Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2ss1-a]isoindolen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5 Hydroxy-S-phenyl-2,3-dihydro-SH-imidazof2,1 -a]- isoindolen der Formel I, worin R, R1 und Rt jeweils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch a) zwei einander benachbarte Substituenten von R, Rl und R2 nicht gleichzeitig Trifluormethyl bedeuten dürfen und b) falls R oder R für Trifluormethyl stehen, R1 Wasser stoff, Chlor oder Fluor bedeuten muss, R Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet, R4 und R5 jeweils für Wasserstoff, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, wobei jedoch,
falls einer der Substituenten R4 oder R5 Trifluormethyl bedeutet, der andere der Substituenten R4 oder R5 für Wasserstoff, Chlor oder Fluor stehen muss oder R4 und R5 zusammen die -O-CH2-O-Gruppe bedeuten, Rs für Wasserstoff oder Fluor steht, wobei jeweils höchstens zwei der Substituenten R3, R4, R5 und RG und jeweils höchstens drei der Substituenten R, R1 Re, R3, R4, R5 und R6 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen dürfen, und ihrer Säureadditionssalze.
Durch die Formel I werden die erfindungsgemässen Verbindungen in ihrer covalenten Form beschrieben. Die Verbindungen können jedoch auch in ionischer Form, wie dies durch die Formel Ia wiedergegeben wird, auftreten. Ebenso können die Verbindungen der Formel I in tautomeren Formen auftreten, die zueinander im Gleichgewicht stehen und durch die Formel Ib und Ic wiedergegeben sind. Die Erfindung betrifft daher die Verbindungen der Formeln Ia- Ic genauso wie die Verbindungen der Formel I. Sämtliche Verbindungen werden der Einfachheit halber als Verbindungen der Formel I bezeichnet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 9b-Phenyl- 1,2,3 ,9b-tetrahydro-5H- 4midazo[2,l-ajisoindol-5-one der Formel II in einem geradkettigen oder cyclischen Äther und in einer inerten Gasatmosphäre bei Temperaturen von höchstens 450C mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt, die erhaltenen Umsetzungsprodukte der Einwirkung von Luft oder Sauerstoff aussetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird nachfolgend beschrieben:
Verbindungen der Formel II werden in einem geradkettigen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, gelöst und die erhaltene ätherische Lösung in einer inerten Gasatmosphäre, vorzugsweise einer Stickstoffatmosphäre. bei Temperaturen zwischen 15 und 350C mit Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das hierbei erhaltene Reaktionsgemisch wird vorzugsweise bei Raumtemperatur (20 - 25 C:) während 6 Stunden bis 8 Tagen gerührt und anschliessend zur Entfernung nicht umgesetzten Lithiumaluminiumhydrids mit wässriger Natriumhydroxid-Lösung und Wasser und/oder Äthylacetat behandelt. Das in der ätherischen Lösung verbleibende Umsetzungsprodukt wird nachfolgend während 2 bis 10 Tagen mit Sauerstoff oder Luft in Berührung gebracht.
Das nach Entfernung des zur Reduktion von Verbindungen der Formel II benötigten Lithiumaluminiumhydrids erhaltene, das Umsetzungsprodukt enthaltende Reaktionsgemisch soll zur Entfernung der darin befindlichen Zersetzungsprodukte nach der Einwirkung von Sauerstoff oder Luft, zweckmässigerweise jedoch bereits vorher, filtriert werden. Falls erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen der Formel I eine so niedrige Löslichkeit aufweisen, dass gewisse Mengen bereits vor der Filtration auskristallisieren, ist es zur Vermeidung von Verunreinigungen und Verlusten günstiger, die Zersetzungsprodukte bereits vor der Einwirkung von Luft oder Sauerstoff durch Filtration zu entfernen.
Bei der Behandlung von Verbindungen der Formel II mit Lithiumaluminiumhydrid ist die Reaktionstemperatur insofern kritisch, als bei Überschreitung der oberen Temperaturgrenze (45oC), d.h. bereits bei 500C und mehr, die intermediär erwünschten Umsetzungsprodukte der Formel III nicht mehr erhalten werden. Die Verbindungen der Formel III können auch in ihrer tautomeren Form auftreten, die durch die Formel IIIa wiedergegeben ist. Der Einfachheit halber werden die Verbin dungen der Formeln III und IIIa unter der Formel III zusammengefasst. Die anschliessende Bildung von Verbindungen der Formel I aus den obigen Umsetzungsprodukten mit Hilfe von Luft oder Sauerstoff kann dadurch beschleunigt werden, dass man durch eine Lösung der Umsetzungsprodukte in einem niederen Alkohol, z.B.
Methanol oder Äthanol, Luft-oder Sauerstoff leitet. Hierbei können bereits nach 4 Stunden Anteile von Verbindungen der Formel I festgestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I werden aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind entweder bereits bekannt (beispielsweise aus der ausgelegten holl.
Patentanmeldung Nr. 6 501 647 vom 12. 8. 1965) oder können aus bekannten Ausgangsprodukten nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung einiger nicht bekannter Ausgangsverbindungen ist in den Beispielen beschrieben. Weitere Ausgangsverbindungen können unter Verwendung der darin beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur gut kristallisierende oder amorphe Basen, die durch Umsetzung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren in Säureadditionssalze überführt werden können. Als organische Säuren haben sich Benzoesäure, Essigsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, als anorganische Säuren Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure als geeignet erwiesen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen günstige pharmakodynamische Eigenschaften, die sich insbesondere in einer appetitzügelnden sowie einer ZNSstimulierenden Wirkung äussern. Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können deshalb als Appetitzügler und psychische Kräftigungsmittel verwendet werden. Zum Erzielen des gewünschten therapeutischen Erfolges sollen täglich 1 - 15 mg einer Verbindung der Formel I, gegebenenfalls in mehreren Teilmengen von 0,25 - 8 mg, 2-4 mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.
zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden.
Jede der oben erwähnten pharmazodynamisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden: 1-3X7o Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10% Stärke, 2-10% Talk, 0,25 - 1% Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100% Füllsubstanz, z.B. Lactose.
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Bevorzugt werden diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R, R5, R4, R und R, jeweils für Wasserstoff und einer oder beide der Substituenten R1 und R2 für Chlor stehen.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Extrakten, Suspensionen oder Lösungen, bzw.
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Beispiel 1
5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H -imidazo[2,1-a]isoindol
In einem mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 500 ml Diäthyläther, 2,5 g (0,07 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 15 g (0,06 Mol) 9b-Phenyl -1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on gegeben. Das Gemisch wird während 8 Tagen bei Raumtemperatur (20 - 250C) gerührt, anschliessend in einem Eisbad gekühlt, mit 5 ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung und 7,5 ml Wasser versetzt und danach während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Danach wird filtriert u. die festen Bestandteile zweimal mit je 75 ml Äthylacetat gewaschen.
Das Filtrat wird mit den Äthylacetatwaschlösungen vereinigt, das erhaltene Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zuerst aus Diäthyl äther/Pentan (2:1) umkristallisiert, wobei 5-Hydroxy-5 -phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1 -a]isoindol vom Smp.
197 - 1990C erhalten wird.
(C1sHl4N20):
Ber.: C 76,3 H 6,3 N 11,1 G 6,3
Gef.: C 76,3 H 6,1 N 11,3 0 6,1 IR.-Spektrum: KBr-Presslinge Banden bei 3,28; 3,38;
3,48; 3,62; 6,03; 6,16; 6,72; 6,78 und 7.86 .
UV.-Spektrum:
95% Äthanol Sinax (E)
269 (4,100)
275 (4,200)
95% Äthanol + HC1 am3x (E)
253 (14,093).
Massenspektrum: Beigeordneter peak bei 250. Weitere signifikante peaks bei 232, 221, 204, 178, 173, 165,
155, 151, 140, 116, 102, 89 und 77.
Beispiel 2
5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo[2, 1 -a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 1000 ml trockenes Tetrahydrofuran und 10 g (0,263 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 30 g (0,105 Mol) 9b-(p-Chlorphenyl)-1,2,3,9b-tetra- hydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on in 150ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 100 mol Äthylacetat, 20ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung und 30ml Wasser versetzt und anschliessend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Nachfolgend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetrahydrofuran/Diäthyläther (2:1) umkristallisiert, danach in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung auf einer Silicagel-Säule (250 g) chromatographiert.
Nach Entwicklung mit Chloroform werden folgende Eluate erhalten: Fraktion Eluierungsmittel Rf (Silicagel-Platte:
90 CHCl5:10 CH3CH)
1 Chloroform 0,90
2 0,45
3 0,45
4 0,30; 0,45
Die Fraktionen 2 und 3 werden vereinigt und aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Das hierbei erhaltene 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazoi2,1 -a]isoindol schmilzt bei 202- 2030C.
(C16H14ClNt,O): Ber.: C 67,0 H 5,3 Cl 12,4 N 9,8 0 5,6
Gef.: C 67,5 H 5,4 Cl 12,4 N 9,8 0 5,8 IR.-Spektrum: KBr-Presslinge Banden bei 3,31; 3,39; 3,48; 3,62; 3,82; 6,06; 6,17; 6,72; 9,15; 9,38 qu.
UV.-Spektrum: (95% Äthanol) Amax (E)
223 (21,420)
269 ( 4,930) 275(4,930).
Massenspektrum: Beigeordneter peak M bei 284. Das
Verhältnis M:M+ 1 :H+2 ist wie 100,0:35,7:
34,3. Weitere signifikante peaks bei 268, 256, 238,
231, 220, 190, 177, 176, 165, 155, 149, 139, 137, 130,
123, 111, 102,83 und 81.
Die Herstellung von 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3 dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isondol # hydrochlorid ist im Beispiel 11 beschrieben.
Beispiel 3
5-(p-Fluorphenyl) -S4iydroxy-2 ,3-dihydro-5H - -imidazo[2, 1 -ajisoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 1000 mol Diäthyläther, 2,4 g (0,063 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 15 g (0,06 Mol) 9b -(p-Fluorphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isondol-5-on gegeben. Das Gemisch wird während 8 Tagen bei Raumtemperatur (20 - 250C) gerührt, anschliessend in einem Eisbad gekühlt, mit 4,8 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7.2 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Danach wird filtriert und die festen Bestandteile zweimal mit je 75 ml Äthylacetat gewaschen.
Das Filtrat wird mit den Äthylacetatwaschlösungen vereinigt, das erhaltene Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/Diäthyläther (2:1) erhält man 5-(p-Fluorphenyl) -5-hydroxy-2,3 -dihydro-5H -imidazo,l-ajisoindol vom Smp. 198 - 1990C.
Hydrochlorid
Die freie Base wird in Tetrahydrofuran gelöst und durch die erhaltene Lösung Chlorwasserstoffgas durchgeleitet. Das hierbei erhaltene 5-(p-Fluorphenyl)-5-hydro xy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isondol # hydrochlorid schmilzt bei 279 - 2800C.
Beispiel 4
5-(p-Methoxyphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo[2,1-alisoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 1000 ml Diäthyläther, 2,3 g (0,061 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 15 g (0,054 Mol) 9b-(p -Methoxyphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro -5H - imidazo[2,1-a]- iso1.ndol-5-on gegeben. Das Gemisch wird während 8 Tagen bei Raumtemperatur (20 - 25 C) gerührt, anschliessend in einem Eisbad gekühlt, mit 4,6 ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung und 6,9 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Danach wird filtriert und die festen Bestandteile zweimal mit je 75 ml Äthylacetat gewaschen.
Das Filtrat wird mit den Äthylacetatwaschlösungen vereinigt, das erhaltene Gemisch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man 5-(p-Methoxyphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]isondol vom Smp. 188 - 1900C.
Beispiel 5
5-(3',4'-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazof2,1-a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,6 g (0,068 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (0,063 Mol) 9b-(3',4'-Dichlorphenyl) -1,2,3,9b . tetrahydro - SH - imidazo'[2,1-aisoindol-5-on in 500 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und anschliessend mit 5,2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7,8 ml Wasser versetzt.
Nachfolgend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 200 ml Methanol gelöst und durch die Lösung während 12 Stunden bei Raumtemperatur Luft durchgeleitet. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene Rückstand aus Methanol Tetrahydrofuran (1:1) umkristallisiert. Das so erhaltene 5- (3',4' - Dichlorphenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imid azot2, l-ajisoindol schmilzt bei 200 - 201 0C.
Beispiel 6
5-(m-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo[2,1-a]isondol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,9 g (0,076 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (0,07 Mol) 9b-(m-Chlorphenyl)-1 ,2,3,9b- -tetrahydro - 5H- imidazo [2,1-aj isoindol-5-on in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 5,8 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 8,7 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft: Der Rückstand wird auf einer Silicagel-Säule (360 g) chromatographiert, wobei die Säule mit Chloroform/Methanol (99: 1) entwickelt wird. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man 5-(m-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihy dro-5H-imidazo'[2,1-alisoindol vom Smp. 208 - 2100C.
Beispiel 7
5-(p-Trifluormethylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro -SH-imidazo[2,1 -a]isoind ol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,6 g (0,068 Mol) Li thiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 20 g (0,063 Mol) 9b-(p-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isondol-5-on in
200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur
300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während
6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 5,2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxid lösung und 7,8 ml Wasser versetzt und nachfolgend wäh rend 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschlies send wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasser freiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schliesslich im Rotationsverdampfer im Vakuum einge dampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus
Benzol/Diäthyläther (2:1) erhält man 5-(p-Trifluormetylphenyl)-5-hydroxy-dihydro-5H-imidazo[2,1-a]iso indol vom Smp. 210 - 2120C.
Beispiel 8
5-(p-Tolyl)-5-hydroxy-2 ihydro-SH- -im iIaw [2,1 -ajisoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rück flusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 250 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,4 g (0,063 Mol) Li thiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer
Lösung von 15 g (0,057 Mol) 9b-(p-Tolyl)-1,2,3,9b-tetra hydro-5H-imidazo'[2.l-a]isoindol-5-on in 120 ml trocke nem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet wer den muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht über steigt.
Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 4,8 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7,2 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6
Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schliess lich im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft.
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydro furan/Diäthyläther (1: 2) erhält man das 5-(p-Tolyl)-5 hydroxy-2,3-dihydro-SH-imidazo[2,1-a]isoindol vom Smp.
203 - 2060C.
Beispiel 9
5-(p-Äthylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H- -imidazo[2, 1 -a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rück flusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 500 ml trockenes Tetrahydrofuran und 2,6 g (0,068 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 17,2 g 9b-(p-Äthylphenyl)-1,2,3,9b-tetrahy- dro-5H-imidazo[2,1-a]isondol-5-on in 250 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 5,2 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung und 7,8 ml Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schliesslich im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft.
Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Tetrahydrofuran/Methanol/Diäthyläther (1:1: 2) erhält man 5-(p- -Äthylphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H - imidazot2, 1 -a]- isoindol vom Smp. 177 - 1790C.
Beispiel 10
6-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H -imidazo[2,1-a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückflusskühler und einem Gaszuleitungsrohr, werden 100 ml trockenes Tetrahydrofuran und 1 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 6,8 g 9-Chlor-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während 6 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt, in einem Eisbad gekühlt, mit 2 ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung und 3 mol Wasser versetzt und nachfolgend während 6 Tagen mit Luft in Berührung gebracht. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat durch Zugabe von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich filtriert und schliesslich im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des
Rückstandes aus Tetrahydrofuran/Diäthyläther (1: 2) erhält man 6-Chlor-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H -imidazolt2,l-alisoindol vom Smp. 224 - 2260C.
Beispiel 11 Salzsaures Salz von 5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3- -d ihydro-5H-imidazoL2, 1 -ajisoüdol
5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo- [2,1-a]isondol wird in Tetrahydrofuran/Methanol (1:2) gelöst und die erhaltene Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Das hierbei ausgefallene salzsaure Salz von 5-(p -Chlorphenyl)-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindol vom Smp. 175 - 1770C wird abfiltriert.
Beispiel 12
Bei Ersatz des im Beispiel 5 verwendeten 9b-(3,4-Di chlorphenyl) - l ,2,3,9b - tetrahydro-5H-imidazo'[2, 1 -alisoin- dol-5-on durch die nachfolgend beschriebenen Tetrahy dro - SH- imidazo [2,1-ajisoindol-5-one (Ausgangsverbin dungen) gelangt man unter Benützung des im Beispiel 5 beschriebenen Verfahrens zu den nachfolgend beschriebenen 5-Hydroxy-2,3-dihydro-SH-imidazo[2,1-a]isoindo- len (Endverbindungen).
Ausgangsverbindungen Endverbindungen a) 9b-(3'-Trifluormethyl- phenyl)-1,2,3,9b-tetra hydro-SH-imidazo- [2,1-a]isondol-5-on;
Smp. 135-137 C 5-(3'-Trifluormethylphe nyl)-5-hydroxy-2,3-dihy- dro-SH-imidazo[2,1 -a]isoindol; Smp. 209-212 C b) 9b-(3'-Fluorphenyl)- -1,2,3,9b-tetrahydro- -5H-imidazo[2,1-a]-iso indol-Son;
Smp. 144-145 C 5-(3'-Fluorphenyl)-5-hy droxy-2,3-dihydro-SH- -imidazo[2,1 -a]isoindol; Smp. 200-203 C c) 9b-3',5'-Dichlorphe nyl)-1,2,3,9b)-tetrahy- dro-SH-imidazo[2,1-a]- isoindol-5-on;
Smp. 204-207 C 5-(3',5'-Dichlorphenyl)-5 -hydroxy-2,3-dihydro-5Himidazo[2,1]isoindol;
; Smp. 207-209 C d) 9b-Phenyl-7,8-dichlor- -1,2,3,9b-tetrahydro -5H-imidazo[2,1-a]iso indol-5-on;
Smp. 185-187 C 7,8-Dichlor-5-phenyl-5 -hydroxy-2,3 -dihydro-SH -imidazo[2,1-a]isoindol; Smp. 195-198 C e) 9b-(4'-Chlorphenyl)-7,
8-dichlor-1,2,3,9b-tetra hydro-SH-imidazo[2,1 a]isoindol-5-on;
Smp. 218-219 C 7,8-Dichlor-5-hydroxy-5 -(4'-chlorphenyl)-2,3-di hydro-5H-imidazo[2,1-a] isoindol;
Smp. 185-190 C f) 9b-Phenyl-7,8-methy lendioxy-1,2,3-9b-tetra hydro-SH-imidazo- [2,1-a]isoindol-5-on; 7,8-Methylendioxy-5-hy- droxy-5-phenyl-2,3-dihy- dro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol; g) 7,8-Dimethyl-9b-phe nyl-1,2,3,9b-tetrahydro -5H-imidazo[2,1-a]iso indol-5-on:
7,8-Dimethyl-5-phenyl-5hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazot2,1 -a]isoindol; h) 7-Chlor-9b-phenyl-1,2,
3,9b-tetrahydro-SH -imidazo[2,1 -a]isoin- dol-5-on; 8-Chlor-5-phenyl-5-hy droxy-2,3-dihydro-SH- -imidazo[2,1 -a]isoindol; Smp. 210 - 215 C i) 8-Fluor-9b-phenyl-1,2,
3,9b-tetrahydro-5H -imidazo[2,1 -a]isoin dol-5-on; 7-Chlor-5-phenyl-5-hy droxy-2,3-dihydro-SH- -imidazo[2,1-a]isoindol; Smp. 197 - 202 C j) 8-Fluor-8b-phenyl-1,2,
3,9b-tetrahydro-5H -imidazo[2,1-a]isoin dol-5-on;
7-Fluor-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5Himidazo[2,1-a]isoindol; Smp. 206-208 C k) 6-Fluor-9b-phenyl-1,2,
3,9b-tetrahydro-5H -imidazo[2,1-a]isoin dol-5-on; 9-Fluor-5-phenyl-5-hy- droxy-2,3-dihydro-5H -imidazo[2,1-a]isoindol; 1) 8-Trifluormethyl-9- -chlor-9b-phenyl- 1,2,-
3-9b-tetrahydro-SH- -imidazo[2,1 -a]isoin- dol-5-on; 7-Trifluormethyl-6-chlor -5-phenyl-5-hydroxy-2,3- -dihydro-5H-imidazo[2,1 a]isoinslol;
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung verschiedener Ausgangsprodukte.
Beispiel 13
9b-(3'-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H -imidazoC2,1-alisoindoI-5-orr a) 2-(3'-Trifluormethylbenzoyl)-benzoesäure
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Tropf- trichter, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr, werden 500 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 13,4 g (0,55 Mol) Magnesiumspäne gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff ausgespült. Danach wird tropfenweise eine Lösung von 112,5 g (0,5 Mol) 3-Brom-trifluormethylbenzol in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Einsetzen der Reaktion wird die Zugabe so eingestellt, dass nur ein schwacher Rückfluss stattfindet.
Nachdem alles Magnesium reagiert hat, wird die erhaltene Gri- gnard-Lösung in Stickstoffatmosphäre in einen Tropftrichter übergeführt, der auf einem Kolben aufgesetzt ist, der überdies mit einem Rückflusskühler, einem Rührer und einem Gaseinleitungsrohr versehen ist. In diesem Kolben befinden sich 81,5g (0,55 Mol) Phthalsäureanhydrid, gelöst in 100 ml wasserfreiem Toluol. Dieser Lösung wird die Grignard-Lösung tropfenweise unter Rühren während einer Stunde zugesetzt. Danach wird während 15 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen im Eisbad werden 300 ml 2 N Salzsäure zugesetzt und das Gemisch während einer Stunde gerührt.
Anschliessend wird eine 1 N wässrige Natriumbicarbonat Lösung zugesetzt, die wässrige Phase abgetrennt und das verbleibende Gemisch mit einer 2 N Salzsäure angesäuert.
Die saure Phase wird zweimal mit jeweils 250ml Dichlormethan extrahiert, anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird aus Benzol/ Hexan umkristallisiert, wobei man die reine 2-(3'-Trifluormethylbenzoyl)-benzoesäure vom Smp. 164- 166 C erhält.
b) 9b-(3'-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,9b-tetrahydro-5H -imidazo[2,1-a]isoindol-5-on
In einen Kolben, versehen mit einem Wasserabscheider (nach Dean-Stark) und Rückflusskühler, werden 10 g 2-(3'-Trifluormethylbenzoyl)-benzoesäure, 4 g Äthylendiamin, 150ml Toluol und 0,5g p-Toluolsulfonsäure gegeben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren so lange zum Sieden erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Anschliessend wird das Lö sungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei erhält man das 9b-(3 -Trifluormethylphenyl)- 1,2,3,9b-tetrahydro -5H-imid- azo[2,1-a]isoindol-5-on.
Unter Benützung dieses, in den Stufen a) und b) beschriebenen, Verfahrens gelangt man unter Verwendung nachfolgend angegebener Benzolderivate zur Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid zu nachfolgend angegebenen Umsetzungsprodukten: Benzolderivate Umsetzungsprodukte a) 3-Brom-fluor-benzol 9b-(3'-Fluorphenyl)-1,2,3,9b -tetrahydro-5H-imidazo[2,1 a]isoindol-5-on b) 3,5-Dichlor-brom -benzol 9b-(3' ,5'-Dichlorphenyl) - 1,2,- 3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a]isoindol-5-on
Beispiel 14 7,8-Dichlor-9b- phenyl -1 ,2,3,9b -tetrallydtro-5H- -imidazo[2,1 -a]isoindol-5-on a) 2-Methyl-4,5-dichlorbenzophenon
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und einem Gaszuleitungsrohr,
werden 91,5 g (0,69 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid und 250 ml 3,4-Dichlortoluol gegeben. Hierzu wird eine gerührte Lösung von 74 g (0,53 Mol) Benzoylchlorid in 250 ml 3,4-Dichlortolnol tropfenweise zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird langsam bis zur Entwicklung gasförmigen Chlorwasserstoffs erwärmt. Nach
Beendigung der Chlorwasserstoffgasabscheidung wird das
Gemisch sorgsam in 500 ml konz. Salzsäure, worin sich noch ca. 750 g Eis befinden, geschüttelt. Die sich hierbei gebildete organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige
Phase wird mit Benzol gewaschen. Die organischen Pha sen werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter wässriger
Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesium sulfat getrocknet. Anschliessend wird abfiltriert.
Nach
Destillation der Lösung im Vakuum erhält man das 2
Methyl-4,5-dichlorbenzophenon als Fraktion bei 175 bis
1800C/0,75 mm Hg.
b) 2-Benzoyl-4,5-dichlorbenzoesäure
Ein Gemisch von 1500 ml Wasser, 18,5 g (0,075 Mol)
2-Methyl-4,5-dichlorbenzophenon, 2 g Natriumhydroxid und 51 g Kaliumpermanganat wird so lange unter Rück fluss zum Sieden erhitzt, bis die ursprüngliche Färbung verschwindet. Danach wird warm filtriert und die im
Filtrat befindlichen Salze mit 200 ml Aceton extrahiert.
Der Extrakt wird im Vakuum vom Aceton befreit und der verbleibende Rückstand aus Benzol/Pentan umkri stallisiert. Hierbei wird die reine 2-Benzoyl-4,5-dichlor benzoesäure vom Smp. 206 - 2080C erhalten.
c) 7,8-Dichlor-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-SH- imidazol2,1-a]isoindol-5-on
In einen Kolben, versehen mit einem Wasserabschei der (nach Dean-Stark) und einem Rückflusskühler, wer den 10 g 2-Benzoyl-4,5-dichlorbenzoesäure, 4 g Äthylen diamin, 150 ml Toluol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure ge geben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird unter
Rühren so lange zum Sieden erhitzt, bis kein Wasser mehr abgeschieden wird. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Isopro panol umkristallisiert. Hierbei erhält man das 7,8-Dichlor
9b-phenyl- 1 ,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2, 1 -alisoindol- -5-on.
Unter Benützung dieses, in den Stufen a), b) und c) beschriebenen, Verfahrens gelangt man unter Verwen dung nachfolgend beschriebener Ausgangsverbindungen zu nachfolgend beschriebenen Umsetzungsprodukten: 24 usgangsverbindungen Umsetzungsprod z{kte a) 3,4-Dichlortoluol, p-Chlorbenzoyl chlorid b) 3 ,4-Methylendioxy- toluol,
Benzoylchlorid c) 3,4-Dimethyltoluol,
Benzoylchlorid 7,8-Dichlor-9b-(4'-chlorphe nyl)- l,2,3,9b-tetrahydro-5H- -imidazo[2,1-a]isoindol-5-on 7,8 -Methylendioxy-9b-phenyl- - 1,2,3,9b-tetrahydro-SH-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on 7,8-Dimethyl-9b-phenyl- 1,2, 3,9b-tetrahydro-5H-inaidazo- [2,
1-a]isoindol-5-on
Beispiel 15
7-Chlor-9b -phenyl- 1,2,3,9b -tetralzydro-5H-imidazo- t2,1-a]isotndol-5 0P? a) 2-Jod-5-chlortoluol
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Tropftrichter und Rückflusskühler, werden 41,4 g (0,6 Mol) Natriumnitrit und 480 ml Schwefelsäure eingetragen. Der Kolbeninhalt wird anschliessend während ca. 30 Minuten auf 700C erwärmt, danach in einem Eisbad auf eine Innentemperatur von weniger als 300C abgekühlt und mit einer Lösung von 85 g (0,6 Mol) 2-Methyl-4-chloranilin in 250ml Essigsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat bei Raumtemperatur einer Lösung von 100 g (0,6 Mol) Kaliumjodid in 250 ml Wasser zugefügt. Diese Mischung wird bis zum Aufhören der Stickstoffentwicklung gerührt und anschliessend mit Natriumbisulfit bis zur Entfernung des freien Jods versetzt.
Das ölige Gemisch wird danach mit Benzol extrahiert.
Die Benzollösung wird mit 250 ml 10%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einer Destillation im Vakuum unterworfen, wobei das 2-Jod-5-chlortoluol vom Sdp. 88 - 900C/0,35 mm Hg erhalten wird.
b) 2-Methyl-4-chlorbenzhydrol
In einen Kolben, versehen mit einem Rührer, Rückflusskühler, Tropftrichter und Gaseinleitungsrohr, werden 3 g (0,11 Mol) Magnesiumspäne und 200 ml wasserfreien Diäthyläther gegeben. Der Kolben wird mit Stickstoff ausgespült. Danach wird eine Lösung von 25,3 g (0,1 Mol) 2-Jod-5-chlortoluol in 50 ml wasserfreiem Diäthyl äther mit einer Geschwindigkeit eintropfen gelassen, dass ein schwacher Rückfluss stattfindet. Die erhaltene Gri gnard-Lösung -wird im Eisbad abgekühlt und mit 10,6 g (0,1 Mol) Benzaldehyd gelöst in Diäthyläther versetzt.
Anschliessend wird während 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 25 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und danach mit 25g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Die Salze werden abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Pentan erhält man das 2-Methyl-4 -chlorbenzhydrol.
c) 2-Benzoyl-5-chlorbenzoesäure
Ein Gemisch von 1500 ml Wasser, 18,5 g (0,075 Mol) 2-Methyl-4chlorbenzhydrol, 2 g Natriumhydroxid und 51 g Kaliumpermanganat wird in einem mit einem Rührer und Rückflusskühler versehenen Kolben so lange zum Sieden erhitzt, bis die ursprüngliche Färbung verschwun den ist. Die warme Lösung wird abfiltriert und aus dem
Filtrat die Salze mit 200 ml Aceton extrahiert. Aus dem
Extrakt wird das Aceton im Vakuum entfernt und der hierbei zurückbleibende Rückstand aus Benzol/Pentan umkristallisiert. Die so erhaltene 2-Benzoyl-5-chlorbenzoesäure schmilzt bei 173 - 1750C.
d) 7-Chlor-9b-phenyl- 1 ,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo- [2,1 -ajisoindol-5-on
In einen Kolben, versehen mit einem Wasserabscheider (nach Dean-Stark) und einem Rückflusskühler, wer den 10 g 2-Benzoyl-5-chlorbenzoesäure, 4 g Äthylendi amin, 150 ml Toluol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure gege ben. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rüh ren so lange am Rückfluss erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Danach wird das Lösungsmittel im Va kuum entfernt u. der verbleibende Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Hierbei wird das 7-Chlor-9b-phenyl-l ,2,-3,9b-tetrahydro-SH-imidazot2,1 - agisoindol -5 - on vom Smp. 193 - 1940C erhalten.
Unter Benützung des in den Stufen a) bis d) des vorliegenden Beispiels beschriebenen Verfahrens gelangt man unter Verwendung nachfolgend beschriebener Ausgangsverbindungen zu nachfolgend beschriebenen Umsetzungsprodukten: X sgangsverbind'iigen Umsetzungsproditkte a) 2-Methyl-5-chlor anilin, Benzaldehyd b) 2-Methyl-5-fluorani lin, Benzaldehyd c) 2-Methyl-3-fluor anilin, Benzaldehyd 8-Chlor-9b-phenyi- 1 ,2,3,9b- -tetrahydro-SH-imidazo[2,1- a]isoindol-5-on Smp. 173 - 1740 C 8-Fluor-9b-phenyl- 1,2,3,9b -tetrahydro-5H-imidazo[2, 1 - a]isoindol-5-on Smp.
152-1530C 6-Fluor-9b-phenyl- 1 ,2,3,9b- -tetrahydro-5H-imidazo[2 1 a]isoindol-5-on
Beispiel 16
8-Trifluormethyl-9-chlor-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro -5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on a.) 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenzoesäure
In einen mit einem Rührer, einem Rückflusskühler.
einem Tropftrichter und einem Thermometer versehenen, Kolben werden 75 ml einer 15%igen Lösung von Butyl Lithium in Hexan (0,1 Mol Butyl-Lithium) gegeben. Der Kolbeninhalt wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf - 500C abgekühlt und anschliessend mit einer Lösung von 21,4g (0,1 Mol) 2,4-Dichlor-trifluormethylbenzol in 250 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Nach ca. einstündigem Rühren bei -50 C wird der Kolbeninhalt in ein Gemisch, bestehend aus 150 g pulverisiertem Kohlensäureschnee und 200ml Diäthyläther, eingetragen. Danach lässt man die erhaltene Lösung stehen bis sie die Temperatur des Raumes (20 - 250C) aufgenommen hat.
Das Lösungsmittel wird nachfolgend im Vakuum verdampft und der dabei erhaltene Rückstand aus Methanol/Wasser umkristallisiert, worauf man reine 2,6-Dichlor-3-trifluormethyl-benzoesäure erhält.
b) 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenzophenon
In einen mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem Tropftrichter versehenen Kolben werden 250ml wasserfreies Benzol und 25g wasserfreies Alu miniumchlorid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Rühren während ca. einer 1/2 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenz- oylchlorid (erhalten durch Umsetzung von 25,8 g 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenzoesäure mit 150 ml Thionylchlorid) in 200ml Benzol versetzt. Danach wird unter Rühren allmählich zum Sieden erhitzt. Es tritt hierbei eine Chlorwasserstoffgasentwicklung auf, nach deren Beendigung auf Raumtemperatur (20- 250C) abgekühlt wird.
Der Ikolbeninhalt wird anschliessend in ein Gemisch, bestehend aus 250g Eis und 100 mol konz. Salzsäure, eingetragen. Die organische Phase wird mit Wasser und danach mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat, Abfiltrieren und Destillation des Filtrates erhält man das 2,6-Dichlor-3 -trifluormethylbenzophenon.
c) 2-Benzoyl-3-chlor-4-trifluormethylbenzoesäure
In einen mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem Thermometer versehen Kolben werden 5,9 g (0,09 Mol) Kaliumcyanid, 0,5 g Kupferchlorid, 15,9 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlor-3-trifluormethylbenzophenon und 100 ml wasserfreies Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird auf 750C erwärmt und bei dieser Temperatur während 24 Stunden gehalten. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur (20 - 250C) wird das Gemisch in 750 ml Eiswasser geschüttet. Die organische Phase wird mit 200 ml Benzol extrahiert, danach über Magnesiumsulfat getrocknet u. vom Lösungsmittel befreit.
Das als Rückstand erhaltene 2 - Chlor-3 -trifluormethyl- o-cyanobenzophenon wird zusammen mit 250 ml einer 2 N wässrigen I(alium hydroxidlösung während 24 Stunden zum Sieden erhitzt.
Danach wird die erhaltene Lösung mit konz. Salzsäure angesäuert, der gebildete Niederschlag abfiltriert, und man erhält die 2-Benzoyl-3-chlor-4-trifluormethylbenzoesäure.
d) 8-Trifluormethyl-9-chlor-9b-phenyl- 1,2,3,9b-tetra hydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-on
In einen, mit einem Waserabscheider (nach Dean Stark) und einem Rückflusskühler versehenen, Kolben werden 10 g 2-Benzoyl-3-chlor-4-trifluormethylbenzoesäure, 4g Äthylendiamin, 150ml Toluol und 0,5g p Toluolsulfonsäure gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rühren zum Sieden erhitzt, wobei sich das gebildete Wasser abscheidet. Nach Beendigung der Wasserabscheidung wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert, und man erhält das 8-Trifluormethyl-9-chlor-9b -phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo[2,1-a]isoindol-5 -on.
Beispiel 17
5-(p-Chlorphenyl)-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo[2,1-a]isoindol
In einen mit Stickstoff ausgespülten Kolben, der mit einem Rührer, Thermometer, Tropftrichter, Rückfluss- kühler und einem Gaszuleitungsrohr versehen ist, werden 1000 ml trockenes Tetrahydrofuran und 10 g (0,263 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 30 g (0,105 Mol) 9b-(p-Chlorphenyl) -l,2,3,9b - tetrahydro - 5H - imidazo'[2,1-ajisoindol-5-on in
150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf geachtet werden muss, dass die Reaktionstemperatur 300C nicht übersteigt.
Danach wird das Gemisch während weiterer 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und mit 100 ml Äthylacetat, 20 ml einer wässrigen 2 N Natriumhydroxidlösung, 30 ml Wasser und festem wasserfreiem Natriumsulfat versetzt. Das erhaltene Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat während 6 Tagen bei Raumtemperatur mit Luft in Berührung gebracht.
Anschliessend wird das Filtrat im Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Tetra hydrofuran / Diäthyläther (2:1) umkristallisiert. Danach wird das Umkristallisat in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung auf einer Silicagel-Säule (250 g) chromatographiert. Nach Entwicklung mit Chloroform werden folgende Eluate erhalten: Fraktion Eluierungsmittel Rf (Silicagel-Platte:
90 CHCl3:10 CH3CH)
1 Chloroform 0,90
2 0,45
3 0,45
4 0,30; 0,45
Die Fraktionen 2 und 3 werden vereinigt und aus Methanol/Methylenchlorid umkristallisiert. Das hierbei erhaltene 5 -(p-Chlorphenyl) - 5 - hydroxy - 2,3- dihydro-5H- -imidazo[2,1-a]isoindol schmilzt bei 202- 2030C.
Process for the preparation of 5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo [2ss1-a] isoindoles
The invention relates to a process for the preparation of 5-hydroxy-S-phenyl-2,3-dihydro-SH-imidazof2,1 -a] - isoindoles of the formula I in which R, R1 and Rt each represent hydrogen, chlorine, fluorine, trifluoromethyl , Alkyl or alkoxy with 1-4 carbon atoms each, but a) two adjacent substituents of R, Rl and R2 must not be trifluoromethyl at the same time and b) if R or R are trifluoromethyl, R1 is hydrogen, chlorine or fluorine must, R is hydrogen, chlorine or fluorine, R4 and R5 each stand for hydrogen, chlorine, fluorine, trifluoromethyl, alkyl or alkoxy each with 1-4 carbon atoms, but
if one of the substituents R4 or R5 is trifluoromethyl, the other of the substituents R4 or R5 must be hydrogen, chlorine or fluorine or R4 and R5 together are the -O-CH2-O- group, Rs is hydrogen or fluorine, where in each case a maximum of two of the substituents R3, R4, R5 and RG and in each case a maximum of three of the substituents R, R1 Re, R3, R4, R5 and R6 may have a meaning other than hydrogen, and their acid addition salts.
Formula I describes the compounds according to the invention in their covalent form. However, the compounds can also occur in ionic form, as shown by the formula Ia. The compounds of the formula I can also occur in tautomeric forms which are in equilibrium with one another and are represented by the formulas Ib and Ic. The invention therefore relates to the compounds of the formulas Ia-Ic as well as the compounds of the formula I. All compounds are referred to as compounds of the formula I for the sake of simplicity.
The inventive method is characterized in that 9b-phenyl-1,2,3, 9b-tetrahydro-5H-4midazo [2,1-ajisoindol-5-ones of the formula II in a straight-chain or cyclic ether and in an inert gas atmosphere treated with lithium aluminum hydride at temperatures of not more than 450 ° C., exposing the reaction products obtained to the action of air or oxygen and converting the compounds of the formula I obtained into acid addition salts, if appropriate.
A preferred embodiment of the method according to the invention is described below:
Compounds of the formula II are dissolved in a straight-chain or cyclic ether, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, and the ethereal solution obtained in an inert gas atmosphere, preferably a nitrogen atmosphere. mixed with lithium aluminum hydride at temperatures between 15 and 350C. The resulting reaction mixture is preferably stirred at room temperature (20-25 ° C.) for 6 hours to 8 days and then treated with aqueous sodium hydroxide solution and water and / or ethyl acetate to remove unreacted lithium aluminum hydride. The reaction product remaining in the ethereal solution is then brought into contact with oxygen or air for 2 to 10 days.
The reaction mixture containing the reaction product obtained after removal of the lithium aluminum hydride required for the reduction of compounds of the formula II should be filtered to remove the decomposition products contained therein after exposure to oxygen or air, but suitably beforehand. If compounds of the formula I obtained according to the invention have such a low solubility that certain amounts crystallize out even before the filtration, it is more advantageous to remove the decomposition products by filtration before the action of air or oxygen in order to avoid impurities and losses.
When treating compounds of the formula II with lithium aluminum hydride, the reaction temperature is critical insofar as when the upper temperature limit (45oC) is exceeded, i. E. already at 50 ° C. and more, the reaction products of the formula III which are desired as intermediates are no longer obtained. The compounds of the formula III can also occur in their tautomeric form, which is represented by the formula IIIa. For the sake of simplicity, the compounds of the formulas III and IIIa are combined under the formula III. The subsequent formation of compounds of the formula I from the above reaction products with the aid of air or oxygen can be accelerated by dissolving the reaction products in a lower alcohol, e.g.
Methanol or ethanol, air or oxygen conducts. Here, proportions of compounds of the formula I can be determined after just 4 hours.
The compounds of the formula I are isolated and purified from the reaction mixture in a manner known per se.
The starting products of the formula II are either already known (for example from the published holl.
Patent application No. 6 501 647 dated August 12, 1965) or can be made from known starting materials by known processes. The preparation of some unknown starting compounds is described in the examples. Additional starting compounds can be prepared using the methods described therein.
The compounds of the formula I are bases which crystallize well at room temperature or which are amorphous and which can be converted into acid addition salts by reaction with suitable organic or inorganic acids. Benzoic acid, acetic acid, maleic acid, p-toluenesulfonic acid or benzenesulfonic acid have proven suitable as organic acids, and hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid as inorganic acids.
The compounds of the formula I and their salts have favorable pharmacodynamic properties, which manifest themselves in particular in an appetite-suppressing and a CNS-stimulating effect. The compounds of the formula I and their salts can therefore be used as appetite suppressants and psychological tonic. To achieve the desired therapeutic success, 1-15 mg of a compound of the formula I should be administered daily, optionally in several partial amounts of 0.25-8 mg, 2-4 times daily or in sustained-release form.
for parenteral administration, for example in the form of injection solutions.
Each of the above-mentioned pharmacodynamically active compounds can e.g. for oral administration in the form of a tablet with the following composition: 1-3X7o binding agent (e.g. tragacanth), 3-10% starch, 2-10% talc, 0.25-1% magnesium stearate, corresponding amount of active ingredients and ad 100% Filler substance, e.g. Lactose.
EMI2.1
EMI2.2
Preference is given to those compounds of the formula I in which R, R5, R4, R and R are each hydrogen and one or both of the substituents R1 and R2 are chlorine.
The compounds of the formula I can be used as medicaments alone or in corresponding medicament forms for oral administration, for example in the form of tablets, extracts, suspensions or solutions, or
EMI3.1
example 1
5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H -imidazo [2,1-a] isoindole
500 ml of diethyl ether, 2.5 g (0.07 mol) of lithium aluminum hydride and 15 g (0.06 mol) of 9b-phenyl -1.2, are placed in a flask flushed with nitrogen and equipped with a stirrer, reflux condenser and a gas supply pipe. 3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindol-5-one. The mixture is stirred for 8 days at room temperature (20-250 ° C.), then cooled in an ice bath, mixed with 5 ml of an aqueous 2N sodium hydroxide solution and 7.5 ml of water and then brought into contact with air for 6 days. Then it is filtered u. the solid components were washed twice with 75 ml of ethyl acetate each time.
The filtrate is combined with the ethyl acetate washing solutions, the resulting mixture is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated in vacuo in a rotary evaporator. The residue is first recrystallized from diethyl ether / pentane (2: 1), 5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindole having a melting point of.
197-1990C.
(C1sHl4N20):
Calc .: C 76.3 H 6.3 N 11.1 G 6.3
Found: C 76.3 H 6.1 N 11.3 0 6.1 IR spectrum: KBr pellets bands at 3.28; 3.38;
3.48; 3.62; 6.03; 6.16; 6.72; 6.78 and 7.86.
UV spectrum:
95% ethanol Sinax (E)
269 (4,100)
275 (4,200)
95% ethanol + HC1 am3x (E)
253 (14,093).
Mass spectrum: Associated peak at 250. Other significant peaks at 232, 221, 204, 178, 173, 165,
155, 151, 140, 116, 102, 89 and 77.
Example 2
5- (p-Chlorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo [2, 1 -a] isoindole
1000 ml of dry tetrahydrofuran and 10 g (0.263 mol) of lithium aluminum hydride are placed in a flask flushed with nitrogen and equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel, reflux condenser and gas inlet tube. The resulting mixture is stirred and then added dropwise with a solution of 30 g (0.105 mol) of 9b- (p-chlorophenyl) -1,2,3,9b-tetra-hydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindole- 5-one is added to 150ml of anhydrous tetrahydrofuran, whereby it must be ensured that the reaction temperature does not exceed 300C.
The mixture is then stirred for 6 hours at room temperature, cooled in an ice bath and treated with 100 mol of ethyl acetate, 20 ml of an aqueous 2N sodium hydroxide solution and 30 ml of water and then brought into contact with air for 6 days. It is then filtered, the filtrate is dried by adding anhydrous sodium sulfate, filtered again and evaporated in a rotary evaporator in vacuo. The residue is recrystallized from tetrahydrofuran / diethyl ether (2: 1), then dissolved in chloroform and the chloroform solution is chromatographed on a silica gel column (250 g).
After development with chloroform, the following eluates are obtained: Fraction eluent Rf (silica gel plate:
90 CHCl5: 10 CH3CH)
1 chloroform 0.90
2 0.45
3 0.45
4 0.30; 0.45
Fractions 2 and 3 are combined and recrystallized from methanol / methylene chloride. The 5- (p-chlorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazoi2,1 -a] isoindole obtained here melts at 202-2030C.
(C16H14ClNt, O): Calc .: C 67.0 H 5.3 Cl 12.4 N 9.8 0 5.6
Found: C 67.5 H 5.4 Cl 12.4 N 9.8 0 5.8 IR spectrum: KBr pellets bands at 3.31; 3.39; 3.48; 3.62; 3.82; 6.06; 6.17; 6.72; 9.15; 9.38 sq.
UV spectrum: (95% ethanol) Amax (E)
223 (21,420)
269 (4.930) 275 (4.930).
Mass spectrum: Associate peak M at 284. That
Ratio M: M + 1: H + 2 is like 100.0: 35.7:
34.3. Other significant peaks at 268, 256, 238,
231, 220, 190, 177, 176, 165, 155, 149, 139, 137, 130,
123, 111, 102.83 and 81.
The preparation of 5- (p-chlorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a] isondol® hydrochloride is described in Example 11.
Example 3
5- (p-Fluorophenyl) -S4iydroxy-2, 3-dihydro-5H - -imidazo [2, 1 -ajisoindole
1000 mol of diethyl ether, 2.4 g (0.063 mol) of lithium aluminum hydride and 15 g (0.06 mol) of 9b - (p-fluorophenyl) -1, are placed in a flask flushed with nitrogen and equipped with a stirrer, reflux condenser and a gas supply pipe. 2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a] isondol-5-one. The mixture is stirred for 8 days at room temperature (20-250C), then cooled in an ice bath, treated with 4.8 ml of an aqueous 2N sodium hydroxide solution and 7.2 ml of water and then brought into contact with air for 6 days. It is then filtered and the solid constituents are washed twice with 75 ml of ethyl acetate each time.
The filtrate is combined with the ethyl acetate washing solutions, the resulting mixture is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated in vacuo in a rotary evaporator. After recrystallization of the residue from tetrahydrofuran / diethyl ether (2: 1), 5- (p-fluorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo, l-ajisoindole of melting point 198-1990 ° C. is obtained.
Hydrochloride
The free base is dissolved in tetrahydrofuran and hydrogen chloride gas is passed through the resulting solution. The 5- (p-fluorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a] isondol® hydrochloride obtained in this way melts at 279-280 ° C.
Example 4
5- (p-Methoxyphenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo [2,1-alisoindole
1000 ml of diethyl ether, 2.3 g (0.061 mol) of lithium aluminum hydride and 15 g (0.054 mol) of 9b- (p -methoxyphenyl) -1.2, are placed in a flask flushed with nitrogen and equipped with a stirrer, reflux condenser and a gas feed pipe. 3,9b-tetrahydro -5H - imidazo [2,1-a] - iso1.ndol-5-one given. The mixture is stirred for 8 days at room temperature (20-25 ° C.), then cooled in an ice bath, treated with 4.6 ml of an aqueous 2N sodium hydroxide solution and 6.9 ml of water and then brought into contact with air for 6 days. It is then filtered and the solid constituents are washed twice with 75 ml of ethyl acetate each time.
The filtrate is combined with the ethyl acetate washing solutions, the resulting mixture is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the filtrate is evaporated in vacuo in a rotary evaporator. After recrystallizing the residue from methanol, 5- (p-methoxyphenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a] isondol with a melting point of 188-1900 ° C. is obtained.
Example 5
5- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazof2,1-a] isoindole
250 ml of dry tetrahydrofuran and 2.6 g (0.068 mol) of lithium aluminum hydride are placed in a flask flushed with nitrogen and equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel, reflux condenser and gas supply pipe. The resulting mixture is stirred and then added dropwise with a solution of 20 g (0.063 mol) of 9b- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -1,2,3,9b. tetrahydro - SH - imidazo '[2,1-aisoindol-5-one in 500 ml of anhydrous tetrahydrofuran, whereby care must be taken that the reaction temperature does not exceed 300C.
The mixture is then stirred for 6 hours at room temperature, cooled in an ice bath and then 5.2 ml of an aqueous 2N sodium hydroxide solution and 7.8 ml of water are added.
It is then filtered, the filtrate is dried by adding anhydrous sodium sulfate, filtered again and evaporated in a rotary evaporator in vacuo.
The residue is dissolved in 200 ml of methanol and air is passed through the solution for 12 hours at room temperature. The solvent is then evaporated off and the residue obtained is recrystallized from methanol tetrahydrofuran (1: 1). The 5- (3 ', 4' - dichlorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imide azot2,1-ajisoindole thus obtained melts at 200-2010C.
Example 6
5- (m-Chlorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo [2,1-a] isondol
250 ml of dry tetrahydrofuran and 2.9 g (0.076 mol) of lithium aluminum hydride are placed in a flask flushed with nitrogen and equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel, reflux condenser and gas inlet tube. The resulting mixture is stirred and then added dropwise with a solution of 20 g (0.07 mol) of 9b- (m-chlorophenyl) -1, 2,3,9b- -tetrahydro-5H-imidazo [2,1-aj isoindole- 5-one is added to 200 ml of dry tetrahydrofuran, it must be ensured that the reaction temperature does not exceed 300C.
Thereafter, the mixture is stirred for 6 hours at room temperature, cooled in an ice bath, treated with 5.8 ml of an aqueous 2N sodium hydroxide solution and 8.7 ml of water and then brought into contact with air for 6 days. It is then filtered, the filtrate is dried by adding anhydrous sodium sulfate, filtered again and evaporated in a rotary evaporator in vacuo: the residue is chromatographed on a silica gel column (360 g), the column being developed with chloroform / methanol (99: 1) . After recrystallization from methanol, 5- (m-chlorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo '[2,1-alisoindole with a melting point of 208-2100 ° C. is obtained.
Example 7
5- (p-Trifluoromethylphenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro -SH-imidazo [2,1 -a] isoindol
250 ml of dry tetrahydrofuran and 2.6 g (0.068 mol) of lithium aluminum hydride are placed in a flask flushed with nitrogen and equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel, reflux condenser and gas inlet tube. The resulting mixture is stirred and then added dropwise with a solution of 20 g (0.063 mol) of 9b- (p-trifluoromethylphenyl) -1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a] isondol-5- on in
200 ml of dry tetrahydrofuran are added, it must be ensured that the reaction temperature
Does not exceed 300C.
After that, the mixture is during
Stirred for 6 hours at room temperature, cooled in an ice bath, treated with 5.2 ml of an aqueous 2N sodium hydroxide solution and 7.8 ml of water and then brought into contact with air for 6 days. It is then filtered, the filtrate is dried by adding anhydrous sodium sulfate, filtered again and finally evaporated in a rotary evaporator in vacuo. After recrystallization of the residue
Benzene / diethyl ether (2: 1) gives 5- (p-trifluoromethylphenyl) -5-hydroxy-dihydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindole with a melting point of 210-2120C.
Example 8
5- (p-Tolyl) -5-hydroxy-2 ihydro-SH- -im iIaw [2,1-aisoindole
250 ml of dry tetrahydrofuran and 2.4 g (0.063 mol) of lithium aluminum hydride are placed in a flask flushed with nitrogen and equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel, reflux condenser and gas inlet tube. The resulting mixture is stirred and then with a dropwise
Solution of 15 g (0.057 mol) of 9b- (p-tolyl) -1,2,3,9b-tetra hydro-5H-imidazo '[2.la] isoindol-5-one in 120 ml of dry tetrahydrofuran added, whereby it must be ensured that the reaction temperature does not exceed 300C.
The mixture is then stirred for 6 hours at room temperature, cooled in an ice bath, treated with 4.8 ml of an aqueous 2 N sodium hydroxide solution and 7.2 ml of water and then for 6 hours
Days in contact with air. It is then filtered, the filtrate by adding anhydrous
Sodium sulfate dried, filtered again and finally evaporated in a rotary evaporator in vacuo.
After recrystallization of the residue from tetrahydrofuran / diethyl ether (1: 2), 5- (p-tolyl) -5 hydroxy-2,3-dihydro-SH-imidazo [2,1-a] isoindole with a melting point of.
203-2060C.
Example 9
5- (p-Ethylphenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H- -imidazo [2, 1 -a] isoindole
500 ml of dry tetrahydrofuran and 2.6 g (0.068 mol) of lithium aluminum hydride are placed in a flask flushed with nitrogen and equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel, reflux condenser and gas inlet tube. The resulting mixture is stirred and then added dropwise with a solution of 17.2 g of 9b- (p-ethylphenyl) -1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a] isondol-5- on in 250 ml of dry tetrahydrofuran, whereby it must be ensured that the reaction temperature does not exceed 300C.
Thereafter, the mixture is stirred for 6 hours at room temperature, cooled in an ice bath, mixed with 5.2 ml of an aqueous 2N sodium hydroxide solution and 7.8 ml of water and then brought into contact with air for 6 days. It is then filtered, the filtrate is dried by adding anhydrous sodium sulfate, filtered again and finally evaporated in a rotary evaporator in vacuo.
After recrystallization of the residue from tetrahydrofuran / methanol / diethyl ether (1: 1: 2), 5- (p- -ethylphenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H - imidazot2, 1 -a] - isoindole of melting point 177-1790C.
Example 10
6-chloro-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H -imidazo [2,1-a] isoindole
100 ml of dry tetrahydrofuran and 1 g of lithium aluminum hydride are placed in a flask flushed with nitrogen and equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel, reflux condenser and gas inlet tube. The resulting mixture is stirred and then mixed dropwise with a solution of 6.8 g of 9-chloro-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindol-5-one in 100 ml of dry tetrahydrofuran are added, making sure that the reaction temperature does not exceed 300C.
The mixture is then stirred for 6 hours at room temperature, cooled in an ice bath, mixed with 2 ml of an aqueous 2N sodium hydroxide solution and 3 mol of water and then brought into contact with air for 6 days. It is then filtered, the filtrate is dried by adding anhydrous sodium sulfate, filtered again and finally evaporated in a rotary evaporator in vacuo. After recrystallizing the
A residue from tetrahydrofuran / diethyl ether (1: 2) gives 6-chloro-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazol-2, l-alisoindole with a melting point of 224-2260C.
Example 11 Hydrochloric acid salt of 5- (p-chlorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazoL2, 1-aiisoudol
5- (p-Chlorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo- [2,1-a] isondol is dissolved in tetrahydrofuran / methanol (1: 2) and the resulting solution is saturated with hydrogen chloride gas. The hydrochloric acid salt of 5- (p -chlorophenyl) -5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindole with a melting point of 175-1770C is filtered off.
Example 12
When replacing the 9b- (3,4-dichlorophenyl) -1, 2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo '[2, 1 -alisoin-dol-5-one used in Example 5 by the tetrahydro described below - SH- imidazo [2,1-ajisoindol-5-ones (starting compounds) are obtained using the method described in Example 5 to the 5-hydroxy-2,3-dihydro-SH-imidazo [2,1- a] isoindoles (end compounds).
Starting compounds End compounds a) 9b- (3'-trifluoromethylphenyl) -1,2,3,9b-tetra hydro-SH-imidazo- [2,1-a] isondol-5-one;
M.p. 135-137 C 5- (3'-trifluoromethylphenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-SH-imidazo [2,1-a] isoindole; M.p. 209-212 C b) 9b- (3'-fluorophenyl) -1,2,3,9b-tetrahydro--5H-imidazo [2,1-a] -iso indole-Son;
144-145 C 5- (3'-fluorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-SH- -imidazo [2,1-a] isoindole; M.p. 200-203 C c) 9b-3 ', 5'-dichlorophenyl) -1,2,3,9b) -tetrahydro-SH-imidazo [2,1-a] -isoindol-5-one;
204-207 C 5- (3 ', 5'-dichlorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5Himidazo [2,1] isoindole;
; M.p. 207-209 C d) 9b-phenyl-7,8-dichloro-1,2,3,9b-tetrahydro -5H-imidazo [2,1-a] iso indol-5-one;
185-187 C, 7,8-dichloro-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-SH -imidazo [2,1-a] isoindole; M.p. 195-198 C e) 9b- (4'-chlorophenyl) -7,
8-dichloro-1,2,3,9b-tetra hydro-SH-imidazo [2,1 a] isoindol-5-one;
218-219 C 7,8-dichloro-5-hydroxy-5 - (4'-chlorophenyl) -2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindole;
M.p. 185-190 C f) 9b-phenyl-7,8-methylenedioxy-1,2,3-9b-tetra hydro-SH-imidazo- [2,1-a] isoindol-5-one; 7,8-methylenedioxy-5-hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindole; g) 7,8-Dimethyl-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro -5H-imidazo [2,1-a] iso indol-5-one:
7,8-dimethyl-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazot2,1-a] isoindole; h) 7-chloro-9b-phenyl-1,2,
3,9b-tetrahydro-SH -imidazo [2,1 -a] isoin-dol-5-one; 8-chloro-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-SH- -imidazo [2,1-a] isoindole; M.p. 210-215 C i) 8-fluoro-9b-phenyl-1,2,
3,9b-tetrahydro-5H -imidazo [2,1 -a] isoin dol-5-one; 7-chloro-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-SH- -imidazo [2,1-a] isoindole; M.p. 197-202 C j) 8-fluoro-8b-phenyl-1,2,
3,9b-tetrahydro-5H -imidazo [2,1-a] isoin dol-5-one;
7-fluoro-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5Himidazo [2,1-a] isoindole; M.p. 206-208 C k) 6-fluoro-9b-phenyl-1,2,
3,9b-tetrahydro-5H -imidazo [2,1-a] isoin dol-5-one; 9-fluoro-5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo [2,1-a] isoindole; 1) 8-trifluoromethyl-9- chloro-9b-phenyl- 1,2, -
3-9b-tetrahydro-SH- -imidazo [2,1 -a] isoin-dol-5-one; 7-trifluoromethyl-6-chloro -5-phenyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1 a] isoinsole;
The following examples describe the production of various starting products.
Example 13
9b- (3'-Trifluoromethylphenyl) -1,2,3,9b-tetrahydro-5H -imidazoC2,1-alisoindoI-5-orr a) 2- (3'-trifluoromethylbenzoyl) -benzoic acid
500 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 13.4 g (0.55 mol) of magnesium shavings are placed in a flask equipped with a stirrer, dropping funnel, reflux condenser and gas inlet tube. The flask is purged with nitrogen. A solution of 112.5 g (0.5 mol) of 3-bromo-trifluoromethylbenzene in 100 ml of anhydrous tetrahydrofuran is then added dropwise. After the reaction has started, the addition is adjusted so that only a weak reflux takes place.
After all of the magnesium has reacted, the Grignard solution obtained is transferred in a nitrogen atmosphere to a dropping funnel which is placed on a flask which is also equipped with a reflux condenser, a stirrer and a gas inlet tube. This flask contains 81.5 g (0.55 mol) of phthalic anhydride dissolved in 100 ml of anhydrous toluene. To this solution the Grignard solution is added dropwise with stirring over one hour. The mixture is then heated to boiling for 15 hours while stirring. After cooling in an ice bath, 300 ml of 2N hydrochloric acid are added and the mixture is stirred for one hour.
A 1N aqueous sodium bicarbonate solution is then added, the aqueous phase is separated off and the remaining mixture is acidified with 2N hydrochloric acid.
The acidic phase is extracted twice with 250 ml dichloromethane each time, then dried over magnesium sulfate, filtered off and the solvent evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from benzene / hexane, pure 2- (3'-trifluoromethylbenzoyl) benzoic acid with a melting point of 164-166 ° C. being obtained.
b) 9b- (3'-Trifluoromethylphenyl) -1,2,3,9b-tetrahydro-5H -imidazo [2,1-a] isoindol-5-one
10 g of 2- (3'-trifluoromethylbenzoyl) benzoic acid, 4 g of ethylenediamine, 150 ml of toluene and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid are placed in a flask equipped with a water separator (according to Dean-Stark) and reflux condenser. The reaction mixture thus obtained is heated to boiling with stirring until no more water is separated out. The solvent is then evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from isopropanol. This gives 9b- (3-trifluoromethylphenyl) -1,2,3,9b-tetrahydro -5H-imid-azo [2,1-a] isoindol-5-one.
Using this process described in stages a) and b), the following reaction products are obtained using the benzene derivatives given below for reaction with phthalic anhydride: Benzene derivatives reaction products a) 3-bromo-fluoro-benzene 9b- (3'-fluorophenyl) -1,2,3,9b -tetrahydro-5H-imidazo [2,1 a] isoindol-5-one b) 3,5-dichloro-bromo-benzene 9b- (3 ', 5'-dichlorophenyl) -1, 2, -3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindol-5-one
Example 14 7,8-Dichloro-9b-phenyl -1, 2,3,9b -tetrallydtro-5H -imidazo [2,1 -a] isoindol-5-one a) 2-Methyl-4,5-dichlorobenzophenone
Into a flask equipped with a stirrer, reflux condenser, dropping funnel and a gas supply pipe,
91.5 g (0.69 mol) of anhydrous aluminum chloride and 250 ml of 3,4-dichlorotoluene are added. To this, a stirred solution of 74 g (0.53 mol) of benzoyl chloride in 250 ml of 3,4-dichlorotolnol is added dropwise. The reaction mixture obtained is slowly heated until gaseous hydrogen chloride is evolved. To
Termination of hydrogen chloride gas deposition will be
Mix carefully in 500 ml conc. Hydrochloric acid, which still contains approx. 750 g of ice, shaken. The organic phase that is formed is separated off. The watery
Phase is washed with benzene. The organic phases are combined with water and saturated aqueous
Washed sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. It is then filtered off.
To
Distillation of the solution in vacuo gives the 2
Methyl 4,5-dichlorobenzophenone as a fraction at 175 bis
1800C / 0.75 mm Hg.
b) 2-benzoyl-4,5-dichlorobenzoic acid
A mixture of 1500 ml of water, 18.5 g (0.075 mol)
2-methyl-4,5-dichlorobenzophenone, 2 g of sodium hydroxide and 51 g of potassium permanganate are heated to boiling under reflux until the original color disappears. Then it is filtered warm and the im
The salts contained in the filtrate were extracted with 200 ml of acetone.
The extract is freed from acetone in vacuo and the residue that remains is recrystallized from benzene / pentane. This gives pure 2-benzoyl-4,5-dichloro benzoic acid with a melting point of 206-2080C.
c) 7,8-dichloro-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-SH-imidazol2,1-a] isoindol-5-one
In a flask equipped with a water separator (according to Dean-Stark) and a reflux condenser, who ge the 10 g of 2-benzoyl-4,5-dichlorobenzoic acid, 4 g of ethylene diamine, 150 ml of toluene and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid give. The reaction mixture thus obtained is under
Stir heated to boiling until no more water is separated. The solvent is then evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from isopropanol. The 7,8-dichloro is obtained here
9b-phenyl-1, 2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2, 1 -alisoindol--5-one.
Using this process described in steps a), b) and c), reaction products described below are obtained using the starting compounds described below: 24 starting compounds Reaction product a) 3,4-dichlorotoluene, p-chlorobenzoyl chloride b ) 3, 4-methylenedioxy toluene,
Benzoyl chloride c) 3,4-dimethyltoluene,
Benzoyl chloride 7,8-dichloro-9b- (4'-chlorophenyl) -1, 2,3,9b-tetrahydro-5H -imidazo [2,1-a] isoindol-5-one 7,8-methylenedioxy-9b -phenyl- - 1,2,3,9b-tetrahydro SH-imidazo [2,1-a] isoindol-5-one 7,8-dimethyl-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H -inaidazo- [2,
1-a] isoindol-5-one
Example 15
7-chloro-9b-phenyl-1,2,3,9b -tetral-hydro-5H-imidazo-t2,1-a] isotndol-5 0P? a) 2-iodo-5-chlorotoluene
41.4 g (0.6 mol) of sodium nitrite and 480 ml of sulfuric acid are introduced into a flask equipped with a stirrer, dropping funnel and reflux condenser. The contents of the flask are then heated to 70 ° C. for about 30 minutes, then cooled in an ice bath to an internal temperature of less than 30 ° C. and a solution of 85 g (0.6 mol) of 2-methyl-4-chloroaniline in 250 ml of acetic acid is added. The mixture obtained is filtered and the filtrate is added at room temperature to a solution of 100 g (0.6 mol) of potassium iodide in 250 ml of water. This mixture is stirred until the evolution of nitrogen ceases and then sodium bisulfite is added until the free iodine is removed.
The oily mixture is then extracted with benzene.
The benzene solution is washed with 250 ml of 10% strength aqueous sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulfate, filtered and subjected to distillation in vacuo, the 2-iodo-5-chlorotoluene having a bp. 88-900C / 0.35 mm Hg .
b) 2-methyl-4-chlorobenzhydrol
3 g (0.11 mol) of magnesium turnings and 200 ml of anhydrous diethyl ether are placed in a flask equipped with a stirrer, reflux condenser, dropping funnel and gas inlet tube. The flask is purged with nitrogen. Then a solution of 25.3 g (0.1 mol) of 2-iodo-5-chlorotoluene in 50 ml of anhydrous diethyl ether is allowed to drop in at a rate such that a gentle reflux takes place. The Gri gnard solution obtained is cooled in an ice bath and mixed with 10.6 g (0.1 mol) of benzaldehyde dissolved in diethyl ether.
The mixture is then stirred for 12 hours at room temperature, 25 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then 25 g of anhydrous sodium sulfate are added. The salts are filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. After recrystallizing the residue from pentane, 2-methyl-4-chlorobenzhydrol is obtained.
c) 2-benzoyl-5-chlorobenzoic acid
A mixture of 1500 ml of water, 18.5 g (0.075 mol) of 2-methyl-4chlorobenzhydrol, 2 g of sodium hydroxide and 51 g of potassium permanganate is heated to boiling in a flask equipped with a stirrer and reflux condenser until the original color has disappeared is. The warm solution is filtered off and from the
The filtrate extracted the salts with 200 ml of acetone. From the
In the extract, the acetone is removed in vacuo and the residue which remains is recrystallized from benzene / pentane. The 2-benzoyl-5-chlorobenzoic acid obtained in this way melts at 173 ° -1750 ° C.
d) 7-chloro-9b-phenyl-1, 2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo- [2,1-ajisoindol-5-one
In a flask equipped with a water separator (according to Dean-Stark) and a reflux condenser, who give the 10 g of 2-benzoyl-5-chlorobenzoic acid, 4 g of ethylenedi amine, 150 ml of toluene and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid. The reaction mixture obtained in this way is refluxed with stirring until no more water separates out. Then the solvent is removed u u in Va. the remaining residue is recrystallized from isopropanol. This gives 7-chloro-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-SH-imidazot2,1-agisoindol -5-one with a melting point of 193-1940C.
Using the process described in steps a) to d) of the present example, the starting compounds described below are used to obtain reaction products described below: Transient reaction products a) 2-methyl-5-chloroaniline, benzaldehyde b) 2-methyl -5-fluoroani lin, benzaldehyde c) 2-methyl-3-fluoro aniline, benzaldehyde 8-chloro-9b-phenyi- 1, 2,3,9b- -tetrahydro-SH-imidazo [2,1- a] isoindole- 5-one m.p. 173-1740 C 8-Fluoro-9b-phenyl-1,2,3,9b -tetrahydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindol-5-one m.p.
152-1530C 6-fluoro-9b-phenyl-1, 2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2 1 a] isoindol-5-one
Example 16
8-Trifluoromethyl-9-chloro-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro -5H-imidazo [2,1-a] isoindol-5-one a.) 2,6-Dichloro-3-trifluoromethylbenzoic acid
In one with a stirrer, a reflux condenser.
75 ml of a 15% solution of butyl lithium in hexane (0.1 mol of butyl lithium) are placed in the flask equipped with a dropping funnel and a thermometer. The contents of the flask are cooled to -50 ° C. in a dry ice-acetone bath and then a solution of 21.4 g (0.1 mol) of 2,4-dichlorotrifluoromethylbenzene in 250 ml of anhydrous diethyl ether is added. After stirring for about one hour at -50 ° C., the contents of the flask are added to a mixture consisting of 150 g of powdered carbonic acid snow and 200 ml of diethyl ether. The solution obtained is then left to stand until it has absorbed the temperature of the room (20-250C).
The solvent is then evaporated in vacuo and the residue obtained is recrystallized from methanol / water, whereupon pure 2,6-dichloro-3-trifluoromethyl-benzoic acid is obtained.
b) 2,6-dichloro-3-trifluoromethylbenzophenone
250 ml of anhydrous benzene and 25 g of anhydrous aluminum chloride are placed in a flask fitted with a stirrer, a reflux condenser and a dropping funnel. The resulting mixture is stirred dropwise with a solution of 2,6-dichloro-3-trifluoromethylbenzoyl chloride (obtained by reacting 25.8 g of 2,6-dichloro-3-trifluoromethylbenzoic acid with 150 ml of thionyl chloride) in 200 ml of benzene. The mixture is then gradually heated to the boil while stirring. The evolution of hydrogen chloride gas occurs, after which it is cooled to room temperature (20-250 ° C.).
The Ikolbeninhalt is then in a mixture consisting of 250g ice and 100 mol conc. Hydrochloric acid. The organic phase is washed with water and then with saturated aqueous sodium chloride solution. After drying over magnesium sulfate, filtering off and distilling the filtrate, 2,6-dichloro-3-trifluoromethylbenzophenone is obtained.
c) 2-Benzoyl-3-chloro-4-trifluoromethylbenzoic acid
In a flask equipped with a stirrer, a reflux condenser and a thermometer, 5.9 g (0.09 mol) of potassium cyanide, 0.5 g of copper chloride, 15.9 g (0.05 mol) of 2,6-dichloro-3- added trifluoromethylbenzophenone and 100 ml of anhydrous dimethylformamide. The mixture is heated to 750 ° C. and held at this temperature for 24 hours. After cooling to room temperature (20-250C), the mixture is poured into 750 ml of ice water. The organic phase is extracted with 200 ml of benzene, then dried over magnesium sulfate and. freed from solvent.
The 2-chloro-3-trifluoromethyl-o-cyanobenzophenone obtained as residue is heated to the boil for 24 hours together with 250 ml of a 2N aqueous aluminum hydroxide solution.
Then the solution obtained is treated with conc. Hydrochloric acid is acidified, the precipitate formed is filtered off, and 2-benzoyl-3-chloro-4-trifluoromethylbenzoic acid is obtained.
d) 8-Trifluoromethyl-9-chloro-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetra hydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindol-5-one
10 g of 2-benzoyl-3-chloro-4-trifluoromethylbenzoic acid, 4 g of ethylenediamine, 150 ml of toluene and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid are placed in a flask equipped with a water separator (according to Dean Stark) and a reflux condenser. The reaction mixture obtained is heated to the boil while stirring, the water formed separating out. After the separation of water has ended, the solvent is evaporated off in vacuo, the residue is recrystallized from isopropanol, and 8-trifluoromethyl-9-chloro-9b-phenyl-1,2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo [2.1 -a] isoindol-5-one.
Example 17
5- (p-Chlorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H -imidazo [2,1-a] isoindole
1000 ml of dry tetrahydrofuran and 10 g (0.263 mol) of lithium aluminum hydride are placed in a flask which has been flushed out with nitrogen and is equipped with a stirrer, thermometer, dropping funnel, reflux condenser and gas feed pipe. The resulting mixture is stirred and then added dropwise with a solution of 30 g (0.105 mol) of 9b- (p-chlorophenyl) -l, 2,3,9b-tetrahydro-5H-imidazo '[2,1-ajisoindol-5-one in
150 ml of anhydrous tetrahydrofuran are added, taking care that the reaction temperature does not exceed 300C.
The mixture is then stirred for a further 6 hours at room temperature, cooled in an ice bath and treated with 100 ml of ethyl acetate, 20 ml of an aqueous 2N sodium hydroxide solution, 30 ml of water and solid anhydrous sodium sulfate. The mixture obtained is filtered off and the filtrate is brought into contact with air at room temperature for 6 days.
The filtrate is then evaporated in a rotary evaporator in vacuo. The residue is recrystallized from tetrahydrofuran / diethyl ether (2: 1). The recrystallized material is then dissolved in chloroform and the chloroform solution is chromatographed on a silica gel column (250 g). After development with chloroform, the following eluates are obtained: Fraction eluent Rf (silica gel plate:
90 CHCl3: 10 CH3CH)
1 chloroform 0.90
2 0.45
3 0.45
4 0.30; 0.45
Fractions 2 and 3 are combined and recrystallized from methanol / methylene chloride. The 5 - (p-chlorophenyl) -5-hydroxy-2,3-dihydro-5H-imidazo [2,1-a] isoindole obtained in this way melts at 202-2030C.