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Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 2-Phenyl-2- (2' -l1ydroxy-l'-naphthyl) -äthylaminen und deren Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 2-Phenyl-2- (2 r -hy- droxy-1'-naphthyl)-âthylaminen der allgemeinen Formel
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in der W Wasserstoff oder Hydroxy, X und Y unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Hydroxy oder Niedrigalkoxy und R4 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. Diese Verbindungen der Formel 1 besitzen die Fähigkeit Unregelmässigkeiten im Rhythmus des Herzschlages zu normalisieren und sind deshalb geeignet, eine Normalisierung bei verschiedenen Arrhythmiezuständen herbeizuführen.
Ausserdem weisen diese Verbindungen auch hypotensive und lokalanästhetische Eigenschaften auf. Die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I festgestellten pharmakologischen Eigenschaften zeigen an, dass sie besonders nützlich sind bei der Behandlung primärer Arrhythmien, sowohl derjenigen, die durch Medikamente hervorgerufen werden, beispielsweise auf Grund einer Überdosis von Adrenalin oder Herzglykosiden, wie z. B. Digitalis oder Quabain, als auch derjenigen, die bei bestimmten Herzkrankheiten auftreten.
Der verwendete Ausdruck"Niedrigaikoxy"bedeutet Aikoxygruppen, die nicht mehr als B Kohlenstoffatome enthalten, demnach Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der W, X, Y, R4 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel reduziert und, gewünschtenfalls, das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder einer organischen Säure umwandelt.
Die zweckmässigerweise für die Reduktion der Imine der Formel II verwendeten Reduktionsmittel sind katalytisch aktivierter Wasserstoff oder hydridliefernde Agentien. Das Hydrierungsverfahren wird vorteilhaft in niedrigalkanolischer Lösung durchgeführt, beispielsweise in Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, bei erhöhten Drücken (bis zu 50 at), gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen.
Dieses Verfahren ist von besonderem Wert für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X und Y unabhängig voneinander einenWasserstoff-, Hydroxy-oderMethoxyrest und R4 und Rs einen Wasserstoffrest bedeuten. Des weiteren können Imine der Formel II durch hydridliefernde Agentien, beispielsweise Diboran oder Lithiumaluminiumhydrid, in einem ätherähnlichen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder durch ein Alkaliborhydrid, wie z. B. Natriumborhydrid, in einem niedrigalkanolischen Lösungsmittel reduziert werden.
Die Imine der Formel II können aus einem Amin der allgemeinen Formel
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in der W, X und Y die in der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden, indem man dieses mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R 4 und R5 die in der Formel Il angegebene Bedeutung besitzen, gegebenenfalls in Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure, umsetzt, wobei die Umsetzung in einem inerten Lösungmittel durchgeführt wird.
Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole, beispielsweise Äthanol, und geeignete saure Kondensationsmittel sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Die Kondensation der Amine der Formel III mit den Carbonylverbindungen der Formel IV wird vorteilhaft bei der Rückflusstemperatur durchgeführt.
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eingestellt. Dann wurde die Lösung durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure stark sauer gemacht, und das sich ausscheidende d-Aminhydrochlorid wurde gesammelt. Die Umkristallisation aus Äthanol/Äther ergab weisse Kristalle, F. 2490, [ct] D = +52, 20 (c = 1, 045 in CHgOH).
Die Mutterlaugen und Rückstände aus den obigen fraktionierten Extraktionen und Kristallisationen bestanden aus Amintartraten, die mit 1-Amin-l-tartrat angereichert waren. Dieses Material wurde durch Zugabe von wässerigem Natriumhydroxyd in die (mit l-Amin angereicherte) freie Base und dann in das angereicherte 1-Amin-d-tartrat umgewandelt. 15, 8 g dieses angereicherten 1-Amin-d-tartrats wurde in einem heissen Extraktor wie oben beschrieben aus Aceton umkristallisiert, bis reines 1-Amin-d-tartrat, [ct] D = - 60, 70 (c = 0, 961 in CHPH) erhalten wurde.
5 g des reinen 1-Amin-d-tartrats in 300 ml Wasser wurden mit 22 ml ln-wässerigem Natriumhydroxyd und dann mit 30 ml 1n- Chlorwasserstoffsäure behandelt. Aus der Lösung fielen beim Kühlen 3, 4 g reines 1-Aminhydrochlorid in Form cremefarbiger Plättchen aus, F. 2500, [ct] D = -53, 90 (c = 1, 100 in Cl\OH).
PAT ENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 2-Phenyl-2- (2'-hydroxy-l'-naphthyl)- - Nthylaminen der allgemeinen Formel
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in der W Wasserstoff oder Hydroxy, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder Niedrigalkoxy und R4 und Rs unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und deren Säureadditionssalzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der W, X, Y, R4 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem inerten Lösungsmittel reduziert und, gewünschtenfalls, das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder einer organischen Säure umwandelt.
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Process for the preparation of new N-substituted 2-phenyl-2- (2'-l1ydroxy-l'-naphthyl) ethylamines and their acid addition salts
The invention relates to a process for the preparation of new N-substituted 2-phenyl-2- (2 r -hydroxy-1'-naphthyl) -âthylamines of the general formula
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in which W is hydrogen or hydroxy, X and Y, independently of one another, are each hydrogen, hydroxy or lower alkoxy and R4 and Rs are, independently of one another, hydrogen or methyl, and their acid addition salts with inorganic or organic acids. These compounds of formula 1 have the ability to normalize irregularities in the rhythm of the heartbeat and are therefore suitable for bringing about a normalization in various arrhythmic states.
In addition, these compounds also have hypotensive and local anesthetic properties. The pharmacological properties found in the compounds of general formula I indicate that they are particularly useful in the treatment of primary arrhythmias, both those caused by drugs, for example due to an overdose of adrenaline or cardiac glycosides, such as. B. Digitalis or Quabain, as well as those that occur with certain heart diseases.
The term "lower alkoxy" used denotes alkoxy groups which contain no more than B carbon atoms, hence methoxy, ethoxy, propoxy and isopropoxy groups.
The compounds of the formula I and their acid addition salts with inorganic or organic acids are prepared by adding a compound of the general formula
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in which W, X, Y, R4 and Rs have the meanings given above, reduced in an inert solvent and, if desired, converting the product obtained into an acid addition salt with an inorganic or an organic acid.
The reducing agents expediently used for the reduction of the imines of the formula II are catalytically activated hydrogen or hydride-supplying agents. The hydrogenation process is advantageously carried out in a low-alkanol solution, for example in methanol, ethanol, propanol or isopropanol, at elevated pressures (up to 50 atmospheres), if appropriate at elevated temperatures.
This process is of particular value for the preparation of compounds of the formula I in which X and Y, independently of one another, represent a hydrogen, hydroxy or methoxy radical and R4 and Rs represent a hydrogen radical. Furthermore, imines of the formula II can be prepared by hydride-supplying agents, for example diborane or lithium aluminum hydride, in an ether-like solvent, for example diethyl ether or tetrahydrofuran, or by an alkali borohydride, such as. B. sodium borohydride, are reduced in a low alkanol solvent.
The imines of the formula II can be prepared from an amine of the general formula
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in which W, X and Y have the meanings given in formula I, are prepared by reacting this with a compound of the general formula
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in which R 4 and R 5 have the meaning given in formula II, optionally in the presence of catalytic amounts of a strong acid, the reaction being carried out in an inert solvent.
Suitable solvents are lower alkanols, for example ethanol, and suitable acidic condensing agents are, for example, hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid. The condensation of the amines of the formula III with the carbonyl compounds of the formula IV is advantageously carried out at the reflux temperature.
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set. Then the solution was made strongly acidic by the addition of hydrochloric acid and the precipitating α-amine hydrochloride was collected. Recrystallization from ethanol / ether gave white crystals, mp 2490, [ct] D = +52.20 (c = 1.045 in CHgOH).
The mother liquors and residues from the above fractional extractions and crystallizations consisted of amine tartrates which were enriched with 1-amine-1-tartrate. This material was converted to the free base (enriched in 1-amine) and then to the enriched 1-amine-d-tartrate by the addition of aqueous sodium hydroxide. 15.8 g of this enriched 1-amine-d-tartrate were recrystallized from acetone in a hot extractor as described above until pure 1-amine-d-tartrate, [ct] D = -60.70 (c = 0.961 in CHPH).
5 g of the pure 1-amine-d-tartrate in 300 ml of water were treated with 22 ml of 1N aqueous sodium hydroxide and then with 30 ml of 1N hydrochloric acid. On cooling, 3.4 g of pure 1-amine hydrochloride precipitated from the solution in the form of cream-colored platelets, F. 2500, [ct] D = -53.90 (c = 1.100 in Cl \ OH).
PAT DISCLAIMER
1. Process for the preparation of new N-substituted 2-phenyl-2- (2'-hydroxy-l'-naphthyl) - - Nthylamines of the general formula
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in which W is hydrogen or hydroxy, X and Y are independently hydrogen, hydroxy or lower alkoxy and R4 and Rs are independently hydrogen or methyl, and their acid addition salts with an inorganic or organic acid, characterized in that a compound of the general formula
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in which W, X, Y, R4 and Rs have the meanings given above, reduced in an inert solvent and, if desired, converting the product obtained into an acid addition salt with an inorganic or an organic acid.