Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolidinderivaten
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R einen mindestens 3 und vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome aufweisenden, niederen, Alkenylrest und X eine Alkylidengruppe bedeutet.
Der Rest R ist z.B. ein Propenyl- oder Butenylrest.
Die Alkylidengruppe ist besonders eine Niederalkylidengruppe, wie eine Äthyliden-, n-Propyliden-, Isopropyliden-, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stelle gebundene Butyliden- oder Pentylidengruppe, vor allem die Methylidengruppe. Die Alkylidengruppe, besonders die Methylidengruppe kann ein oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen cycloaliphatische oder vor allem aromatische Reste in Betracht.
Als aromatische Reste sind vor allem einkernige aromatische Reste zu erwähnen, vor allem Phenylreste oder heterocyclische aromatische Reste. Heterocyclische aromatische Reste sind z.B. Furyl-, Thienyl-, Pyrryl-, oder vor allem Pyridylreste. Die aromatischen Reste können unsubstituiert oder ein-, zwei- oder mehrfach substituiert sein, wobei als Substituenten vor allem Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Trifluoromethylgruppen zu erwähnen sind. Cycloaliphatische Reste sind besonders Cyclopentyl- und Cyclohexylreste.
Halogenatome sind vor allem Chlor-, Brom- oder Jodatome, Alkylgruppen vor allem niedere Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl oder Isopropylgruppen, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl- oder Pentylgruppen. Alkoxygruppen sind insbesondere niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppen.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So hemmen sie insbesondere adrenergische p-Rezeptoren, wie sich im Tierversuch, z.B. an Katzen und isolierten Meerschweinchenherzen zeigt. Die neuen Verbindungen können daher bei Angina pectoris oder Herzrhythmusstörungen Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von anderen nützlichen Stoffen, insbesondere von pharmakolo gisch wirksamen Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R die oben gegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel X=O, worin X die oben gegebene Bedeutung hat, oder mit einem reaktionsfähigen Carbonylderivat davon umsetzt.
Als reaktionsfähige Carbonylderivate kommen vor allem Acetale, Ketale, Thioketale, besonders Dimethyloder Diäthylacetale oder -ketale, oder Acylale, besonders solche mit Essigsäure oder mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie z.B. Verbindungen der Formeln XCI2 oder XBr2, worin X die oben gegebene Bedeutung hat, in Betracht. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, bei normaler oder vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und, falls nötig unter Zugabe von Kondensationsmitteln, insbesondere sauren Kondensationsmitteln.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen können die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze erhalten werden. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freie Base übergeführt werden. Von der letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organi schen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenz traubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Ein erfindungsgemässer Ausgangsstoff kann auch, unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden, oder in Form eines Salzes vorliegen.
So kann man z.B. auch Isopropylamin mit einem 3 -[o-(R-CH-O)-Phenoxy]-1,2-epoxy-propan oder einem 3-[o-(R-CH2-O)-Phenoxy]-1-Z-propanol-2 und einer Verbindung der Formel X=O, oder einem reaktionsfähigen Carbonylderivat davon umsetzen, wobei R und X die oben gegebenen Bedeutungen haben und Z für eine re aktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, wie vor allem ein Halogenatom, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Arylsulfonyloxygruppe steht. Dabei entstehen intermediär die oben erwähnten Verbindungen der Formel II, die dann verfahrensgemäss cyclisiert werden.
Die neuen Verbindungen können als Racemate, gegebenenfalls Racematgemische oder in Form ihrer Antipoden vorliegen. Racematgemische lassen sich in üblicher Weise in die diastereoisomeren Racemate und Racemate in die Antipoden zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren Antipoden.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 13,0 g 1-Isopropylamino-2-hy- droxy-3-(o-methallyloxy-phenoxy)-propan und 6,0 g Benzaldehyd in 150 ml Benzol wird während 6 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Hierauf wird das Benzol abdestilliert. Den Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Man erhält so dass 2-Phenyl-3-isopropyl-5-(o -methallyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin der Formel
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Das Ausgangsmaterial wird auf folgende Weise erhalten:
Ein Gemisch von 110 g Benzkatechin, 90 g Methallylchlorid, 150 g Pottasche und 1000 ml Aceton wird unter Rühren während 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Die festen Anteile werden hierauf abfiltriert. Das Lösungsmittel destilliert man im Vakuum ab. Der Rückstand wird destilliert, wobei bei 114-1200C/12 mm das o -Methallyloxyphenol übergeht.
7,0 g 0-Methallyloxy-phenol, 7,0 g Epichlorhydrin, 7,0 g Pottasche und 35 ml Aceton werden während 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Hierauf filtriert man die Pottasche ab und dampft den Rückstand im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit 2-n. Natronlauge ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Äthers verbleibt das 3 -(o-Methallyloxy-phenoxy)- 1 ,2-epoxy-propan, das bei l00-110 /0,15 mm destilliert.
Eine Lösung von 3,7 g 3-(o-Methallyloxy-phenoxy) - l,2-epoxy-propan und 3,7 g Isopropylamin in 5 ml Äthanol wird während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das überschüssige Amin und der Alkohol werden im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml 2-n. Salzsäure und extrahiert mit Diäthyläther.
Die salzsaure Schicht wird abgetrennt und alkalisch gestellt durch Zugabe von lO-n. Natronlauge. Die ausgeschiedene Base wird mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein öl, das man in 10 ml abs. Äthanol löst. Man gibt ein Äquivalent äthanolische Salzsäure zu. Nach Zugabe von Äther fällt das Hydrochlorid des 1 -Isopropylamino-2-hy- droxy-3-(o-methallyloxy-phenoxy)-propans aus. F. 89 91 0C, aus dem die Base freigesetzt wird.
In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten: a) 2-(4-Pyridyl)-3-isopropyl -5- (o-methallyloxy-phenoxymethyl)-oxazolidin, b) 2-(p-ChlorphenyD-3-isopropyl -5- (o-methallyloxy- phenoxymethyl) -oxazolidin, c) 3- Isopropyl -5- (o - methallyloxy-phenoxymethyl) -oxazolidin.
Process for the preparation of new oxazolidine derivatives
The invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula
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wherein R is a lower alkenyl radical having at least 3 and preferably not more than 4 carbon atoms and X is an alkylidene group.
The remainder R is e.g. a propenyl or butenyl radical.
The alkylidene group is especially a lower alkylidene group, such as an ethylidene, n-propylidene, isopropylidene, straight or branched butylidene or pentylidene group attached in any position, especially the methylidene group. The alkylidene group, especially the methylidene group, can be substituted one or more times. Cycloaliphatic or, above all, aromatic radicals are suitable as substituents.
Mononuclear aromatic radicals, especially phenyl radicals or heterocyclic aromatic radicals, should be mentioned as aromatic radicals. Heterocyclic aromatic radicals are e.g. Furyl, thienyl, pyrryl, or especially pyridyl radicals. The aromatic radicals can be unsubstituted or substituted one, two or more times, with halogen atoms, alkyl or alkoxy groups or trifluoromethyl groups being mentioned as substituents. Cycloaliphatic radicals are especially cyclopentyl and cyclohexyl radicals.
Halogen atoms are mainly chlorine, bromine or iodine atoms, alkyl groups are especially lower alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl groups, straight or branched butyl or pentyl groups connected in any position. Alkoxy groups are especially lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy or butoxy groups.
The new compounds have valuable pharmacological properties. In particular, they inhibit adrenergic p-receptors, as shown in animal experiments, e.g. shows on cats and isolated guinea pig hearts. The new compounds can therefore be used in angina pectoris or cardiac arrhythmias. The new compounds are also valuable intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
The process according to the invention for preparing the new compounds is characterized in that a compound of the formula
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in which R has the meaning given above, with a compound of the formula X = O, in which X has the meaning given above, or with a reactive carbonyl derivative thereof.
Particularly reactive carbonyl derivatives are acetals, ketals, thioketals, especially dimethyl or diethylacetals or ketals, or acylals, especially those with acetic acid or with a hydrohalic acid, such as e.g. Compounds of the formulas XCl2 or XBr2, in which X has the meaning given above, are suitable. The reaction takes place in the customary manner, in the presence or absence of solvents, at normal or preferably at elevated temperature and, if necessary, with the addition of condensing agents, in particular acidic condensing agents.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
Depending on the process conditions and starting materials, the end products can be obtained in free form or in the form of their salts, which is also included in the invention. The salts of the end products can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free base with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for the formation of therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acid or sulfanilic acid; Methionine, tryptophan, lysine or arginine.
These or other salts of the new compounds, e.g. the picrates can also be used to purify the free bases obtained by converting the free bases into salts, separating them and in turn freing the bases from the salts. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free bases in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
A starting material according to the invention can also be formed under the reaction conditions or be present in the form of a salt.
So you can e.g. also isopropylamine with a 3 - [o- (R-CH-O) -phenoxy] -1,2-epoxy-propane or a 3- [o- (R-CH2-O) -phenoxy] -1-Z-propanol -2 and a compound of the formula X = O, or a reactive carbonyl derivative thereof, where R and X have the meanings given above and Z is a reactive esterified hydroxyl group, such as a halogen atom, for example Chlorine, bromine or iodine atom, or an arylsulfonyloxy group. The above-mentioned compounds of the formula II are formed as intermediates, which are then cyclized according to the process.
The new compounds can be present as racemates, if appropriate mixtures of racemates, or in the form of their antipodes. Mixtures of racemates can be broken down into the diastereoisomeric racemates and racemates into the antipodes in the usual way. It is advantageous to isolate the more effective antipode.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which contain them in free form or optionally in the form of their salts mixed with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral or parenteral administration.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
example
A solution of 13.0 g of 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy) propane and 6.0 g of benzaldehyde in 150 ml of benzene is boiled on a water separator for 6 hours. The benzene is then distilled off. The residue is distilled in a high vacuum. This gives 2-phenyl-3-isopropyl-5- (o -methallyloxyphenoxymethyl) oxazolidine of the formula
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The starting material is obtained in the following way:
A mixture of 110 g of catechol, 90 g of methallyl chloride, 150 g of potash and 1000 ml of acetone is heated to the boil for 4 hours while stirring. The solid fractions are then filtered off. The solvent is distilled off in vacuo. The residue is distilled, the o -methallyloxyphenol passing over at 114-1200C / 12 mm.
7.0 g of 0-methallyloxyphenol, 7.0 g of epichlorohydrin, 7.0 g of potash and 35 ml of acetone are heated to the boil for 15 hours while stirring. The potash is then filtered off and the residue is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ether and with 2-n. Sodium hydroxide solution shaken out. After drying and evaporation of the ether, the 3 - (o-methallyloxyphenoxy) - 1,2-epoxy-propane remains, which distills at 100-110 / 0.15 mm.
A solution of 3.7 g of 3- (o-methallyloxyphenoxy) -1, 2-epoxy-propane and 3.7 g of isopropylamine in 5 ml of ethanol is refluxed for 4 hours. The excess amine and the alcohol are evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of 2-n. Hydrochloric acid and extracted with diethyl ether.
The hydrochloric acid layer is separated off and made alkaline by adding 10-n. Caustic soda. The precipitated base is extracted with ether. After drying and evaporation of the solvent, an oil remains, which is dissolved in 10 ml of abs. Ethanol dissolves. One equivalent of ethanolic hydrochloric acid is added. After the addition of ether, the hydrochloride of 1-isopropylamino-2-hydroxy-3- (o-methallyloxyphenoxy) propane precipitates. F. 89 91 0C, from which the base is released.
The following compounds can be obtained in an analogous manner: a) 2- (4-pyridyl) -3-isopropyl -5- (o-methallyloxyphenoxymethyl) -oxazolidine, b) 2- (p-chlorophenyD-3-isopropyl -5 - (o-Methallyloxyphenoxymethyl) -oxazolidine, c) 3-isopropyl -5- (o - methallyloxyphenoxymethyl) -oxazolidine.