Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden Gegenstand des Hauptpatentes Nr. 473<B>812</B> ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen antidiabetisch wirksamen Sulfonamiden der Formel
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in welcher X einen geraden oder verzweigten Kohlen wasserstoffrest von 1 bis 4 C-Atomen, A einen gegebe nenfalls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aral- kyl- oder Aryloxyalkyl-Rest und R1 einen gegebenen falls substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkoxy-, Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxy-Rest bedeu ten, dadurch gekennzeichnet, dass man Substanzen der Formel
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mit dem reaktiven Derivat einer Säure der Formel A-CO-OH acyliert.
Es wurde nun gefunden, dass auch Sulfonamide der Formel I
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in der R= eine niedere Alkyl- oder gegebenenfalls sub stituierte Aralkylgruppe bedeutet, eine ausgezeichnete blutzuckersenkende Wirkung besitzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Sulfonamide der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Substanzen der Formel II
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mit dem reaktiven Derivat einer Säure der Formel A-CO-OH, umsetzt.
<I>Beispiel 1</I> 2-[4-(b-2'-Methoxy-5'-chlorbenzoyl-N-methyl amino-äthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl- pyrimidin Zu 3 g 2-[4-(b-N-Methylamino-äthyl)-benzolsulfon- amido]-5-isobutyl-pyrimidin in 13 ml abs. Pyridin wer den unter Rühren 1,8 g 5-Chlor-2-methoxy-benzoyl- chlorid gegeben und über Nacht stehen gelassen. Dann erhitzt man 1 Stunde auf 100 C, lässt abkühlen und giesst auf Eis. Die ausgefallene Substanz wird abge saugt und aus Soda/Salzsäure umgefällt. Schliesslich wird aus Methanol umkristallisiert; Fp. 186 C.
Zur Herstellung des Ausgangsproduktes geht man wie folgt vor: 15 g 4-(ss-Acetyl-N-methylamino-äthyl)-benzolsul- fonamid (erhalten durch Umsetzung von 4-(ss-Acetyl-N- methylaminoäthyl)-benzol mit Chlorsulfonsäure und Amidierung des Sulfochlorids; Fp. 149-150 C) wer den mit 10 g 2-Chlor-5-isobutyl-pyrimidin und 8,1 g Kaliumcarbonat vermischt und langsam auf 190-200 C erhitzt.
Nach 2-stündigem Erhitzen lässt man ab kühlen und nimmt die Schmelze in Wasser auf. Es wird mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Salzsäure das 2-[4-(3-Acetyl-N-methylamino-äthylbenzolsulfonamido]- 5-isobutyl-pyrimidin ausgefällt; Fp. 193-194 C. 1S,9 g dieser Acetyl-Verbindung werden in 60 ml 2n Na tronlauge gelöst und 7 Stunden unter Rückfluss gekocht; dann wird abgekühlt und mit 2n Salzsäure auf pH 7 gestellt. Das auf diese Weise erhaltene 2-[4-(ss-N-Me thylaminoäthyl-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimi- din schmilzt bei 213-215 C.
In analoger Weise wurden hergestellt: 2-[4-(ss-T'-Methyl-2'-methoxybenzoyl-N-methyl-amino- äthyl)-benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin vom Fp. 147-149 C, 2-[4-(ss-o-Methoxybenzoyl-N-methyl-aminoäthyl)- benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin vom Fp. 169-170 C, 2-[4-(ss-m-Chlorbenzoyl-N-methyl-aminoäthyl)- benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin vom Fp. 174-176 C, 2-[4-(ss-Benzoyl-N-methylamino-äthyl)-benzol- sulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin vom Fp. 170 bis 172 C.
<I>Beispiel 2</I> 2-[4-(d-2'-Methoxy-5'-chlor-benzoyl-N-äthyl- aminoäthyl)-benzolsul fonamido]-5-isobutyl- pyrimidin Zu 3 g 2-[4-(ss-N-Äthylamino-äthyl-benzolsulfonami- do]-5-isobutyl-pyrimidin in 30 ml abs. Pyridin werden unter Rühren 1,7 g 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid gegeben und über Nacht stehen gelassen. Dann erhitzt man 1 Stunde auf 100 C, lässt abkühlen und giesst auf Eis. Die ausgefallene Substanz wird abgesaugt und aus Soda-Salzsäure umgefällt. Schliesslich wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert; Fp. 148-150 C.
Zur Herstellung des Ausgangsproduktes geht man wie folgt vor: 10,4 g 4-(ss-Acetyl-N-äthylamino-äthyl)-benzolsul- fonamid (erhalten durch Umsetzung von 4-(ss-Acetyl-N- äthylaminoäthyl)-benzol mit Chlorsulfonsäure und Ami- dierung des Sulfochlorids; Fp. 180-1810 C) werden mit 6,6 g 2-Chlor-5-isobutyl-pyrimidin und 5,3g Ka- liumcarbonat vermischt und langsam auf 200 C erhitzt. Nach 2-stündigem Erhitzen lässt man abkühlen und nimmt die Schmelze in Wasser auf.
Es wird mit Tier kohle behandelt, filtriert und mit Salzsäure das 2-[4-ss Acetyl-N-äthylamino-äthylbenzol-sulfonamido]-5-isobu- tyl-pyrimidin ausgefällt; Fp. 165-168 C. Anschlies- send wird die Acetylverbindung mit 3 Mol 2n Natron lauge 8 Stunden zum 2-[4-(ss-N-Äthyl-amino-äthyl- benzolsulfonamido]-5-isobutyl-pyrimidin verseift; Fp. 238-240 C.
Process for the production of new anti-diabetic sulfonamides The subject of the main patent no. 473 <B> 812 </B> is a process for the production of new anti-diabetic sulfonamides of the formula
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in which X is a straight or branched hydrocarbon radical of 1 to 4 carbon atoms, A is an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl or aryloxyalkyl radical and R1 is an optionally substituted alkyl, cycloalkyl , Aryl, aralkyl, alkoxy, alkoxyalkyl or alkoxyalkoxy radical mean, characterized in that substances of the formula
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acylated with the reactive derivative of an acid of the formula A-CO-OH.
It has now been found that sulfonamides of the formula I
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in which R = a lower alkyl or optionally substituted aralkyl group, have an excellent blood sugar-lowering effect.
The present invention accordingly provides a process for the preparation of these new sulfonamides of the formula I, which is characterized in that substances of the formula II
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with the reactive derivative of an acid of the formula A-CO-OH.
<I> Example 1 </I> 2- [4- (b-2'-methoxy-5'-chlorobenzoyl-N-methylamino-ethyl) -benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine To 3 g of 2- [4 - (bN-methylamino-ethyl) -benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine in 13 ml of abs. Pyridine who added 1.8 g of 5-chloro-2-methoxy-benzoyl chloride with stirring and left to stand overnight. The mixture is then heated to 100 ° C. for 1 hour, allowed to cool and poured onto ice. The precipitated substance is filtered off and reprecipitated from soda / hydrochloric acid. Finally, it is recrystallized from methanol; Mp. 186 C.
To prepare the starting product, proceed as follows: 15 g of 4- (ß-acetyl-N-methylamino-ethyl) -benzenesulfonamide (obtained by reacting 4- (ß-acetyl-N-methylaminoethyl) -benzene with chlorosulfonic acid and Amidation of the sulfochloride; mp. 149-150 C) who mixed the 10 g of 2-chloro-5-isobutyl-pyrimidine and 8.1 g of potassium carbonate and slowly heated to 190-200 C.
After heating for 2 hours, it is allowed to cool and the melt is taken up in water. It is treated with animal charcoal, filtered and the 2- [4- (3-acetyl-N-methylamino-ethylbenzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine precipitated with hydrochloric acid; melting point 193-194 ° C., 9 g of this acetyl compound are dissolved in 60 ml of 2N sodium hydroxide solution and refluxed for 7 hours; the mixture is then cooled and adjusted with 2N hydrochloric acid to pH 7. The 2- [4- (ss-N-methylaminoethyl-benzenesulfonamido] -5- obtained in this way) Isobutyl-pyrimidine melts at 213-215 C.
The following were prepared in an analogous manner: 2- [4- (ss-T'-methyl-2'-methoxybenzoyl-N-methyl-amino-ethyl) -benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine of melting point 147-149 ° C., 2nd place - [4- (ss-o-Methoxybenzoyl-N-methyl-aminoethyl) -benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine of melting point 169-170 C, 2- [4- (ss-m-chlorobenzoyl-N-methyl- aminoethyl) -benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine of melting point 174-176 C, 2- [4- (s-benzoyl-N-methylamino-ethyl) -benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine of melting point 170 to 172 C.
<I> Example 2 </I> 2- [4- (d-2'-methoxy-5'-chlorobenzoyl-N-ethyl-aminoethyl) -benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine To 3 g of 2- [4- (ss-N-ethylamino-ethyl-benzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine in 30 ml of absolute pyridine are added with stirring to 1.7 g of 5-chloro-2-methoxy-benzoyl chloride and left to stand overnight The mixture is then heated to 100 ° C. for 1 hour, allowed to cool and poured onto ice. The precipitated substance is filtered off with suction and reprecipitated from sodium carbonate hydrochloric acid. Finally, it is recrystallized twice from isopropanol; melting point 148-150 ° C.
To prepare the starting product, proceed as follows: 10.4 g of 4- (β-acetyl-N-ethylamino-ethyl) -benzenesulfonamide (obtained by reacting 4- (β-acetyl-N-ethylaminoethyl) -benzene with Chlorosulfonic acid and amidation of the sulfochloride; melting point 180-1810 C) are mixed with 6.6 g of 2-chloro-5-isobutyl-pyrimidine and 5.3 g of potassium carbonate and slowly heated to 200 ° C. After heating for 2 hours, it is allowed to cool and the melt is taken up in water.
It is treated with animal charcoal, filtered and the 2- [4-ss acetyl-N-ethylamino-ethylbenzene-sulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine is precipitated with hydrochloric acid; Mp. 165-168 C. The acetyl compound is then saponified with 3 mol of 2N sodium hydroxide solution for 8 hours to give 2- [4- (ss-N-ethylamino-ethylbenzenesulfonamido] -5-isobutyl-pyrimidine; 238-240 C.