Verfahren zur Herstellung von neuen Diaryläthylaminen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Diaryläthylaminen, insbesondere von substituierten N- [2-Phenyl-2-(2-hydroxy- 1 naphthyl)j-äthyl-N substituierte-aminen und ihren Salzen.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I
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in der X" einen Wasserstoff-, Hydroxy- oder Niedrigalkoxyrest bedeutet und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere besitzen diese Verbindungen der Formel I die Fähigkeit, Unregelmässigkeiten im Rhythmus des Herzschlags zu normalisieren und sind deshalb geeignet, eine Normalisierung bei verschiedenen Arrhythmiezuständen herbeizuführen. Ausserdem weisen diese Verbindungen auch hypotensive und lokalanästhetische Eigenschaften auf.
Die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I festgestellten pharmakologischen Eigenschaften zeigen an, dass sie besonders nützlich sind bei der Behandlung primärer Arrhythmien, sowohl derjenigen, die durch Medikamente hervorgerufen werden, beispielsweise auf Grund einer Überdosis von Adrenalin oder Herzglykosiden, wie z. B. Digitalis oder Ouabain, als auch derjenigen, die bei bestimmten Herzkrankheiten auftreten.
Der verwendete Ausdruck Niedrigalkoxy bedeutet Alkoxygruppen, die nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für derartige Niedrigalkoxygruppen sind Methoxy-, Athoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppen.
Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ss-Naphthol mit einer Verbindung der Formel XIII
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in der X"' einen Wasserstoff-, Hydroxy-, Niedrigalkoxyoder Niedrigalkanoyloxyrest bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels kondensiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure umwandelt.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. einer niedrigen Alkancarbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, durchgeführt. Obwohl jedes saure Kondensationsmittel, das die Hydroxygruppe in den Verbindungen der Formel XIII protonisieren kann, zur Durchführung der Kondensation geeignet ist, wurde es als vorteilhaft gefunden, als Kondensationsmittel p-Toluolsulfonsäure zu verwenden, wobei auch Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure verwendet werden kann. Verbindungen der Formel I, in der X die Hydroxygruppe bedeutet, werden in einem Einstufenverfahren aus Verbindungen der Formel XIII erhalten, in der X"' eine Niedrigalkanoyloxygruppe bedeutet, die als bequeme Schutzgruppe dient, weil die Alkanoyloxygruppe in dem Verfahren in die Hydroxygruppe umgewandelt wird.
Beispiele für niedrige Alkancarbonsäuren sind Essigsäure, Propionsäure und Buttersäure; niedrige Alkanoyloxygruppen sind definiert als Acetoxy- und Propionoxygruppen, wobei die Acetoxygruppe bevorzugt ist.
Dieses Verfahren ist besonders nützlich zur Herstellung der Verbindungen der Formel I-B, in der X die Hydroxygruppe bedeutet.
Die Ausgangsverbindungen der Formel XIII sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und treten deshalb in optisch aktiven, enanthiomorphen Formen auf, die aus den Reaktionsmischungen als Racemate isoliert werden.
Diese Racemate können nach dem wohlbekannten Verfahren der Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise d- oder l-Weinsäure, und fraktionelle Kristallisation der dabei erhaltenen diastereoisomeren Salze voneinander getrennt werden. Sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel I gehören in den Bereich der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze.
Besonders nützliche Säureadditionssalze sind diejenigen, die pharmazeutisch verträglich und nichttoxisch sind.
Diese Salze umfassen diejenigen, die von anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Akonitsäure, Phthalsäure und Weinsäure, abgeleitet werden.
Zum Zweck der Verabreichung wurden die erfindungsgemässen Verbindungen in Zusammensetzungen eingearbeitet, die zur oralen Verabreichung an Säugetiere in festen und flüssigen Einheitsdosierungsformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten, Sirupen, Elixieren und dergleichen, geeignet sind. Der hier verwendete Ausdruck Einheitsdosierungsform bedeutet die physikalisch diskreten Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des aktiven Stoffs, berechnet zur Lieferung des gewünschten therapeutischen Effekts in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger- oder Hilfsstoff enthält.
Die folgenden Beispiele sollen die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen näher im einzelnen erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Die Temperaturen sind in C angegeben.
Beispiel 1 a) Eine Mischung aus 5 g
N-Isopropyl-2-(4-acetoxyphenyl)-2-hydroxy äthylamin-oxalat, 8,7 g ss-Naphthol und 3,4 g p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Essigsäure wurde 2 Stunden lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Nach der Entfernung der Essigsäure bei vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Der wässrige Anteil wurde mit wässrigem Ammoniak basisch gemacht und dann mit Ather extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde in Äthanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt, filtriert und mit Äther bis zum Trübungspunkt verdünnt.
Die Aufbewahrung bei -250 führte zu
N-Isopropyl-2-(2-hydroxy-1 naphthyl)-
2-(4-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid, F. 2460 (Zers.), das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Stoff identisch war.
Das Ausgangsmaterial wurde folgendermassen hergestellt: b) 28 ml einer 10 %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung wurden zu einer gekühlten Lösung von 10 g p-Acetoxybenzaldehyd und 11 g Nitromethan in 50 ml Äthanol mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur nicht über 0 stieg. Nach Beendigung der Zugabe wurden 236 ml 2Sige wässrige Essigsäure zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei 0 gehalten. Die Reaktionsmischung wurde mit Äther extrahiert, und diese ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergaben 2-(4-Acetoxyphenyl)-2-hydroxynitroäthan als ein schweres Öl.
c) Eine Lösung von 12,5 g 2-(4-Acetoxyphenyl)2-hydroxynitroäthan in 450 ml Aceton, die 5 % Palladium-auf-Aktivkohle enthielt, wurde 49 Stunden lang bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 61,5 Atmosphären geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und es wurden 5 g Oxalsäure zu dem Filtrat zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Temperatur unterhalb 380 gehalten wurde, und man erhielt
N-Isopropyl-2-(4-acetoxyphenyl)-2-hydroxy äthylaminoxalat als weissen Feststoff, F. 212 bis 2140.
Beispiel 2
Rechtsdrehendes und linksdrehendes
N-Isopropyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxy
1 -naphthyl)-äthylaminhydrochlorid.
Durch Behandlung mit wässrigem Natriumhydroxyd wurde N-Is opropyl-2- (4 -hydroxyphenyl) -2- (2-hydroxy-
1 -naphthyl)-äthylaminhydrochlorid in die entsprechende freie Base umgewandelt. Die freie Base hatte einen Schmelzpunkt von 162,50. Eine Mischung aus 22,1 g der freien d,l-Base und 10,4 g l-Wein- säure in 1000 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab 35,5 g des d,l-Amin-l-tartrats als dunkelgelben Feststoff, [a]D = -8,90 (c = 0,993 in Methanol). 35,4 g des d,l-Aminl-tartrats wurden in einem heissen Extraktor mit Aceton extrahiert.
Die Extrakte wurden heiss filtriert und ergaben 9,8 g weisse Kristalle, k]D = +58,20 (c = 0,990 in Methanol). Zwei weitere Umkristallisationen aus Aceton, wie oben beschrieben, ergaben 7,2 g reines d-Amin-l-tartrat, F. 1800 (Zers.), [a]D = +60,30 (c = 1,44 in Methanol). Das d-Amin-l-tartrat wurde in Wasser suspendiert, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxyd auf 4,5 eingestellt. Dann wurde die Lösung durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure stark sauer gemacht, und das sich ausscheidende d-Aminhydrochlorid wurde gesammelt.
Die Umkristallisation aus l2ithanol/Ather ergab weisse Kristalle, F. 2490, [a]D = +52,20 (c = 1,045 in CH30H).
b) Die Mutterlaugen und Rückstände aus den obigen fraktionierten Extraktionen und Kristallisationen bestanden aus Amintartraten, die mit l-Amin-l-tartrat angereichert waren. Dieses Material wurde durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxyd in die (mit l-Amin angereicherte) freie Base und dann in das angereicherte l-Amin-d-tartrat umgewandelt. 15,8 g dieses angereicherten l-Amin-d-tartrats wurde in einem heissen Extraktor wie oben beschrieben aus Aceton umkristallisiert, bis reines l-Amin-d-tartrat, [a]D = -60,70 (c = 0,961 in CH3OH) erhalten wurde. 5 g des reinen l-Amin-d-tartrats in 300 ml Wasser wurden mit 22 ml ln wässrigem Natriumhydroxyd und dann mit 30 ml ln Chlorwasserstoffsäure behandelt.
Aus der Lösung fielen beim Kühlen 3,4 g reines l-Aminhydrochlorid in Form kremfarbiger Plättchen aus, F. 2500, [a]D = -53,90 (c = 1,100 in CHsOH).
Process for the preparation of new diarylethylamines
The invention relates to a process for the preparation of new diarylethylamines, in particular of substituted N- [2-phenyl-2- (2-hydroxy-1-naphthyl) γ-ethyl-N-substituted amines and their salts.
It has been found that the compounds of general formula I
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in which X "denotes a hydrogen, hydroxy or lower alkoxy radical and the acid addition salts thereof with inorganic or organic acids have valuable pharmacological properties. In particular, these compounds of the formula I have the ability to normalize irregularities in the heartbeat and are therefore suitable for normalization in various arrhythmic conditions, these compounds also have hypotensive and local anesthetic properties.
The pharmacological properties found in the compounds of general formula I indicate that they are particularly useful in the treatment of primary arrhythmias, both those caused by drugs, for example due to an overdose of adrenaline or cardiac glycosides, such as. B. digitalis or ouabain, as well as those that occur in certain heart diseases.
The term lower alkoxy as used means alkoxy groups which contain no more than 3 carbon atoms. Examples of such lower alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy groups.
The compounds of the formula I are prepared by ss-naphthol with a compound of the formula XIII
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in which X "'denotes a hydrogen, hydroxy, lower alkoxy or lower alkanoyloxy radical, condensed in an inert solvent in the presence of an acidic condensing agent and optionally converting the product obtained into an acid addition salt with an inorganic or organic acid.
The reaction is conveniently carried out in a solvent, such as. B. a lower alkanecarboxylic acid, preferably acetic acid. Although any acidic condensing agent which can protonate the hydroxyl group in the compounds of the formula XIII is suitable for carrying out the condensation, it has been found advantageous to use p-toluenesulfonic acid as the condensing agent, hydrochloric acid or sulfuric acid also being able to be used. Compounds of formula I in which X is the hydroxy group are obtained in a one step process from compounds of formula XIII in which X "'is a lower alkanoyloxy group which serves as a convenient protecting group because the alkanoyloxy group is converted to the hydroxy group in the process.
Examples of lower alkanecarboxylic acids are acetic acid, propionic acid and butyric acid; lower alkanoyloxy groups are defined as acetoxy and propionoxy groups, with the acetoxy group being preferred.
This process is particularly useful in preparing the compounds of Formula I-B in which X is the hydroxy group.
The starting compounds of the formula XIII are known or can be prepared from known compounds by processes described in the literature.
The compounds of the formula I have at least one asymmetric carbon atom and therefore occur in optically active, enanthiomorphic forms which are isolated from the reaction mixtures as racemates.
These racemates can be separated from one another by the well-known process of salt formation with an optically active acid, for example d- or l-tartaric acid, and fractional crystallization of the diastereoisomeric salts obtained. Both the racemic and the optically active forms of the compounds of the formula I belong within the scope of the present invention.
The compounds of the formula I form acid addition salts with inorganic and organic acids.
Particularly useful acid addition salts are those that are pharmaceutically acceptable and non-toxic.
These salts include those derived from inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, malic acid, aconitic acid, phthalic acid and tartaric acid.
For the purpose of administration, the compounds of the invention have been incorporated into compositions suitable for oral administration to mammals in solid and liquid unit dosage forms, such as. B. tablets, capsules, powders, granules, syrups, elixirs and the like are suitable. The term unit dosage form as used herein means the physically discrete units that are suitable as unit dosages for mammals, each unit containing a predetermined amount of the active ingredient, calculated to deliver the desired therapeutic effect in conjunction with the required pharmaceutical diluent, carrier or excipient .
The following examples are intended to explain the processes for the preparation of the compounds according to the invention in more detail, but without restricting them to them. The temperatures are given in C.
Example 1 a) A mixture of 5 g
N-isopropyl-2- (4-acetoxyphenyl) -2-hydroxy ethylamine oxalate, 8.7 g of ss-naphthol and 3.4 g of p-toluenesulfonic acid in 10 ml of acetic acid were heated on a steam bath for 2 hours. After removing the acetic acid under reduced pressure, the residue was diluted with water and washed with ether. The aqueous portion was made basic with aqueous ammonia and then extracted with ether. The ethereal extracts were washed well with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The solid residue was dissolved in ethanol and treated with ethanolic hydrogen chloride. The solution was clarified with activated charcoal, filtered and diluted with ether to the cloud point.
Storage at -250 resulted in
N-isopropyl-2- (2-hydroxy-1 naphthyl) -
2- (4-hydroxyphenyl) ethylamine hydrochloride, F. 2460 (decomp.), Which was identical to the substance described in Example 1.
The starting material was prepared as follows: b) 28 ml of a 10% strength aqueous sodium hydroxide solution were added to a cooled solution of 10 g of p-acetoxybenzaldehyde and 11 g of nitromethane in 50 ml of ethanol at such a rate that the reaction temperature did not rise above zero. After the addition was complete, 236 ml of 2% aqueous acetic acid was added and the reaction mixture was kept at 0 for 4 hours. The reaction mixture was extracted with ether and these ethereal extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 2- (4-acetoxyphenyl) -2-hydroxynitroethane as a heavy oil.
c) A solution of 12.5 g of 2- (4-acetoxyphenyl) 2-hydroxynitroethane in 450 ml of acetone, which contained 5% palladium on activated carbon, was shaken for 49 hours at room temperature under a hydrogen pressure of 61.5 atmospheres. The reaction mixture was filtered and 5 g of oxalic acid was added to the filtrate. The resulting solution was concentrated under reduced pressure while keeping the temperature below 380 to obtain
N-Isopropyl-2- (4-acetoxyphenyl) -2-hydroxy ethylamine oxalate as a white solid, m.p. 212 to 2140.
Example 2
Right turning and left turning
N-isopropyl-2- (4-hydroxyphenyl) -2- (2-hydroxy
1-naphthyl) ethylamine hydrochloride.
Treatment with aqueous sodium hydroxide gave N-isopropyl-2- (4-hydroxyphenyl) -2- (2-hydroxy-
1 -naphthyl) ethylamine hydrochloride converted into the corresponding free base. The free base had a melting point of 162.50. A mixture of 22.1 g of the free d, l-base and 10.4 g of l-tartaric acid in 1000 ml of methanol was stirred at room temperature until a solution was obtained. The solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give 35.5 g of the d, l-amine-l-tartrate as a dark yellow solid, [a] D = -8.90 (c = 0.993 in methanol). 35.4 g of the d, l-amine tartrate were extracted with acetone in a hot extractor.
The extracts were filtered hot and gave 9.8 g of white crystals, k] D = +58.20 (c = 0.990 in methanol). Two further recrystallizations from acetone, as described above, gave 7.2 g of pure d-amine-l-tartrate, m.p. 1800 (decomp.), [A] D = +60.30 (c = 1.44 in methanol) . The d-amine 1-tartrate was suspended in water and the pH was adjusted to 4.5 by the addition of aqueous sodium hydroxide. Then the solution was made strongly acidic by the addition of hydrochloric acid and the precipitating α-amine hydrochloride was collected.
Recrystallization from ethanol / ether gave white crystals, mp 2490, [a] D = +52.20 (c = 1.045 in CH30H).
b) The mother liquors and residues from the above fractionated extractions and crystallizations consisted of amine tartrates which were enriched with l-amine-l-tartrate. This material was converted to the free base (enriched in 1-amine) and then to the enriched 1-amine-d-tartrate by the addition of aqueous sodium hydroxide. 15.8 g of this enriched l-amine-d-tartrate were recrystallized from acetone in a hot extractor as described above until pure l-amine-d-tartrate, [a] D = -60.70 (c = 0.961 in CH3OH ) was obtained. 5 g of the pure 1-amine-d-tartrate in 300 ml of water were treated with 22 ml of 1N aqueous sodium hydroxide and then with 30 ml of 1N hydrochloric acid.
3.4 g of pure 1-amine hydrochloride precipitated from the solution in the form of cream-colored platelets on cooling, F. 2500, [a] D = -53.90 (c = 1.100 in CH 3 OH).