die wesentlichen Komponenten des Gels innerhalb sehr enger Grenzen liegen; so muss der Wassergehalt 43 bis 60 Oel.%, vorzugsweise 50 bis 54 Oel.%, betragen. Die ätherischen Öle, die bei der Herstellung nach anderen Verfahren die Trübung in den Gelen verursachen, müssen innerhalb des Bereichs von 5 bis 25 Gew.%, vorzugsweise 14 bis 17 Oel.%, vorliegen.
Diese ätherischen Öle umfassen gewöhnlich verschiedene Kombinationen von Menthol, Kampfer, Eukalyptusöl, Muskatnussöl, Zederblattöl, Thymol, Methylsalicylat und dergleichen, und sie werden üblicherweise bei topischen Einreibmitteln, dispergiert in Petrolatum und in anderen für ihre objektiven und subjektiven Qualitäten geeigneten Präparaten verwendet. Die erfindungsgemässen Gele können als topische Einreibmittel und dergleichen, die diese ätherischen Öle und Wasser enthalten, jedoch klare, trans parente Gele einer wünschenswerten Konsistenz darstellen, verwendet werden.
Obwohl die erfindungsgemässen Gele ohne irgendein Mineralöl hergestellt werden können, ist es oft wünschenswert, dass sie kleine Mengen Mineralöle enthalten. Dieser Zusatz kann erfolgen, ohne dass die klare transparente Natur des Gels oder seine wünschenswerten physikalischen Eigenschaften zerstört werden.
Die erfindungsgemässen klaren transparenten Gele können mit Hilfe einer besonderen Kombination von oberflächenaktiven Mitteln hergestellt werden. Kurz gesagt sollten die oberflächenaktiven Komponenten zwei nahverwandte Typen von oberflächenaktiven Mitteln in ziemlich eng begrenzten Mengenverhältnissen enthalten. Beide Typen sind Polyoxyäthylenäther eines Fettalkohols, wobei dieser Fettalkohol 12 bis 18 Kohlenstoffatome enthält, nämlich der aliphatische Lauryl-, Myristyl-, Cetyl-, Stearyl-, Oleyl- und Palmitylalkohol.
Diese Alkohole können zur Bildung von Athern äthoxyliert werden, wobei die Athylenoxydaddition gewöhnlich zwischen 10 Mol Oxyd und 20 Mol Äthylenoxyd pro Molekül Produkt variiert. Sie sind im Handel unter verschiedenen Handelsnamen erhältlich. Bei Verwendung von ätherischen Ölen neigen die Polyoxyäthylencetyl- und -lauryläther vor allem dazu, weiche Gele zu ergeben. Die Polyoxyäthylenstearyl-, -palmityl-, -oleylund -myristyläther neigen insbesondere dazu, feste Gele zu bilden. Wenn zur Herstellung der erfindungsgemässen Gele die obengenannten Äther in Mengen zwischen 15 und 26 gew.% und letztere in Mengen zwischen 3 und
10 Gew.% verwendet werden, wird ein klares festes transparentes Gel mit anderen wünschenswerten physikalischen Eigenschaften erhalten.
Natürlich können Mischungen dieser verschiedenen Äther verwendet werden, einschliesslich den gemischten Äthern, wie beispielsweise
Polyoxyäthylen-cetyl/stearyl-äther, zur Herstellung beider notwendiger Typen oberflächenaktiver Agentien, die zur Erzielung der wünschenswerten erfindungsgemässen Gele verwendet werden müssen.
Die klaren erfindungsgemässen Gele können folgendermassen hergestellt werden:
Die oberflächenaktiven Komponenten werden gewöhnlich durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 60 bis 800 C (gegebenenfalls mit bis zu 6 % Mineralöl) geschmolzen. Das System wird dann schwach auf 55 bis 650 C abgekühlt und die ätherischen Öle werden in die Mischung eingearbeitet. Das Wasser wird auf 60 bis 700 C erhitzt und die öloberflächenaktive Mittel-Mischung wird langsam in das Wasser gegossen oder das Wasser wird in die öloberflächenaktive Mittel-Mischung gegossen, wobei gut gemischt wird und die Temperatur der Gesamtmischung bei etwa 55 bis 65 C gehalten wird.
Die resultierende Zusammensetzung wird dann in geeignete Behälter gegossen, wie beispielsweise Flaschen, Röhrchen und Dosen, die anwendungsbereit sind, wenn das Gel bei Zimmertemperatur gerinnt.
Die oben beschriebene Zusammensetzung, die bei gewöhnlicher Zimmertemperatur ein klares Gel ist, schmilzt bei etwa 40 bis 600 C und ist bei der Rückkehr zu Raumtemperatur vollkommen klar und transparent. Natürlich können zu der Zusammensetzung wasser- oder öllösliche Farbstoffe, wie z. B. Farben, zugegeben werden, um die gewünschten ästhetischen Effekte zu erzielen. Natürlich können zu der Salbe für bestimmte Zwecke verschiedene andere Modifizierungsagentien, die der Emulsion andere Qualitäten verleihen, zugegeben werden, wie beispielsweise hydriertes Rizinusöl, mikrokristalline Wachse und andere Komponenten. Zur Verhinderung der Entwicklung einer Trübung in den Gelen, wenn sie den Einfrier- und Auftaubedingungen unterworfen werden, können kleine Mengen von 1-2-6-Hexantriol und anderen Polyglykolen zugegeben werden.
Die Menge der zusätzlichen Komponenten sollte etwa 10 Gew.% des Gels nicht übersteigen, und wenn diese zugegeben werden, wird die Wassermenge proportional vermindert, während das Mineralöl, die ätherischen Öle und die oberflächenaktiven Mittel innerhalb der oben angegebenen spezitischen Mengen verbleiben.
Es wurde eine Anzahl klarer ätherischer Ölgele hergestellt und gefunden. dass sie pharmazeutisch hervorragend klar und stabil waren und die für handels übliche Emulsionen und Einreibmittel gewünschten Eigenschaften besassen. Die Formulierungen waren die folgenden, die natürlich alle innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung fallen.
Polyoxyäthylen-cetyläther . . . 21 Teile (10 Mol Äthylenoxyd)
Polyoxyäthylen-oleyläther . . . 5 Teile (20 Mol Äthylenoxyd) ätherische Öle . . . . . . . . 16 Teile
Mineralöl . 5 Teile
Wasser . 53 Teile
Polyoxyäthylen-cetylstearyläther . 17,0 Teil (14 Mol Äthylenoxyd)
Polyoxyäthylen-oleyläther . . . . 4,0 Teile (20 Mol Äthylenoxyd)
Mineralöl . . . . . . . . 4,0 Teile ätherische Öle . . . . . . 16,0 Teile
Wasser . . . . . . . . . 59,0 Teile
Polyoxyäthylen-cetylstearyläther . 23,5 Teile (14 Mol Äthylenoxyd) ätherische Öle . . . . . 16,0 teile
Mineralöl . 5,0 Teile
Wasser . 55,5 Teile
Polyoxyäthylen-cetylstearyläther . 23,5 Teile (14 Mol Äthylenoxyd) ätherische Öle . . . . . 16,0 Teile
Mineralöl . . . . . . . 5,0 Teile
1-2-6-hexantriol . . . . . 3,0 Teile
Wasser . . . . . . .
. 52,5 Teile
Polyoxyäthylen-cetylstearyläther . 17,7 Teile (14 Mol Äthylenoxyd)
Polyoxyäthylen-oleyläther . . . 4,2 Teile (20 Mol Äthylenoxyd)
Mineralöl . . . . . . . . 3,0 Teile ätherische Öle . . . . . . 16,0 Teile
Polyäthylen-polypropylen polymerisat 2,8 Teile (70 Mol Äthylenoxyd)
Wasser . . . . . . . 51,6 Teile
1-2-6-Hexantriol . . . . 4,7 Teile Polyoxyäthylen-cetylstearyläther . 18-26 % (13 bis 15 Mol Athylenoxyd)
Mineralöl . . . . . . . 2-5%
1-2-6-Hexantriol . . . . . 3,0% ätherische Öle . . . . . 15-17%
Wasser . . . . . . . . 42-54 % Polyoxyäthylen-cetylstearyläther . 18-26 % (13 bis 15 Mol Athylenoxyd)
1-2-6-Hexantriol . . . . . 4,50 %
Polyoxyäthylen-oleyläther . . .4,50 % (20 Mol Äthylenoxyd)
Mineralöl . . . . . . . . 2-5 % ätherische Öle . . . . . . 16,0 %
Wasser . . . . . . . .
. 51,0 %
Die in den vorausgehenden Gelen verwendeten ätherischen Öle waren Kampfer, Terpentin, Menthol, Eukalyptusöl, Zederblattöl, Myristicaöl und andere ätherische Öle wie beispielsweise Thymol in verschiedenen Mengen.
PATENTANSPRUCH 1
Als Arzneimittelträger geeignetes, klares, transparentes, trübungsfreies Gel, dadurch gekennzeichnet, dass es als wesentliche Komponenten 43 bis 60 Gew.% Wasser, 5 bis 25 Gew.% ätherisches Öl und als oberflä- chenaktive Komponente 3 bis 10 Gew.% eines Polyoxyäthylenäthers eines Fettalkohols, der Palmityl-, Myristyl-, Oleyl-, Stearylalkohol oder eine Mischung davon ist, und 15 bis 26 Gew.% eines Polyoxyäthylenäthers eines Fettalkohols, der Cetyl- oder Laurylalkohol oder eine Mischung davon ist.
UNTERANSPRÜCHE
1. Gel nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Wasser in einer Menge von 50 bis 54 Gew.%, ätherisches Öl innerhalb des Bereichs von 14 bis 17 Gew.%, Mineralöle in einer Menge von etwa 3 Gew.%, ein Polyoxyäthylencetyläther in einer Menge von 15 bis 26 Gew.% und ein Polyoxyäthylen-oleyl äther in einer Menge von 3 bis 10 Gew.% des Gels vorliegen.
2. Gel nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass die oberflächenaktive Komponente des Gels ein gemischter
Polyoxyäthylen-cetyl/stearyl-äther mit etwa 14 Mol Äthylenoxyd pro Mol Äther ist.
3. Gel nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass es bis zu 6 Gew.% Mineralöl enthält.
4. Gel nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass bis zu 10 Gew.% des Gels aus Polyglykolen bestehen.
PATENTANSPRUCH II
Verfahren zur Herstellung eines klaren, transparenten, trübungsfreien Gels nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass das Öl und das zum Schmelzen erhitzte oberflächenaktive Mittel und Wasser langsam vermischt werden, bis eine einheitliche Mischung erhalten wird und die Mischung anschliessend abgekühlt wird.
Clear, transparent, haze-free gel suitable as a drug carrier and process for its preparation
The present invention relates to a clear, transparent, haze-free gel and processes for its preparation. The gel according to the invention contains essential oils and water and is excellently suited for use for pharmaceutical purposes.
In previous years, many technical papers describing the preparation of gels containing clear aqueous oils and the physical and chemical requirements placed on them were published. Many specific formulations for clear gels containing up to 50% mineral oils and other oily substances have been described. One might therefore assume that the preparation of such compositions would be well known to those skilled in the art.
Unfortunately, however, it is not as easy to make a great crystal clear gel with essential oils as it should appear. It has been found, for example, that when attempts are made to produce clear gels with water and essential oils of the type described below using customary methods, the resulting product often has an undesirably dark and cloudy appearance which adversely affects its pharmaceutical utility and utility and whose physical properties such as stiffness, feel, melting point and the like are not acceptable. The present invention now relates to a clear, stable, well applicable pharmaceutical gel with excellent physical properties in which water and essential oils are the basic components.
The term clear as used herein means a transparent, water-clear composition that is free from haze, cloudiness and opacity, and the term gel as used is applied in its ordinary sense.
The gel according to the invention is characterized in that it contains 43 to 60% by weight of water, 5 to 25% by weight of essential oil as essential components and 3 to 10% by weight of a polyoxyethylene ether of a fatty alcohol, palmityl, myristyl, Oleyl, stearyl alcohol or a mixture thereof, and 15 to 26% by weight of a polyoxyethylene ether of a fatty alcohol which is cetyl or lauryl alcohol, or as surface-active components a mixed ether of the polyoxyethylene ethers mentioned in the corresponding defined amounts.
The gel according to the invention is not pourable and does not melt at a temperature of up to 400 ° C. It also contains a dispersed oily phase in which the average particle size of the oil is usually less than about a quarter of the diameter of the wavelength of visible light. It is formed with the help of a combination of surfactants which, in particular, reduce the interfacial tension between the aqueous and the oil phases to very low values.
It has now been found that, in order to produce the new gel with the desired properties, it is above all necessary that the essential components of the gel lie within very narrow limits; so the water content must be 43 to 60 oil%, preferably 50 to 54 oil%. The essential oils that cause cloudiness in the gels when manufactured by other methods must be present within the range of 5 to 25% by weight, preferably 14 to 17% by weight.
These essential oils usually include various combinations of menthol, camphor, eucalyptus oil, nutmeg oil, cedar leaf oil, thymol, methyl salicylate and the like, and they are commonly used in topical liniments dispersed in petrolatum and in other preparations suitable for their objective and subjective qualities. The gels according to the invention can be used as topical liniments and the like which contain these essential oils and water but which are clear, transparent gels of a desirable consistency.
Although the gels of the invention can be made without any mineral oil, it is often desirable that they contain small amounts of mineral oils. This addition can be made without destroying the clear, transparent nature of the gel or its desirable physical properties.
The clear, transparent gels according to the invention can be produced with the aid of a special combination of surface-active agents. In short, the surfactant components should contain two closely related types of surfactants in fairly narrow proportions. Both types are polyoxyethylene ethers of a fatty alcohol, this fatty alcohol containing 12 to 18 carbon atoms, namely the aliphatic lauryl, myristyl, cetyl, stearyl, oleyl and palmityl alcohol.
These alcohols can be ethoxylated to form ethers, the ethylene oxide addition usually varying between 10 moles of oxide and 20 moles of ethylene oxide per molecule of product. They are available commercially under various trade names. When using essential oils, the polyoxyethylene acetyl and lauryl ethers tend to produce soft gels. The polyoxyethylene stearyl, palmityl, oleyl and myristyl ethers particularly tend to form firm gels. If the above-mentioned ethers in amounts between 15 and 26% by weight and the latter in amounts between 3 and
10% by weight is used, a clear, solid transparent gel with other desirable physical properties is obtained.
Of course, mixtures of these different ethers can be used, including the mixed ethers such as
Polyoxyethylene-cetyl / stearyl-ether, for the production of both necessary types of surface-active agents which must be used to achieve the desirable gels according to the invention.
The clear gels according to the invention can be produced as follows:
The surface-active components are usually melted by heating to a temperature of about 60 to 800 ° C. (optionally with up to 6% mineral oil). The system is then gently cooled to 55 to 650 C and the essential oils are incorporated into the mixture. The water is heated to 60 to 700 ° C and the oil surfactant mixture is slowly poured into the water or the water is poured into the oil surfactant mixture while mixing well and maintaining the temperature of the overall mixture at about 55 to 65 ° C .
The resulting composition is then poured into suitable containers, such as bottles, tubes, and jars, ready for use when the gel coagulates at room temperature.
The composition described above, which is a clear gel at ordinary room temperature, melts at about 40 to 600 ° C and is perfectly clear and transparent on return to room temperature. Of course, water- or oil-soluble dyes, such as. B. colors, can be added to achieve the desired aesthetic effects. Of course, various other modifying agents, such as hydrogenated castor oil, microcrystalline waxes and other components, can be added to the ointment for certain purposes, which give the emulsion other qualities. Small amounts of 1-2-6-hexanetriol and other polyglycols can be added to prevent the development of turbidity in the gels when subjected to the freezing and thawing conditions.
The amount of additional components should not exceed about 10% by weight of the gel and when these are added the amount of water is proportionally reduced while the mineral oil, essential oils and surfactants remain within the specific amounts given above.
A number of clear essential oil gels have been made and found. that they were excellently clear and stable from a pharmaceutical point of view and that they had the properties desired for commercially available emulsions and liniments. The formulations were as follows, all of which, of course, fall within the scope of the present invention.
Polyoxyethylene cetyl ether. . . 21 parts (10 moles of ethylene oxide)
Polyoxyethylene oleyl ether. . . 5 parts (20 moles of ethylene oxide) essential oils. . . . . . . . 16 parts
Mineral oil. 5 parts
Water . 53 pieces
Polyoxyethylene cetostearyl ether. 17.0 part (14 moles of ethylene oxide)
Polyoxyethylene oleyl ether. . . . 4.0 parts (20 moles of ethylene oxide)
Mineral oil. . . . . . . . 4.0 parts essential oils. . . . . . 16.0 parts
Water . . . . . . . . . 59.0 parts
Polyoxyethylene cetostearyl ether. 23.5 parts (14 moles of ethylene oxide) essential oils. . . . . 16.0 parts
Mineral oil. 5.0 parts
Water . 55.5 parts
Polyoxyethylene cetostearyl ether. 23.5 parts (14 moles of ethylene oxide) essential oils. . . . . 16.0 parts
Mineral oil. . . . . . . 5.0 parts
1-2-6-hexanetriol. . . . . 3.0 parts
Water . . . . . . .
. 52.5 parts
Polyoxyethylene cetostearyl ether. 17.7 parts (14 moles of ethylene oxide)
Polyoxyethylene oleyl ether. . . 4.2 parts (20 moles of ethylene oxide)
Mineral oil. . . . . . . . 3.0 parts of essential oils. . . . . . 16.0 parts
Polyethylene-polypropylene polymer 2.8 parts (70 mol of ethylene oxide)
Water . . . . . . . 51.6 parts
1-2-6 hexanetriol. . . . 4.7 parts of polyoxyethylene cetyl stearyl ether. 18-26% (13 to 15 moles of ethylene oxide)
Mineral oil. . . . . . . 2-5%
1-2-6 hexanetriol. . . . . 3.0% essential oils. . . . . 15-17%
Water . . . . . . . . 42-54% polyoxyethylene cetostearyl ether. 18-26% (13 to 15 moles of ethylene oxide)
1-2-6 hexanetriol. . . . . 4.50%
Polyoxyethylene oleyl ether. . .4.50% (20 moles of ethylene oxide)
Mineral oil. . . . . . . . 2-5% essential oils. . . . . . 16.0%
Water . . . . . . . .
. 51.0%
The essential oils used in the previous gels were camphor, turpentine, menthol, eucalyptus oil, cedar leaf oil, myristica oil and other essential oils such as thymol in various amounts.
PATENT CLAIM 1
Clear, transparent, haze-free gel suitable as a drug carrier, characterized in that it contains 43 to 60% by weight of water, 5 to 25% by weight of essential oil as the essential components and 3 to 10% by weight of a polyoxyethylene ether as the surface-active component Fatty alcohol which is palmityl, myristyl, oleyl, stearyl alcohol or a mixture thereof, and 15 to 26% by weight of a polyoxyethylene ether of a fatty alcohol which is cetyl or lauryl alcohol or a mixture thereof.
SUBCLAIMS
1. Gel according to claim I, characterized in that water in an amount of 50 to 54% by weight, essential oil within the range of 14 to 17% by weight, mineral oils in an amount of about 3% by weight, a polyoxyethylene acetyl ether in in an amount of 15 to 26% by weight and a polyoxyethylene oleyl ether in an amount of 3 to 10% by weight of the gel.
2. Gel according to claim I, characterized in that the surface-active component of the gel is a mixed one
Polyoxyethylene cetyl / stearyl ether with about 14 moles of ethylene oxide per mole of ether.
3. Gel according to claim I or one of the dependent claims 1 and 2, characterized in that it contains up to 6% by weight of mineral oil.
4. Gel according to claim I or one of the dependent claims 1 and 2, characterized in that up to 10% by weight of the gel consists of polyglycols.
PATENT CLAIM II
Process for the production of a clear, transparent, haze-free gel according to claim 1, characterized in that the oil and the surface-active agent heated to melt and water are slowly mixed until a uniform mixture is obtained and the mixture is then cooled.