Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der Formel
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worin R und S niedere Alkylgruppen und n den Wert 1, 2 oder 3 darstellen, und von deren Säureadditionssalzen.
Unter niederen Alkylgruppen sind vorzugsweise Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Eine besonders interessante Klasse von Benzofuranderivaten gemäss der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, worin S die Methyloder Äthylgruppe bedeutet und deren Säureadditionssalze. Eine weitere interessante Klasse von Benzofuranderivaten gemäss der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen der Formel I, worin R die Isopropyl- oder tert.Butylgruppe bedeutet und deren Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel I und von deren Säureadditionssalzen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R eine niedere Alkylgruppe, Sj Chlor oder Brom in 5- oder 7-Stellung oder in 5- und 7-Stellung und S2 eine 4-, 5-, 6- oder 7-Niederalkylsubstitution, eine 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6- oder 6,7-Di-niederalkylsubstitution oder eine 4,5,6- oder 4,6,7-Tri-niederalkylsubstitution bedeuten, katalytisch hydriert und dass man eine so erhaltene Base gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
Die vorliegende Erfindung erstreckt sich ferner auch auf die Verwendung von Benzofuranderivaten der Formel I, sowie von Säureadditionssalzen hiervon, zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin R und S niedere Alkylgruppen und n den Wert 1, 2 oder 3 bedeuten, und von Säureadditionssalzen hiervon, durch katalytische Hydrierung.
Die Ausgangsmaterialien der Formel II können durch Reduktion eines entsprechend substituierten Halogenketons der Formel
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worin X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Alkalimetall-borhydrid und Reaktion des gebildeten Halogenhydrins der Formel
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mit einem Amin der Formel
R-NH2 III in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhalten werden. Eine interessante Klasse von Ausgangsmaterialien der Formel II stellen jene Verbindungen dar, in welchen das Symbol 5 eine Mono- oder Dialkylsubstitution bedeutet, wobei die Alkylgruppen insbesondere Methylund Äthylgruppen sind. Eine weitere interessante Klasse von Ausgangsmaterialien der Formel II stellen jene Verbindungen dar, in welchen das Symbol S1 eine Bromsubstitution darstellt.
Besonders interessante Ausgangsmaterialien der Formel II sind das 5-Brom-2-(2-isopropylamino-1-hydroxy- -äthyl)-6.7-dimethyl-benzofuran, das 5-Brom-2-(2-isopropylamino-l-hydroxyäthyl) - 7 - methylbenzofuran, das 7 -Brom-2-(2 - isopropylamino-1-hydroxy-äthyl) - 5 - methyl -benzofuran, das 5,7-Dibrom-2-(2-isopropylamino- 1 -hy- droxy-äthyl)-4-methyl-benzofuran, das 5-Brom-2-(2-iso propylamino - 1 - hydroxy-äthyl) - 7 - äthyl-benzofuran und das 5- Brom -2 - (2- tert.butylamino - 1 - hydroxy-äthyl)-7 -äthyl-benzofuran.
Die katalytische Hydrierung wird zweckmässig unter Verwendung eines Palladium-katalysators (beispielsweise eines Palladium-Kohlekatalysators) bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Ferner wird die Hydrierung zweckmässigerweise in einem alkalischen Medium, beispielsweise in einer alkoholischen, insbesondere einer methanolischen, Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, beispielsweise Kaliumhydroxyd ausgeführt. Bei der Hydrierung werden zuerst das, bzw. die Chlor- oder Bromatome von den Verbindungen der Formel II abgespalten, worauf die Hydrierung fast zum Stillstand kommt.
Die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel 1, in welchem (S)ll die Bedeutung von S2 hat und in welchen eine 2,3 Doppelbindung vorhanden ist, können isoliert werden und können - falls erwünscht - in einem getrennten Schritt einer weiteren katalytischen Hydrierung unterworfen werden, wobei man die entsprechenden 2,3-Di- hydroverbindungen erhält. Die katalytische Hydrierung kann aber auch nach der Abspaltung des bzw. der Chloroder Bromatome gleich weitergeführt werden, wobei die 2,3-Dihydroverbindungen direkt erhalten werden. Die Hydrierung der 2,3-Doppelbindung erfolgt langsamer als die Abspaltung des bzw. der Chlor- oder Bromatome.
Die auf diese Weise erhaltenen Produkte können - falls erwünscht - in Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und werden daher in Form eines stereoisomeren Racemates erhalten. Die Verbindungen der Formel Ia enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und kommen daher in Form von 2 steroisomeren Racematen vor. Diese Racemate können gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Salze in die optischen Isomeren aufgetrennt werden.
Die Benzofuranderivate der allgemeinen Formeln I und Ia bilden Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren, beispielsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, sowie mit organischen Säuren, beispielsweise mit Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen besitzen eine starke j3:-adrenergische Blockwirkung, ohne sympathomimetische Eigenschaften aufzuweisen. Sie sind daher für die Behandlung von Herzkrankheiten,, wie Herzarhythmie und Angina pectoris verwendbar.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche diese Produkte in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutische, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Mflchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln; in halbfester Form, z. B. als Salben; oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel I
5,44 g 5-Brom-2-(2-isopropylamino- 1-hydroxy-äthyl)- -6,7-dimethyl-benzofuran werden in Äthanol gelöst. Das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff gespült und es werden 0,5 g eines 5%igen Palladium-Kohlekatalysators zugesetzt, worauf das Gemisch bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert wird. Nach einem Wasserstoffverbrauch, welcher ungefähr 5% grösser ist als die theoretisch erforderliche Wasserstoffmenge, wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Eindampfrückstand mit Bromwasserstoffsäure behandelt, wobei man 2-(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-6,7-di- methyl-benzofuran in Form seines Hydrobromids erhält. Die durch Zusatz von Wasser erhaltene Suspension wird mittels festem Natriumcarbonat basisch gestellt.
Das basische Gemisch wird 3mal mit Äther extrahiert und die Extrakte 1mal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und eingedampft, wobei man rohes 2-(2-Isopropyl amino-1-hydroxy-äthyl) -6,7- dimethyl-benzofuran erhält.
Nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 800 C) erhält man 3.5 g der reinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 107,5 bis 1090C.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 5-Brom -2-(2- isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-6,7-dimethyl-ben- zofuran kann wie folgt erhalten werden. Es werden 22,9 g (0,1 Mol) 5-Brom-3,4-dimethyl-salycylaldehyd in 100 ml Äthanol suspendiert, worauf der so erhaltenen Suspension eine Lösung von 6,1 g (0,1 Mol) Kaliumhydroxyd in 75 ml Äthanol tropfenweise und unter Rühren im Verlaufe von 1 Stunde zugesetzt werden. Hierbei löst sich der 5-Brom-3,4-dimethyl-salicylaldehyd anfänglich auf, fällt aber später in Form seines Kaliumsalzes wieder aus. Es werden nun 8,5 ml Chloraceton tropfenweise und unter Rühren im Verlauf von · Stunde zugesetzt. Hiebei steigt die Temperatur auf etwa 420 C.
Man setzt das Rühren weitere 2 Stunden fort und dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Nach Zugabe von Wasser zum Eindampfrückstand wird das Gemisch 3mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Durch Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Äthanol erhält man 16g 2-Acetyl-5-brom-6,7-dimethyl-benzofuran in Form von Kristallen mit einem Smp. von 137,5 bis 139,50C.
Einer Lösung von 13,36 g (0,05 Mol) 2-Acetyl-5 -brom-6,7-dimethyl-benzofuran in 75 ml Chloroform werden im Verlauf von 10 Minuten unter Rühren 4,3 ml Sulfurylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird langsam im Verlauf von 1% Stunde zum Sieden erhitzt und hierauf 2 Stunden lang auf Rückflusstemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen des Gemisches wird dieses in ein Wasser Eisgemisch gegossen und 3mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 1mal mit 2-n Natriumcarbonatlösung und 1mal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Eindampfrückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol kristallisiert, wobei man 9,2 g 2-Chloracetyl-5-brom-6,7 -dimethyl-benzofuran vom Schmelzpunkt 135-1400 C erhält.
Durch Umkristallisation aus Äthanol erhält man 7 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 141 bis
1440 C. Bei Wiederholung der Chlorierung unter Verwendung von 60,12g 2-Acetyl-5-brom-6,7-dimethyl-ben- zofuran erhält man eine erste Kristallmenge von 43g 2-Chloracetyl-5-brom-6,7-dimethyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 1430 C.
42,2 g (0,143 Mol) des auf diese Weise erhaltenen 2 -Chloracetyl-5-brom-6,7-dimethyl-benzofurans werden in einem Gemisch von 210ml Dioxan und 35 mol Wasser suspendiert, worauf die Suspension auf 0 C gekühlt wird. Hierauf werden 3,99 g (0,072 Mol plus 2517o) Natriumborhydrid portionenweise im Verlauf von l/2 Stunde bei einer Temperatur von 0 bis 50 C zugesetzt und das
Gemisch wird dann 3 Stunden bei 200 C gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels unter verminder tem Druck erhaltene Rückstand wird mit Wasser behan delt und 3mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden 1mal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die trockene
Lösung wird filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei men eine gelblich braune Substanz erhält, welche nach
Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Pe troläther 35,3 g 5-Brom-2-(2-chlor- 1 -hydroxy-äthyl)-6,7- -dimethyl-benzofuran in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 1020 C erhält.
Eine Lösung von 27,27g (0,09 Mol) 5-Brom-2-(2 -chlor - 1 - hydroxy - äthyl) 7- dimethyl-benzofuran und 47 ml (0.54 Mol) Isopropylamin in 180ml Isopropanol wird am Rückfluss 24 Stunden lang erhitzt. Hierauf wird das Isopropanol und das überschüssige Isopropylamin unter vermindertem Druck abgedampft und der feste
Rückstand wird mit einem Überschuss an wässriger 2-n Natriumcarbonatlösung geschüttelt und filtriert. Der Fil terrückstand wird mit Wasser gewaschen und wiederum filtriert, hierauf nochmals mit Wasser gewaschen und abermals filtriert und dann aus Äthanol kristallisiert, wobei man 16,6 g 5-Brom-2-(2- isopropylamino-l-hy- droxy-äthyl)-6,7-dimethyl-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 1380 C erhält.
Beispiel 2
Es werden 2g (0,0061 Mol) 5-Brom-2-(2-isopropyl amino- 1 -hydroxy-äthyl)-6,7-dimethyl-benzofuran in 26 ml einer 1,5%gen methanolischen Lösung von Kaliumhydroxyd suspendiert. Das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff gespült, worauf 0,2 g eines 5%igen Palladium-Kohlekatalysators zugesetzt werden und das Gemisch bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert wird. Der Wasserstoffverbrauch ist ungefähr 4% grösser als die theoretisch erforderliche Wasserstoffmenge und vermindert sich nach Aufnahme von einem Moläquivalent Wasserstoff rasch. Das nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingedampft.
Nach Zusatz von Wasser wird das Gemisch 3mal mit Benzol extrahiert, die Extrakte werden 1mal mit 2-n Natriumcarbonatlösung und 1mal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lösung wird filtriert, zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand wird aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 800 C) kristallisiert. wobei man 1,3 g 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy-äthyl) - 6,7 - dimethyl - benzofuran in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 1080 C erhält.
Beispiel 3
Es werden 8,52 g 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy -äthyl) -6,7- dimethyl - benzofuran-hydrochlorid (erhalten durch Behandlung der nach einem der Beispiele 1 und 2 gewonnenen Base) in 200 ml Methanol gelöst. Das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff gespült, worauf 2 g eines 5%igen Palladium-Kohlekatalysators zugesetzt werden. Das Gemisch wird bei 200 C und Normaldruck hydriert, wobei nach 24 Stunden nochmals 1 g des Katalysators zugesetzt wird, um eine vollständige Hydrierung zu bewerkstelligen. Der Gesamtwasserstoffverbrauch beträgt etwa 740 ml (theoretischer Verbrauch 750 ml).
Das nach Entfernung des Katalysators erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der Eindampfrückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther kristallisiert, wobei man 4,9 g eines der Racemate von 2-(2 -Isopropylamino- 1 -hydroxy - äthyl)-6, 7-dimethyl - 2,3 - dihydro-benzofuran (als Racemat A bezeichnet) in Form seines Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 1740 C (Erweichungspunkt bei 1500 C) erhält. Nach 2 Umkristallisationen aus Äthanol erhält man 2,2 g des Hydrochlorids mit einem Schmelzpunkt von 179 bis 181,50 C.
Die Mutterlaugen nach der ersten Kristallisation werden zu einer sirupartigen Masse eingedampft, welche al kalisch gestellt und mit Äther extrahiert wird. Der Extrakt wird abermals zu einer sirupartigen Masse einge dampft, welche aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 80 C) kristallisiert wird, wobei man 0,6 g des anderen Racemates von 2-(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl) -6,7-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran (Racemat B) in Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 67 bis
710 Cerhält.
Beispiel 4
1,75 g (0.005 Mol) 5-Brom-2-(2-isopropylamino- 1 -hy- droxy-äthyl)-7-methyl-benzofuran-hydrochlorid werden in
50 ml Äthanol gelöst und bei Raumtemperatur und Normaldruck in Gegenwart von 0,1 g eines 5%igen Palla dium-Kohlekatalysators hydriert. Nachdem etwa 5% mehr Wasserstoff verbraucht sind als der theoretisch er forderlichen Wasserstoffmenge entspricht, sinkt die Ge schwindigkeit der Wasserstoffaufnahme beträchtlich ab.
Es wird nun der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Die nach Aufnahme des Ein dampfrückstandes in Wasser erhaltene Lösung wird alka lisch gestellt und 2mal mit Äther extrahiert. Die Äther extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die trockene Lö sung wird filtriert und eingedampft, wobei man 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy - äthyl) - 7 - methyl - benzofuran in Form von weissen Kristallen erhält, welche nach Umkristallisation aus Petroläther (Siedebereich 60 bis 800 C)
1,1 g weisser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 920 C geben. Durch Dünnschichtchromatographie kann festgestellt werden, dass es sich bei dem Produkt um eine einzige Substanz handelt, deren Struktur durch Kernresonanzspektroskopie bestätigt werden kann.
Durch Auflösen der freien Base in Äthanol und Behandlung der Lösung mit ätherischer Salzsäure, erhält man das Hydrochlorid. Dieses wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei man weisse Mikrokristalle von 2-(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-7- methyl-benzofuran-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 162 bis 1630 C erhält.
In gleicher Weise kann auch das 5-Brom-2-(2-isopro pylamino-1-hydroxy-äthyl)-7-methyl-benzofuran in Form der freien Base zum 2-(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy- -äthyl)-7-methyl-benzofuran hydriert werden.
Das hiebei als Ausgangsmaterial verwendete 5-Brom -2-(2-isopropylamino-1-hydroxy-äthyl) - 7 - methyl - benzofuran bzw. dessen Hydrochlorid können wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 10,8 g (0,05 Mol) 5-Brom -3-methyl-salicylaldehyd in 100 ml Äthanol wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur im Verlauf von 10 Minuten mit einer Lösung von 3,1 g (0,05 Mol) Kaliumhydroxyd in 30 ml Äthanol ersetzt. Zu der so erhaltenen gelben Lösung werden 4,8 g Chloraceton tropfenweise im Verlauf von 1,4 Stunde zugesetzt.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt und hierauf in 50 ml Wasser gegossen und 2mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen gelben Feststoff, welcher aus Äthanol umkristallisiert wird, wobei 9,3 g 2-Acetyl-5-brom-7-methyl-benzofuran in Form von feinen gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 122-1230C erhalten werden.
Eine Lösung von 7,6 g (0,03 Mol) 2-Acetyl-5-brom-7 -methyl-benzofuran in 30 ml Chloroform wird unter Rühren im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise mit 4,9 g Sulfurylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, hierauf abgekühlt und auf Eis gegossen. Die sich dabei ausbildenden beiden Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit der organischen Phase vereinigt, mit 2-n Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Die trockene Lösung wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der feste Eindampfrückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei man 7,1 g 2-Chloracetyl-5-brom-7-methyl-benzofuran in Form von feinen gelben Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 134 1 370C erhält.
14,4 g (0,05 Mol) 2-Chloracetyl-5-brom-7-methyl-benzofuran werden in einem Gemisch von 100 ml Dioxan und 20 ml Wasser gelöst und die so erhaltene Lösung wird auf OOC abgekühlt. Hierauf werden 1,2 g Natriumborhydrid portionenweise im Verlauf von 17 Stunde zugesetzt und das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Der nach Abdampfen des Dioxans unter vermindertem Druck verbleibende Rückstand wird mit 200 ml Wasser verdünnt und 2mal mit Äther extra hiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und
Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrock net. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man rohes 5-Brom-2-(2-chlor- 1 -hydroxy-äthyl)-7-methyl-ben- zofuran in fast quantitativer Ausbeute in Form eines blassgelben Öls.
Das so erhaltene rohe 5-Brom-2-(2-chlor-1-hydroxy- -äthyl)-7-methyl-benzofuran (0,05 Mol) wird zusammen mit 12 g (0,2 Mol) Isopropylamin in 50 ml Äthanol 24
Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Der nach Abdamp fen des Lösungsmittels und des überschüssigen Isopropyl amins unter vermindertem Druck erhaltene feste Rück stand wird zwischen Äther und verdünnter Salzsäure verteilt. Die wässrige saure Phase wird mit Äther gewaschen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und 3mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen braunen Feststoff, welcher aus Petrol äther (Siedebereich 60-800C) umkristallisiert wird, wobei man 9,0 g 5-Brom-2-(2-isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl) -7-methyl-benzofuran in Form von gelbbraunen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 120-1300C erhält. Durch Dünnschichtchromatographie kann festgestellt werden, dass es sich hierbei um ein einheitliches Produkt handelt, dessen Struktur durch Kernresonanzspektroskopie bestätigt werden kann. Das aus dieser Base durch Behandlung mit Salzsäure erhaltene 5-Brom-2-(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl) -7- methyl - benzofuran - hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 158-1590C.
Beispiel 5
7-Brom-2-(2-isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-5 - methyl-benzofuran bzw. dessen Hydrochlorid [hergestellt durch Reduktion von 2-Chloracetyl-7-brom-5-methyl -benzofuran und Umsetzung des erhaltenen 7-Brom-2-(2 -chlor- 1 -hydroxy-äthyl) -5-methyl-benzofuran mit Isopropylamin] wird durch Hydrierung in Analogie zu den in Beispiel 4 enthaltenen Angaben in das 2-(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy - äthyl) -5 -methyl - benzofuran übergeführt, welches in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 111-1 120C (nach Kristallisation aus Petroläther) erhalten wird. Das entsprechende Hydrochlorid bildet weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174-1760C (nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther).
Beispiel 6 5,7-Dibrom-2-(2-isopropylamino-1 - hydroxy - äthyl)-4 -methyl-benzofuran [erhalten durch Reduktion von 2 -Chloracetyl-5,7-dibrom-4-methyl-benzofuran und Umsetzung des dabei erhaltenen 5,7-Dibrom-2-(2-chlor-1-hy droxy-äthyl)-4-methyl-benzofuran mit Isopropylamin] wird in Analogie zu den in Beispiel 4 enthaltenen Angaben hydriert, wobei beide Bromatome in gleichem Masse abgespalten werden und wobei nach Verbrauch der theoretisch erforderlichen Wasserstoffmenge die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme absinkt. Man erhält hiebei das 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy-äthyl)-4-me- thyl-benzofuran in Form von cremefarbenen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 81-820C.
Durch Behandlung dieser Base mit ätherischer Salzsäure wird das 2 -(2-Isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-4 - methyl - benzofuran-hydrochlorid gewonnen, welches nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther bei 1461480 schmilzt.
Beispiel 7
5 -Brom-2-(2-isopropylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-7-äthyl -benzofuran [erhalten durch Reduktion von 2-Chloracetyl-5-brom-7-äthyl-benzofuran und Umsetzung des dabei erhaltenen 5-Brom- 2-(2-chlor-1-hydroxy-äthyl)-7-äthyl- -benzofuran mit Isopropylamin] wird in Analogie zu den in Beispiel 4 enthaltenen Angaben zum 2-(2-Isopropyl amino- 1 -hydroxy-äthyl)-7-äthyl-benzofuran hydriert, welches in Form eines Öls anfällt. Durch Behandlung dieser Base mit Salzsäure erhält man das entsprechende Hydrochlorid, welches nach Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 113-1 140C anfällt.
Beispiel 8
Eine Lösung von 1,42 g (0,005 Mol) 2-(2-Isopropylamino-1-hydroxy-äthyl)-5,6 - dimethyl-benzofuran - hydro- chlorid (erhalten durch Behandlung der in analoger Weise zu Beispiel 1 oder 2 aus 5-Brom-2-(2-isopropyl-amino - 1 -hydroxy-äthyl)-5,6-dimethyl-benzofuran erhaltenen Base) in 20 ml Methanol wird bei 200C und Normaldruck in Gegenwart von 0,5 g eines 5%igen Palladium-Kohlekatalysators hydriert. Nach der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft.
Durch Behandlung mit Äther erhält man 1,2 g eines diastereomeren Gemisches von 2-(2-Isopropylamino- 1-hy- droxy-äthyl)-5,6-dimethyl-2,3 -dihydro-benzofuran - hydrochlorid in Form von farblosen Prismen. Durch fraktionierte Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Äther erhält man 2 Racemate, von welchen das eine bei 2190C und das andere bei 173-1750C schmilzt.
Beispiel 9
In zu Beispiel 1 analoger Weise, kann aus 5-Brom-2 -(2-tert. butylamino-1-hydroxy-äthyl)-7-äthyl-benzofuran das 2-(2-tert. Butylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-7-äthyl-benzo- furan hergestellt werden. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 145-1460C.
Beispiel 10
In zu Beispiel 1 analoger Weise, kann aus 7-Brom-2 -(2-isobutylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-5,6-dimethyl-benzofuran das 2-(2-Isobutylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-5,6-dime- thyl-benzofuran hergestellt werden. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 192-1930C.
Beispiel 11
In zu Beispiel 1 analoger Weise, kann aus 5-Brom-2 -(2-methylamino- 1 -hydroxy-äthyl)- 6,7- dimethyl-benzofuran das 2-(2-methylamino- 1 -hydroxy-äthyl)-6,7-dimethyl- -benzofuran erhalten werden. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 176-1 770C.
PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von Benzofuranderivaten der Formel
EMI5.1
worin R und S niedere Alkylgruppen und n den Wert 1, 2 oder 3 darstellen, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI5.2
worin R eine niedere Alkylgruppe, S1 Chlor oder Brom in 5- oder 7-Stellung oder in 5- und 7-Stellung und S3 eine 4-, 5-, 6- oder 7-Niederalkylsubstitution- eine 4,5-, 4,6-, 4,7-, 5,6- oder 6,7-Di-niederalkylsubstitution oder eine 4,5,6- oder 4,6,7-Tri-niederalkylsubstitution bedeuten, katalytisch hydriert.
Process for the production of benzofuran derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new benzofuran derivatives of the formula
EMI1.1
wherein R and S represent lower alkyl groups and n represents the value 1, 2 or 3, and of their acid addition salts.
Lower alkyl groups are preferably to be understood as meaning alkyl groups with a maximum of 4 carbon atoms. A particularly interesting class of benzofuran derivatives according to the present invention are those compounds of the formula I in which S denotes the methyl or ethyl group and their acid addition salts. Another interesting class of benzofuran derivatives according to the present invention are those compounds of the formula I in which R denotes the isopropyl or tert-butyl group and their acid addition salts.
The process according to the invention for the preparation of benzofuran derivatives of the general formula I and their acid addition salts is characterized in that a compound of the formula
EMI1.2
where R is a lower alkyl group, Sj is chlorine or bromine in the 5- or 7-position or in the 5- and 7-position and S2 is a 4-, 5-, 6- or 7-lower alkyl substitution, a 4,5-, 4,6 -, 4,7-, 5,6- or 6,7-di-lower alkyl substitution or a 4,5,6- or 4,6,7-tri-lower alkyl substitution mean, catalytically hydrogenated and that a base thus obtained, if desired, in an acid addition salt transferred.
The present invention also extends to the use of benzofuran derivatives of the formula I, and of acid addition salts thereof, for the preparation of compounds of the formula
EMI1.3
wherein R and S are lower alkyl groups and n is 1, 2 or 3, and acid addition salts thereof, by catalytic hydrogenation.
The starting materials of the formula II can be prepared by reducing an appropriately substituted haloketone of the formula
EMI1.4
wherein X is chlorine or bromine, with an alkali metal borohydride and reaction of the halohydrin formed of the formula
EMI2.1
with an amine of the formula
R-NH2 III can be obtained in the presence of an acid-binding agent. An interesting class of starting materials of the formula II are those compounds in which the symbol 5 denotes a mono- or dialkyl substitution, the alkyl groups being in particular methyl and ethyl groups. Another interesting class of starting materials of the formula II are those compounds in which the symbol S1 represents a bromine substitution.
Particularly interesting starting materials of the formula II are 5-bromo-2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -6.7-dimethyl-benzofuran, 5-bromo-2- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) - 7-methylbenzofuran, 7-bromo-2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -5-methyl-benzofuran, 5,7-dibromo-2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl ) -4-methyl-benzofuran, the 5-bromo-2- (2-isopropylamino - 1 - hydroxy-ethyl) - 7 - ethyl-benzofuran and the 5-bromine -2 - (2- tert.butylamino - 1 - hydroxy-ethyl) -7-ethyl-benzofuran.
The catalytic hydrogenation is expediently carried out using a palladium catalyst (for example a palladium-carbon catalyst) at room temperature and normal pressure. Furthermore, the hydrogenation is expediently carried out in an alkaline medium, for example in an alcoholic, in particular a methanolic, solution of an alkali metal hydroxide, for example potassium hydroxide. During the hydrogenation, the chlorine or bromine atom or atoms are first split off from the compounds of the formula II, whereupon the hydrogenation almost comes to a standstill.
The compounds of formula 1 obtained in this way, in which (S) II has the meaning of S2 and in which a 2,3 double bond is present, can be isolated and can - if desired - be subjected to a further catalytic hydrogenation in a separate step, the corresponding 2,3-dihydro compounds being obtained. The catalytic hydrogenation can, however, also be continued immediately after the chlorine or bromine atom or atoms have been split off, the 2,3-dihydro compounds being obtained directly. The hydrogenation of the 2,3 double bond takes place more slowly than the splitting off of the chlorine or bromine atom (s).
The products obtained in this way can - if desired - be converted into acid addition salts.
The compounds of the formula I contain an asymmetric carbon atom and are therefore obtained in the form of a stereoisomeric racemate. The compounds of the formula Ia contain two asymmetric carbon atoms and therefore occur in the form of two steroid isomeric racemates. If desired, these racemates can be separated into the optical isomers by methods known per se, for example by fractional crystallization of the salts.
The benzofuran derivatives of the general formulas I and Ia form acid addition salts with inorganic acids, for example with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid, and with organic acids, for example with acetic acid, tartaric acid, citric acid, toluenesulfonic acid and the like.
The compounds obtained by the process according to the invention have a strong j3: adrenergic blocking effect without showing any sympathomimetic properties. They are therefore useful for the treatment of heart diseases such as cardiac arrhythmia and angina pectoris.
The products of the process can be used as remedies in the form of pharmaceutical preparations which contain these products in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier material suitable for enteral, percutaneous or parenteral administration, such as. B. water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, etc. The pharmaceutical preparations can be in solid form, e.g. B. as tablets, coated tablets, suppositories, capsules; in semi-solid form, e.g. B. as ointments; or in liquid form, e.g. B. as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers.
They can also contain other therapeutically valuable substances.
Example I.
5.44 g of 5-bromo-2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran are dissolved in ethanol. The reaction vessel is flushed with nitrogen and 0.5 g of a 5% palladium-carbon catalyst is added, whereupon the mixture is hydrogenated at room temperature and normal pressure. After hydrogen consumption which is approximately 5% greater than the theoretically required amount of hydrogen, the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated and the evaporation residue is treated with hydrobromic acid, 2- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) -6.7 Dimethyl benzofuran is obtained in the form of its hydrobromide. The suspension obtained by adding water is made basic using solid sodium carbonate.
The basic mixture is extracted 3 times with ether and the extracts are washed 1 time with water and dried over sodium sulfate. The dry solution is filtered and evaporated to give crude 2- (2-isopropyl amino-1-hydroxy-ethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran.
After recrystallization from petroleum ether (boiling range 60 to 800 ° C.), 3.5 g of the pure substance with a melting point of 107.5 to 1090 ° C. are obtained.
The 5-bromo -2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran used as starting material can be obtained as follows. 22.9 g (0.1 mol) of 5-bromo-3,4-dimethyl-salycylaldehyde are suspended in 100 ml of ethanol, whereupon the suspension obtained is a solution of 6.1 g (0.1 mol) of potassium hydroxide in 75% ml of ethanol are added dropwise and with stirring over the course of 1 hour. The 5-bromo-3,4-dimethyl-salicylaldehyde initially dissolves, but later precipitates again in the form of its potassium salt. 8.5 ml of chloroacetone are now added dropwise and with stirring over the course of an hour. The temperature rises to about 420 C.
Stirring is continued for a further 2 hours and then the solvent is evaporated off under reduced pressure.
After adding water to the evaporation residue, the mixture is extracted 3 times with chloroform. The combined extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. The dry solution is filtered and the filtrate is evaporated. Crystallization of the evaporation residue from ethanol gives 16 g of 2-acetyl-5-bromo-6,7-dimethyl-benzofuran in the form of crystals with a melting point of 137.5 to 139.50 ° C.
4.3 ml of sulfuryl chloride are added to a solution of 13.36 g (0.05 mol) of 2-acetyl-5-bromo-6,7-dimethyl-benzofuran in 75 ml of chloroform over the course of 10 minutes with stirring. The mixture is slowly heated to the boil over the course of 1% hour and then held at reflux temperature for 2 hours. After the mixture has cooled, it is poured into a water / ice mixture and extracted 3 times with chloroform. The combined extracts are washed once with 2N sodium carbonate solution and once with water and dried over sodium sulfate. The evaporation residue remaining after the solvent has been evaporated off is crystallized from a mixture of ethanol and methanol, 9.2 g of 2-chloroacetyl-5-bromo-6,7-dimethyl-benzofuran having a melting point of 135-1400 ° C. being obtained.
Recrystallization from ethanol gives 7 g of a product with a melting point of 141 to
1440 C. When the chlorination is repeated using 60.12 g of 2-acetyl-5-bromo-6,7-dimethyl-benzofuran, a first amount of crystals of 43 g of 2-chloroacetyl-5-bromo-6,7-dimethyl is obtained -benzofuran with a melting point of 139 to 1430 C.
42.2 g (0.143 mol) of the 2-chloroacetyl-5-bromo-6,7-dimethyl-benzofuran obtained in this way are suspended in a mixture of 210 ml of dioxane and 35 mol of water, whereupon the suspension is cooled to 0.degree. Then 3.99 g (0.072 mol plus 2517o) sodium borohydride are added in portions over the course of 1/2 hour at a temperature of 0 to 50 ° C. and that
The mixture is then stirred at 200 ° C. for 3 hours. The residue obtained after evaporation of the solvent under reduced pressure is treated with water and extracted 3 times with ether. The combined extracts are washed once with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
The dry one
The solution is filtered and the filtrate is evaporated, whereby a yellowish brown substance is obtained which after
Crystallization from a mixture of benzene and Pe trolether 35.3 g of 5-bromo-2- (2-chloro-1-hydroxy-ethyl) -6,7- -dimethyl-benzofuran in the form of colorless needles with a melting point of 100 to 1020 C.
A solution of 27.27 g (0.09 mol) of 5-bromo-2- (2-chloro-1-hydroxy-ethyl) 7-dimethyl-benzofuran and 47 ml (0.54 mol) of isopropylamine in 180 ml of isopropanol is refluxed for 24 hours long heated. The isopropanol and the excess isopropylamine are then evaporated off under reduced pressure and the solid
The residue is shaken with an excess of aqueous 2N sodium carbonate solution and filtered. The filter residue is washed with water and filtered again, then washed again with water and filtered again and then crystallized from ethanol, 16.6 g of 5-bromo-2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran with a melting point of 135 to 1380 C.
Example 2
2 g (0.0061 mol) of 5-bromo-2- (2-isopropyl amino-1-hydroxy-ethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran are suspended in 26 ml of a 1.5% methanolic solution of potassium hydroxide. The reaction vessel is flushed with nitrogen, whereupon 0.2 g of a 5% palladium-carbon catalyst is added and the mixture is hydrogenated at room temperature and normal pressure. The hydrogen consumption is about 4% greater than the theoretically required amount of hydrogen and decreases rapidly after the absorption of one molar equivalent of hydrogen. The filtrate obtained after filtering off the catalyst is evaporated to dryness.
After adding water, the mixture is extracted 3 times with benzene, the extracts are washed once with 2N sodium carbonate solution and once with water and dried over sodium sulfate. The dry solution is filtered, evaporated to dryness and the evaporation residue is crystallized from petroleum ether (boiling range 60 to 800 C). 1.3 g of 2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran in the form of needles with a melting point of 107 to 1080 ° C. are obtained.
Example 3
8.52 g of 2- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran hydrochloride (obtained by treating the base obtained according to one of Examples 1 and 2) are dissolved in 200 ml of methanol. The reaction vessel is flushed with nitrogen, whereupon 2 g of a 5% palladium-carbon catalyst are added. The mixture is hydrogenated at 200 ° C. and normal pressure, another 1 g of the catalyst being added after 24 hours in order to bring about complete hydrogenation. The total hydrogen consumption is about 740 ml (theoretical consumption 750 ml).
The filtrate obtained after removal of the catalyst is evaporated to dryness and the evaporation residue is crystallized from a mixture of methanol and ether, 4.9 g of one of the racemates of 2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -6, 7-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran (referred to as racemate A) in the form of its hydrochloride with a melting point of 1740 ° C. (softening point at 1500 ° C.). After 2 recrystallizations from ethanol, 2.2 g of the hydrochloride with a melting point of 179 to 181.50 ° C. are obtained.
The mother liquors after the first crystallization are evaporated to a syrupy mass, which is made alkaline and extracted with ether. The extract is again evaporated to a syrupy mass, which is crystallized from petroleum ether (boiling range 60 to 80 C), 0.6 g of the other racemate of 2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -6, 7-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran (racemate B) in the form of crystals with a melting point of 67 to
710 C contains.
Example 4
1.75 g (0.005 mol) of 5-bromo-2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -7-methyl-benzofuran hydrochloride are in
Dissolved 50 ml of ethanol and hydrogenated at room temperature and normal pressure in the presence of 0.1 g of a 5% palladium-carbon catalyst. After about 5% more hydrogen has been consumed than the theoretically required amount of hydrogen, the rate of hydrogen uptake drops considerably.
The catalyst is then filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The solution obtained after taking up the vapor residue in water is made alkaline and extracted twice with ether. The ether extracts are washed with water and brine and dried over sodium sulfate. The dry solution is filtered and evaporated to give 2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -7-methylbenzofuran in the form of white crystals, which after recrystallization from petroleum ether (boiling range 60 to 800 C)
Give 1.1 g of white needles with a melting point of 90 to 920 C. Thin-layer chromatography can determine that the product is a single substance, the structure of which can be confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy.
The hydrochloride is obtained by dissolving the free base in ethanol and treating the solution with ethereal hydrochloric acid. This is recrystallized from a mixture of methanol and ether, white microcrystals of 2- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) -7-methylbenzofuran hydrochloride with a melting point of 162 to 1630 ° C. being obtained.
In the same way, the 5-bromo-2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -7-methyl-benzofuran in the form of the free base to 2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -7-methyl-benzofuran are hydrogenated.
The 5-bromo -2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -7-methylbenzofuran used as starting material or its hydrochloride can be obtained as follows: A solution of 10.8 g (0.05 mol ) 5-Bromo -3-methyl-salicylaldehyde in 100 ml of ethanol is replaced dropwise and with stirring at room temperature in the course of 10 minutes with a solution of 3.1 g (0.05 mol) of potassium hydroxide in 30 ml of ethanol. To the yellow solution thus obtained, 4.8 g of chloroacetone are added dropwise over 1.4 hours.
The mixture is stirred at room temperature for 20 hours and then poured into 50 ml of water and extracted twice with chloroform. The combined extracts are washed with dilute sodium hydroxide solution and with water and dried over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, a yellow solid is obtained which is recrystallized from ethanol, 9.3 g of 2-acetyl-5-bromo-7-methyl-benzofuran being obtained in the form of fine yellow needles with a melting point of 122-1230C.
A solution of 7.6 g (0.03 mol) of 2-acetyl-5-bromo-7-methylbenzofuran in 30 ml of chloroform is added dropwise with stirring over the course of 10 minutes with 4.9 g of sulfuryl chloride. The mixture is refluxed for 3 hours, then cooled and poured onto ice. The two phases that form are separated and the aqueous phase is extracted with chloroform. The extract is combined with the organic phase, washed with 2N sodium carbonate solution and then with water and dried over sodium sulfate.
The dry solution is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The solid evaporation residue is crystallized from ethanol, 7.1 g of 2-chloroacetyl-5-bromo-7-methyl-benzofuran being obtained in the form of fine yellow needles with a melting point of 134 1337 ° C.
14.4 g (0.05 mol) of 2-chloroacetyl-5-bromo-7-methyl-benzofuran are dissolved in a mixture of 100 ml of dioxane and 20 ml of water and the solution thus obtained is cooled to OOC. 1.2 g of sodium borohydride are then added in portions over 17 hours and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The residue remaining after evaporation of the dioxane under reduced pressure is diluted with 200 ml of water and extracted twice with ether. The combined extracts are washed with water and
Washed brine and net getrock over sodium sulfate. After evaporation of the solvent, crude 5-bromo-2- (2-chloro-1-hydroxy-ethyl) -7-methyl-benzofuran is obtained in almost quantitative yield in the form of a pale yellow oil.
The crude 5-bromo-2- (2-chloro-1-hydroxy-ethyl) -7-methyl-benzofuran (0.05 mol) obtained in this way is dissolved in 50 ml of ethanol together with 12 g (0.2 mol) of isopropylamine 24
Heated to reflux for hours. The solid residue obtained after evaporation of the solvent and the excess isopropyl amine under reduced pressure is distributed between ether and dilute hydrochloric acid. The aqueous acidic phase is washed with ether, made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and extracted 3 times with ether. The combined extracts are washed with water and brine and dried over sodium sulfate.
After evaporation of the solvent a brown solid is obtained, which is recrystallized from petroleum ether (boiling range 60-800C), 9.0 g of 5-bromo-2- (2-isopropylamino-1-hydroxyethyl) -7-methyl being obtained benzofuran in the form of yellow-brown crystals with a melting point of 120-1300C. Thin-layer chromatography can determine that this is a uniform product, the structure of which can be confirmed by nuclear magnetic resonance spectroscopy. The 5-bromo-2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -7-methyl-benzofuran-hydrochloride obtained from this base by treatment with hydrochloric acid melts after recrystallization from a mixture of ethanol and ether at 158-1590C.
Example 5
7-Bromo-2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -5-methyl-benzofuran or its hydrochloride [produced by reducing 2-chloroacetyl-7-bromo-5-methylbenzofuran and reacting the 7 -Bromo-2- (2-chloro-1-hydroxy-ethyl) -5-methyl-benzofuran with isopropylamine] is converted into 2- (2-isopropylamino-1-hydroxy - by hydrogenation in analogy to the information contained in Example 4) ethyl) -5-methyl - benzofuran converted, which is obtained in the form of white crystals with a melting point of 111-1 120C (after crystallization from petroleum ether). The corresponding hydrochloride forms white crystals with a melting point of 174-1760C (after crystallization from a mixture of ethanol and ether).
Example 6 5,7-Dibromo-2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -4 -methyl-benzofuran [obtained by reducing 2-chloroacetyl-5,7-dibromo-4-methyl-benzofuran and reacting the 5,7-dibromo-2- (2-chloro-1-hy droxy-ethyl) -4-methyl-benzofuran with isopropylamine] obtained in this way is hydrogenated in analogy to the information given in Example 4, the two bromine atoms being split off to the same extent and after consumption of the theoretically required amount of hydrogen, the rate of hydrogen uptake drops. 2- (2-Isopropylamino-1-hydroxyethyl) -4-methylbenzofuran is obtained in the form of cream-colored crystals with a melting point of 81-820C.
By treating this base with ethereal hydrochloric acid, the 2 - (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -4-methyl-benzofuran hydrochloride is obtained, which melts at 1461480 after recrystallization from a mixture of ethanol and ether.
Example 7
5 -Bromo-2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -7-ethyl-benzofuran [obtained by reducing 2-chloroacetyl-5-bromo-7-ethyl-benzofuran and converting the 5-bromo 2- (2-chloro-1-hydroxy-ethyl) -7-ethyl-benzofuran with isopropylamine] is carried out in analogy to the information contained in Example 4 on 2- (2-isopropyl amino-1-hydroxy-ethyl) -7 hydrogenated ethyl-benzofuran, which is obtained in the form of an oil. By treating this base with hydrochloric acid, the corresponding hydrochloride is obtained, which is obtained after crystallization from a mixture of ethanol and ether in the form of white crystals with a melting point of 113-1 140C.
Example 8
A solution of 1.42 g (0.005 mol) of 2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -5,6-dimethyl-benzofuran-hydrochloride (obtained by treating in a manner analogous to Example 1 or 2 from 5-Bromo-2- (2-isopropyl-amino-1-hydroxy-ethyl) -5,6-dimethyl-benzofuran obtained base) in 20 ml of methanol is at 200C and normal pressure in the presence of 0.5 g of a 5% Hydrogenated palladium-carbon catalyst. After the uptake of hydrogen, the solution is filtered and the filtrate is evaporated.
Treatment with ether gives 1.2 g of a diastereomeric mixture of 2- (2-isopropylamino-1-hydroxy-ethyl) -5,6-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran hydrochloride in the form of colorless prisms . Fractional crystallization from a mixture of ethanol and ether gives 2 racemates, one of which melts at 2190C and the other at 173-1750C.
Example 9
In a manner analogous to Example 1, 2- (2-tert. Butylamino-1-hydroxyethyl) can be obtained from 5-bromo-2 - (2-tert. Butylamino-1-hydroxy-ethyl) -7-ethyl-benzofuran -7-ethyl-benzofuran are produced. The hydrochloride of this compound melts at 145-1460C.
Example 10
In a manner analogous to Example 1, 2- (2-isobutylamino-1-hydroxyethyl) -5 can be obtained from 7-bromo-2 - (2-isobutylamino-1-hydroxy-ethyl) -5,6-dimethyl-benzofuran , 6-dimethylbenzofuran can be produced. The hydrochloride of this compound melts at 192-1930C.
Example 11
In a manner analogous to Example 1, 2- (2-methylamino-1-hydroxyethyl) -6 can be obtained from 5-bromo-2 - (2-methylamino-1-hydroxy-ethyl) -6,7-dimethyl-benzofuran , 7-dimethylbenzofuran can be obtained. The hydrochloride of this compound melts at 176-1770C.
PATENT CLAIM I
Process for the preparation of benzofuran derivatives of the formula
EMI5.1
in which R and S represent lower alkyl groups and n represents the value 1, 2 or 3, and of their acid addition salts, characterized in that a compound of the formula
EMI5.2
where R is a lower alkyl group, S1 is chlorine or bromine in the 5- or 7-position or in the 5- and 7-position and S3 is a 4-, 5-, 6- or 7-lower alkyl substitution, a 4,5-, 4,6 -, 4,7-, 5,6- or 6,7-di-lower alkyl substitution or a 4,5,6- or 4,6,7-tri-lower alkyl substitution mean, catalytically hydrogenated.