Verfahren zur Herstellung von 1,2-Bis[4(N ,N-bis-2chloräthyl-amino )phenyl carbamoyl ]hydrazin
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
1 ,2-Bis[4(N,N-bis-2-chloräthyl-amino)- phenylcarbamoyl] hydrazin (Formel I, siehe Formelblatt) und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man
1, 2-Bis (4-nitro-phenyloxycarbonyl)-hydrazin mit 4-(N,N-Bis-2-chloräthyl)-p-phenylendiamin kondensiert und das erhaltene
1 ,2-Bis[4(N,N-bis-2-chloräthyl-amino)- phenylcarbamoyllhydrazin gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in seine Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren wird vorteilhafterweise wie folgt ausgeführt: 1,2-Bis (4-nitrophenyloxycarbonyl)-hydrazin wird in einem, unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, Athylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Aceton, gelöst, bei Zimmertemperatur mit 4-(N,N-Bis-2-chlor äthyl)-p-phenylendiamin in Gegenwart einer tertiären Base umgesetzt und während einiger Zeit stehengelassen. Das auf diese Weise erhaltene
1 ,2-Bis[4(N,N-bis-2-chloräthyl-amino)- phenylcarbamoyl]hydrazin wird hierauf nach an sich bekannten Methoden gereinigt und kann gegebenenfalls in seine therapeutisch verwertbaren Salze mit organischen und anorganischen Säuren übergeführt werden.
1 ,2-Bis[4(N,N-bis-2-chloräthyl-amino)phenyl- carbamoyl]hydrazin ist eine alkylierende Substanz und zeichnet sich durch ausgeprägte cytostatische Eigenschaften bei geringer Toxizität aus. Es eignet sich für die Behandlung von malignen Tumoren und Sarkomen. Insbesondere findet es in der Therapie von Neoplasmen der lymphatischen und myeloischen Systeme Anwendung, ferner bei anderen Krankheiten, insbesondere des immunologischen Formenkreises, die mit unerwünschter Zellvermehrung einhergehen.
1, ,2-Bis[4(N,N-bis-2-chloräthyl-amino)phenyl- carbamoylihydrazin kann als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird es mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen für Suppositorien: natürliche oder gehärtete Öle, Wachse u. a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Die täglich zu verabreichende Dosis soll vorzugsweise 10 bis 500 mg betragen.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel
1,2-Bis [4(N,N-bis-2-chloräthyl-amino)phenyl carbamoyljhydrazin
Man löst 36 gl,2-Bis (4-nitrophenyloxycarbonyl)hydrazin in 200 ml Tetrahydrofuran, gibt 54 g 4-(N'N- Bis-2-chloräthyl)-p-phenylendiamin-hydrochlorid, 28 ml Triäthylamin und 400 ml Dimethylformamid zu, filtriert das auskristallisierte Triäthylamin-hydrochlorid ab, lässt die Lösung 24 Stunden bei 250 stehen und dampft zur Trockne ein. Man wäscht den Rückstand mit Wasser und kristallisiert aus einem Gemisch von 2000 ml Tetrahydrofuran-Diäthyläther (1: 4) um, wobei das
1 ,2-Bis[4(N,N-bis-2-chloräthyl-amino)phenyl- carbamoyl]hydrazin erhalten wird. Smp. 1350.
Process for the preparation of 1,2-bis [4 (N, N-bis-2-chloroethyl-amino) phenyl carbamoyl] hydrazine
The present invention relates to a method for producing
1, 2-bis [4 (N, N-bis-2-chloroethyl-amino) -phenylcarbamoyl] hydrazine (formula I, see formula sheet) and its acid addition salts, characterized in that one
1, 2-bis (4-nitro-phenyloxycarbonyl) -hydrazine with 4- (N, N-bis-2-chloroethyl) -p-phenylenediamine condensed and the obtained
1,2-Bis [4 (N, N-bis-2-chloroethyl-amino) - phenylcarbamoyl hydrazine optionally converted into its acid addition salts in a manner known per se by reaction with organic or inorganic acids.
The process is advantageously carried out as follows: 1,2-bis (4-nitrophenyloxycarbonyl) hydrazine is dissolved in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as. B. methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, tetrahydrofuran or acetone, dissolved, reacted at room temperature with 4- (N, N-bis-2-chloroethyl) -p-phenylenediamine in the presence of a tertiary base and left to stand for some time. The one obtained in this way
1,2-Bis [4 (N, N-bis-2-chloroethyl-amino) -phenylcarbamoyl] hydrazine is then purified by methods known per se and can optionally be converted into its therapeutically utilizable salts with organic and inorganic acids.
1,2-Bis [4 (N, N-bis-2-chloroethylamino) phenylcarbamoyl] hydrazine is an alkylating substance and is characterized by pronounced cytostatic properties with low toxicity. It is suitable for the treatment of malignant tumors and sarcomas. In particular, it is used in the therapy of neoplasms of the lymphatic and myeloid systems, and also in other diseases, especially of the immunological type, which are associated with undesired cell proliferation.
1,2-bis [4 (N, N-bis-2-chloroethyl-amino) phenyl-carbamoylihydrazine can be used as a medicament alone or in appropriate medicament forms for enteral or parenteral administration. In order to produce suitable dosage forms, it is processed with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliary substances. As auxiliaries are used z. B. for tablets and dragees: milk sugar, starch, talc, etc. for syrups: cane sugar, invert sugar, glucose solutions and the like. a. for injection preparations: water, alcohols, glycerine, vegetable oils and the like for suppositories: natural or hardened oils, waxes, etc. a. more.
In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solubilizers, sweeteners, colorants, flavorings, etc.
The dose to be administered daily should preferably be 10 to 500 mg.
In the following example, which explains the implementation of the method but is not intended to restrict the scope of the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
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example
1,2-bis [4 (N, N-bis-2-chloroethyl-amino) phenyl carbamoyl hydrazine
36 g of 2-bis (4-nitrophenyloxycarbonyl) hydrazine are dissolved in 200 ml of tetrahydrofuran, 54 g of 4- (N'N-bis-2-chloroethyl) -p-phenylenediamine hydrochloride, 28 ml of triethylamine and 400 ml of dimethylformamide are added , the crystallized triethylamine hydrochloride is filtered off, the solution is left to stand for 24 hours at 250 and evaporated to dryness. The residue is washed with water and crystallized from a mixture of 2000 ml of tetrahydrofuran diethyl ether (1: 4), the
1, 2-bis [4 (N, N-bis-2-chloroethylamino) phenylcarbamoyl] hydrazine is obtained. M.p. 1350.