Verfahren zur Herstellung von 4- [N, N-lBis (2-chloräthyl) laminophenyl-1-benzyl-5-oxopyrrolidin-2-carboxylat
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-[N,N-Bis(2-cbloräthyl)] aminophenyl t-benzyl-5 -oxopyrrolldin-2-carboxylat (Formel I, siehe Formelblatt) und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man N,N-Bis (2-chloräthyl)aminophenol (Formel II) mit einem aktivierten Derivat der N-Benzylpyro-L-glutaminsäure (Formel III) umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Aktivierung der N-Benzylpyro-L-glutaminsäure erfolgt beispielsweise durch Überführung in das ent sprechende -halogenid oder -anhydrid oder -azid oder -ester oder durch Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid.
Das Verfahren wird vorteilhafterweise wie folgt ausgeführt:
Das Reaktionsprodukt von N-Benzylpyro-L-glutaminsäure mit Dicyclohexylcarbodiimid wird in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Athylenchlorid, Chloroform oder Aceton, mit 4-[N,N-Bis(2-chloräthyl)]aminophenol bei Zimmertemperatur umgesetzt und hierauf während mehreren Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das auf diese Weise erhaltene 4-[N,N-Bis(2-chloräthyl)J aminophenyl 1-benzyl-5-oxopyrrolidin-2-carboxylat wird anschliessend nach an sich bekannten Methoden gereinigt. Die neue Verbindung kann auch in ihre therapeutisch venvertbaren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt werden.
4-[N,N-Bis(2-chlorätbyl)] aminophenyl-
1 -benzyl-5-oxopyrrolidin-2-carboxylat ist eine alkylierende Substanz und zeichnet sich durch ausgeprägte cytostatische Eigenschaften bei geringer Toxizität aus. Sie eignet sich für die Behandlung von malignen Tumoren und Sarkomen. Insbesondere findet sie in der Therapie von Neoplasmen der lymphatischen und myeloischen Systeme Anwendung, ferner bei anderen Krankheiten, insbesondere des immunologischen Formenkreises, die mit unerwünschter Zellvermehrung einhergehen.
4-(N,N-Bis(2-chloräthyl)laminophenyl-
1 -benzyl-5-oxopyrrolidin-2-carboxylat kann als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird dieses mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzuk ker-, Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glyce rin, pflanzliche Öle und dergleichen für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle, Wachse u. a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die täglich zu verabreichende Dosis soll vorzugsweise 10 bis 500 mg betragen.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 4-(N,N-Bis(2-chloräthyl)J aminophenyl- l-benzyl-5-oxopyrrolidin-2-carboxylat
Man löst 109,5 g N-Benzylpyro-L-glutaminsäure in 700 ml Methylenchlorid, gibt 51,5 g Dicyclohexylcarbodiimid zu, rührt 1 Stunde bei 250 und filtriert den ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab. Man löst 54,1 g 4-[N,N-Bis(2-chloräthyl)]aminophenol- hydrochlorid in 500 ml Methylenchlorid, gibt 28 ml Triäthylamin zu, dampft die erhaltene Lösung zur Trockne ab, extrahiert den Rückstand mit 400 ml Dioxan und filtriert das unlösliche Triäthylamin-hydrochlorid ab. Man mischt die beiden Filtrate, gibt 16 ml Pyridin zu, lässt 16 Stunden bei 250 stehen und dampft zur Trockne ein.
Man löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit 10 %iger Kaliumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand in Aceton um. Smp 930,
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= -880 in Methanol.
Process for the preparation of 4- [N, N-lBis (2-chloroethyl) laminophenyl-1-benzyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate
The present invention relates to a process for the preparation of 4- [N, N-bis (2-cbloroethyl)] aminophenyl t-benzyl-5-oxopyrrolldine-2-carboxylate (formula I, see formula sheet) and its acid addition salts, characterized in that N, N-bis (2-chloroethyl) aminophenol (formula II) is reacted with an activated derivative of N-benzylpyro-L-glutamic acid (formula III) and the compound of formula I thus obtained is optionally reacted with in a manner known per se organic or inorganic acids converted into their acid addition salts.
The activation of N-benzylpyro-L-glutamic acid takes place, for example, by conversion into the corresponding halide or anhydride or azide or ester or by reaction with dicyclohexylcarbodiimide.
The method is advantageously carried out as follows:
The reaction product of N-benzylpyro-L-glutamic acid with dicyclohexylcarbodiimide is in an inert solvent under the reaction conditions, such as. B. methylene chloride, ethylene chloride, chloroform or acetone, reacted with 4- [N, N-bis (2-chloroethyl)] aminophenol at room temperature and then left to stand for several hours at room temperature. The 4- [N, N-bis (2-chloroethyl) I aminophenyl 1-benzyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate obtained in this way is then purified by methods known per se. The new compound can also be converted into its therapeutically acceptable salts with organic or inorganic acids.
4- [N, N-bis (2-chloroethyl)] aminophenyl-
1-benzyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate is an alkylating substance and is characterized by pronounced cytostatic properties with low toxicity. It is suitable for the treatment of malignant tumors and sarcomas. In particular, it is used in the therapy of neoplasms of the lymphatic and myeloid systems, and also in other diseases, especially of the immunological type, which are associated with undesired cell proliferation.
4- (N, N-bis (2-chloroethyl) laminophenyl-
1-benzyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate can be used as a medicament alone or in appropriate medicament forms for enteral or parenteral administration. In order to produce suitable dosage forms, it is processed with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliary substances. As auxiliaries are used z. B. for tablets and dragees: lactose, starch, talc,
Stearic acid etc. for syrups: cane sugar, invert sugar, glucose solutions, etc. a. for injection preparations: water, alcohols, glycerine, vegetable oils and the like for suppositories: natural or hydrogenated oils, waxes, etc. a. more.
In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solubilizers, sweeteners, colorants, flavorings, etc.
The dose to be administered daily should preferably be 10 to 500 mg.
In the following example, which explains the implementation of the method but is not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
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Example 4- (N, N-bis (2-chloroethyl) I aminophenyl-1-benzyl-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate
109.5 g of N-benzylpyro-L-glutamic acid are dissolved in 700 ml of methylene chloride, 51.5 g of dicyclohexylcarbodiimide are added, the mixture is stirred at 250 for 1 hour and the dicyclohexylurea which has separated out is filtered off. 54.1 g of 4- [N, N-bis (2-chloroethyl)] aminophenol hydrochloride are dissolved in 500 ml of methylene chloride, 28 ml of triethylamine are added, the resulting solution is evaporated to dryness, the residue is extracted with 400 ml of dioxane and the insoluble triethylamine hydrochloride is filtered off. The two filtrates are mixed, 16 ml of pyridine are added, the mixture is left to stand at 250 for 16 hours and evaporated to dryness.
The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with 10% strength potassium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate, evaporated to dryness and the residue is recrystallized from acetone. M.p. 930,
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= -880 in methanol.