Procédé de préparation d'un dérivé de la rifarnycine SV
EMI0001.0003
Lit <SEP> présente <SEP> invention <SEP> a <SEP> pour <SEP> objet <SEP> Lin <SEP> procédé <SEP> de
<tb> préparation <SEP> d'un <SEP> dérivé <SEP> de <SEP> la <SEP> rifamycine <SEP> <B>SV,</B> <SEP> ce <SEP> dérivé
<tb> présentant <SEP> des <SEP> propriétés <SEP> antibiotiques. <SEP> On <SEP> a <SEP> décrit <SEP> dans
<tb> le <SEP> brevet <SEP> <B>MI <SEP> 395431</B> <SEP> la <SEP> préparation <SEP> de <SEP> l'antibiotique <SEP> rifa iil,,,,Clne <SEP> par <SEP> fermentation <SEP> d'une <SEP> souche <SEP> de <SEP> Str.
<SEP> mediterra nei <SEP> <B>ATCC <SEP> 13685.</B> <SEP> Comme <SEP> il <SEP> est <SEP> dit <SEP> dans <SEP> ce <SEP> brevet, <SEP> lit
<tb> rifamycine <SEP> est <SEP> un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> substances <SEP> antibiotiques.
<tb> L'une <SEP> <B>de</B> <SEP> ces <SEP> substances, <SEP> la <SEP> rifamycine <SEP> B <SEP> présentant <SEP> la
<tb> forniu!e <SEP> brute <SEP> C,,,,,H,,,NO,,, <SEP> est <SEP> un <SEP> diacide <SEP> <B>(pH <SEP> 1 <SEP> 1/-,</B>
<tb> <B>2.8 <SEP> pH</B> <SEP> 2 <SEP> <B>1</B> <SEP> <I>'2</I> <SEP> <B># <SEP> 6,7)</B> <SEP> et <SEP> I*un <SEP> des <SEP> groupes <SEP> acides <SEP> un
<tb> Lroupe <SEP> carbox,#-lique.
<SEP> L'une <SEP> des <SEP> propriétés <SEP> propres <SEP> <B>à</B> <SEP> cet
<tb> antiblotique <SEP> e,#t <SEP> d'augmenter <SEP> d'activité <SEP> quand <SEP> il <SEP> est <SEP> dis .,ous <SEP> dans <SEP> <B>l*eau.</B> <SEP> c'est-à-dire <SEP> <B>de</B> <SEP> se <SEP> transformer <SEP> en <SEP> une
<tb> ,tutre <SEP> substance <SEP> présentant <SEP> une <SEP> activité <SEP> antibactérienne
EMI0001.0004
plus <SEP> forte.
<SEP> Le <SEP> produit <SEP> le <SEP> plus <SEP> actif, <SEP> appelé <SEP> rifamwIne <SEP> <B>S,</B>
<tb> présente <SEP> la <SEP> formule <SEP> brute <SEP> <B>C,-H,.-,NO,2</B> <SEP> et <SEP> par <SEP> réduction
<tb> douce <SEP> pour <SEP> être <SEP> converti <SEP> en <SEP> Lin <SEP> autre <SEP> antibiotique <SEP> nOLl veau <SEP> de <SEP> la <SEP> classe <SEP> rifamveine, <SEP> <B>lit</B> <SEP> rifailivcInc <SEP> <B>S",'</B>
<tb> <B>(C-.3;
Hi-NO,2).</B> <SEP> Le <SEP> procédé <SEP> <B>d#</B> <SEP> préparation <SEP> de <SEP> la <SEP> rifani# cine <SEP> <B>SV</B> <SEP> comprend <SEP> l'oxydation <SEP> <B>de</B> <SEP> la <SEP> rifarnycine <SEP> B <SEP> <B>Cil</B>
<tb> rifamycine <SEP> <B>0,</B> <SEP> l'hydrolyse <SEP> de <SEP> la <SEP> rifainycine <SEP> <B>0</B> <SEP> en <SEP> rifa nivcine <SEP> <B>S</B> <SEP> avec <SEP> libération <SEP> d'acide <SEP> <B>gINICOI <SEP> ] <SEP> 'que,</B> <SEP> et <SEP> réiLICtiOl
<tb> di <SEP> la <SEP> rifaiiiveine <SEP> <B>S</B> <SEP> en <SEP> rifamycinc <SEP> <B>S,,.</B> <SEP> La <SEP> rlfmn:
#cinc <SEP> <B>S</B>
<tb> et <SEP> la <SEP> rifamycine <SEP> <B>SV</B> <SEP> ne <SEP> présentent <SEP> ni <SEP> l'une <SEP> ni <SEP> l'autre <SEP> <B>d,#</B>
<tb> <U>groupe</U> <SEP> carboxyle <SEP> qui <SEP> apparaît <SEP> libre <SEP> sow# <SEP> forin,, <SEP> d'acide
<tb> glycoll,,uc <SEP> pendant <SEP> le <SEP> stade <SEP> d*acti,,ation.
<tb>
La <SEP> structure <SEP> de <SEP> <B>lit</B> <SEP> rifani,.cine <SEP> a <SEP> éte <SEP> dans,
<tb> Experientla <SEP> 20 <SEP> <B>336</B> <SEP> (1964). Uin,ention concerne la préparation de nouveaux dérivés de la rifamycine SV. <B>de</B> formule<B>-</B>
EMI0001.0008
EMI0001.0009
dans <SEP> laquelle <SEP> R <SEP> est <SEP> un <SEP> radical <SEP> ii-aino. <SEP> iniffio <SEP> a(b,,tltué,
<tb> hydrazono <SEP> ou <SEP> hydrazono <SEP> SLIbS(itUé.
<SEP> Le <SEP> prccédé <SEP> selon
<tb> l'invention <SEP> est <SEP> caractérisé <SEP> en <SEP> ce <SEP> que <SEP> l'on <SEP> met <SEP> en <SEP> contact
<tb> de <SEP> lit <SEP> 3-formyl-rifarnycine <SEP> <B>SV</B> <SEP> avec <SEP> une <SEP> amine <SEP> alipliki tique, <SEP> aromatique <SEP> ou <SEP> liétérocyclique <SEP> primaire. <SEP> <B>de</B> <SEP> I'ii\- droxvIamine, <SEP> une <SEP> hydroxylamine <SEP> 0-substituée, <SEP> <B>de</B> <SEP> ]'h# drazine <SEP> ou <SEP> une <SEP> hydrazine <SEP> substituée. <SEP> de <SEP> manière <SEP> connile
<tb> en <SEP> soi.
<tb>
La <SEP> 3-formyl-rifamyc#ne <SEP> <B>SV</B> <SEP> de <SEP> départ <SEP> peut <SEP> être <SEP> pré parée <SEP> comme <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> le <SEP> brevet <SEP> suisse <SEP> <B>N#I <SEP> 458353.</B>
<tb> Ces <SEP> nouveaux <SEP> dérivés <SEP> <B>de</B> <SEP> la <SEP> rifamycine <SEP> <B>S\*</B> <SEP> montrent
<tb> une <SEP> forte <SEP> activité <SEP> antibactérienne <SEP> in <SEP> vitro, <SEP> comme <SEP> <B>il</B> <SEP> res sort <SEP> du <SEP> tableau <SEP> suivant <SEP> dans <SEP> lequel <SEP> sont <SEP> données <SEP> <B>les</B>
<tb> concentrations <SEP> inhibitrices <SEP> minimum,,; <SEP> en <SEP> #,i/ml <SEP> contre <SEP> dif férents <SEP> organismes, <SEP> pathogènes. <SEP> Le <SEP> s#mbolc <SEP> R <SEP> est <SEP> <I>le</I>
<tb> même <SEP> que <SEP> dans <SEP> la <SEP> formule <SEP> générale <SEP> ci-dessus,.
EMI0002.0001
EMI0003.0001
EMI0004.0001
EMI0005.0001
Ces nouveaux composés ont une toxicité très limitée. Les expériences in vivo confirment les excellentes pro priétés antibiotiques. Après administration d'environ <B>800</B> doses léthales Lp-,,, de<B>S.</B> aureus, la dose active FD,5,j correspondante pour l'oxime de la 3-formyl-rifamycine SV a été de<B>5,66</B> par voie orale et de 2,
46 par voie sous- cutanée. Les dérivés de la phénylhydrazine et de l'ani line donnent des valeurs correspondantes<B>: 3,03</B> et 2,0 pour le premier, 1,74 et<B>1,15</B> pour le dernier, respec tivement.
Pour donner une idée de l'activité antituberculeuse que montrent pratiquement tous les composés envisagés ici, le tableau suivant donne l'activité in vivo de trois dérivés chez la souris infectée avec le Mycobacteriuni tuberculosis H,7R,. Dans une première expérience, les souris ont été traitées par voie orale une fois par jour pendant<B>30</B> jours, en commençant 2 heures après l'infec tion, les souris étant maintenues sous contrôle pendant <B>136</B> jours.
Les résultats furent les suivants
EMI0006.0014
Produit <SEP> de <SEP> condensation <SEP> Taux
<tb> de <SEP> la <SEP> formyl-rifarnycine <SEP> <B>SV</B> <SEP> Dose <SEP> Nombre <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> survie <SEP> moyen
<tb> avec <SEP> <B><I>nigIkg</I></B> <SEP> de <SEP> souris <SEP> <B>de</B> <SEP> survivantes <SEP> (jours)
<tb> 4-aminomorpholine <SEP> <B><I>5</I> <SEP> 10 <SEP> 3 <SEP> 110</B>
<tb> 2 <SEP> <B>10 <SEP> 0 <SEP> <I>30</I></B>
<tb> Diméthylhydrazine <SEP> <B><I>5</I> <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 136</B>
<tb> <B>2 <SEP> 10</B> <SEP> 2 <SEP> <B>100</B>
<tb> Contrôles <SEP> <B>10 <SEP> 0 <SEP> 12,5</B> Dans une seconde série d'expériences contrôlées pendant<B>68</B> jours.
la thérapeutique a été conduite pendant 43 jours en commençant<B>à</B> partir du troisième jour après l'infection<B>-</B> les résultats ont été les suivants<B>:</B>
EMI0006.0015
Produit <SEP> de <SEP> condensation <SEP> Taux
<tb> de <SEP> la <SEP> formyl-rifarnycine <SEP> <B>SV</B> <SEP> Dose <SEP> Nombre <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> survie <SEP> moyen
<tb> avec <SEP> nig/kg <SEP> <B>de</B> <SEP> souris <SEP> de <SEP> survivantes <SEP> fjours)
<tb> <B>1</B> <SEP> -#tiiiino-4-niétlivlpipérazine <SEP> <B>10 <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 68</B>
<tb> <B><I>5</I> <SEP> 10 <SEP> 7 <SEP> > <SEP> 68</B>
<tb> Diniéthylhydrazine <SEP> <B>5 <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> > <SEP> 68</B>
<tb> <B>10</B> <SEP> 2 <SEP> <B>30</B>
<tb> ('ontrôles <SEP> <B>10 <SEP> 0 <SEP> 11</B> Lcs concentrations sanLTuines utiles sont atteintes par l'administration <B>à</B> l'homme aux do.#,
e> ap propriées, con iiiie le montre le tableau suivant
EMI0006.0032
Niveau,x <SEP> sanguin.#, <SEP> nio,#en.,,
<tb> Produit <SEP> dc <SEP> çondewation <SEP> après <SEP> administration
<tb> de <SEP> la <SEP> forni,#.1-rifanivcine <SEP> <B>S\></B> <SEP> Nombre <SEP> <B>/</B>ni <SEP> <B>1)</B>
<tb> <B>avec</B> <SEP> de <SEP> sujets <SEP> Do <SEP> se <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 4 <SEP> h <SEP> <B>8</B> <SEP> h
<tb> Di <SEP> ni <SEP> <B>é</B> <SEP> t <SEP> h <SEP> v <SEP> <B>1</B> <SEP> h <SEP> <B>yd</B> <SEP> ra <SEP> zi <SEP> n <SEP> <B>e</B> <SEP> 12 <SEP> <B><I>150</I> <SEP> 1,56 <SEP> <U>l'Il</U></B>
<tb> <B>.1_ <SEP> <I>1,
55</I></B>
<tb> <B>1</B> <SEP> -#tiiiino-4-iliéthylpipérazine <SEP> <B>9 <SEP> 150</B> <SEP> 3.04 <SEP> <B>1,31)</B> <SEP> (U6
<tb> 4-aminoniorpholine <SEP> <B>8 <SEP> 150</B> <SEP> 0.04 <SEP> 0.14 <SEP> <B>().()Q</B>
<tb> <B>1</B> <SEP> -aiiiino-3-hydroxypipéridine <SEP> 4 <SEP> <B>150 <SEP> 0,05 <SEP> 0.21 <SEP> 1##</B> <SEP> 0,05 <B>Il</B> est donné ci-après quelques exemples de mise en #uvre du procédé.
<I>Exemple<B>1</B></I><B> ..</B>
<I>Dit i</I> iéthylli ydrazopie <I>de la</I> 3-forin <B>'</B> #,1-rifainycine SV 0,720g de N,N-diméthylhydrazine (0,012 mole) dis sous dans<B>15</B> nil de tétrahydrofuranne sont ajoutés<B>à</B> une ,,olittion <B>de</B> 7.3 <B>(0,01</B> mole) de formyl-rifarnycine dis- sous dans<B>75</B> mi de tétrahydrofuranne, et on refroidit dans de la glace.
Après l'addition, on laisse la solution reposer<B>à</B> la température ambiante pendant 45 minutes, puis on la concentre<B>à 10</B> in] environ.<I>Le concentré est</I> repris avec 150 ml environ d*acétate d'éthyle, on ajoute un volume égal<B>de</B> ligroïne, on concentre le mélange<B>à</B> un petit volume, on sépare le précipité produit par filtration, on le lave avec de la ligroïne, on sèclie et<I>on le</I> fait recristalliser dans le tétrahvdrofuranne. Rendement 4 L,
EMI0007.0001
<B>(51</B> <SEP> 11/o) <SEP> de <SEP> cristaux <SEP> orange <SEP> jaune,
<SEP> point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> <B>170-175-, <SEP> C</B> <SEP> (décomposition). <SEP> Analyse: <SEP> calculé <SEP> pour
<tb> <B>C4,11-1.,,,jN:#012: <SEP> C <SEP> 62,57,</B> <SEP> H <SEP> <B>6,96. <SEP> N</B> <SEP> 5,47; <SEP> trouvé: <SEP> <B>C <SEP> 62,80,</B>
<tb> H <SEP> <B>7.23, <SEP> N</B> <SEP> 5,34. <SEP> Spectre <SEP> ultraviolet <SEP> et <SEP> visible <SEP> <B>à <SEP> pH <SEP> 7,38.</B>
<tb> <B>à <SEP> 335</B> <SEP> ma <SEP> <B>(El</B> <SEP> 304) <SEP> et <SEP> 475 <SEP> mit <SEP> <B>(E <SEP> lI</B> <SEP> Cyn
<tb> <B>#- <SEP> = <SEP> 186).</B>
<tb> <I>Exemple <SEP> 2:
</I>
<tb> <I>Seniicarbazopie <SEP> de <SEP> la <SEP> 3-fortilyl-rifat#iycine <SEP> <B>SV</B></I>
<tb> On <SEP> suspend <SEP> <B>7,3g <SEP> (0,01</B> <SEP> niole) <SEP> de <SEP> formyl-rifamycine
<tb> dans <SEP> <B>700</B> <SEP> mi <SEP> d'un <SEP> mélange <SEP> <B>de</B> <SEP> tétrahydrofuranne <SEP> et <SEP> d'eau
<tb> <B>1:
1.</B> <SEP> En <SEP> refroidissant <SEP> <B>à <SEP> 0-5,,C,</B> <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> <B>1,20g <SEP> (0,011</B>
<tb> mole) <SEP> de <SEP> chlorhydrate <SEP> de <SEP> semicarbazide <SEP> dissous <SEP> dans
<tb> 10iiil <SEP> d'eau, <SEP> puis <SEP> une <SEP> solution <SEP> de <SEP> <B>1,8g</B> <SEP> d'acétate <SEP> de
<tb> sodium <SEP> dans <SEP> 10ml <SEP> d'eau. <SEP> La <SEP> réaction <SEP> s'effectue <SEP> <B>à</B> <SEP> <I>41C</I>
<tb> pendant <SEP> <B>l5h.</B> <SEP> La <SEP> solution <SEP> est <SEP> alors <SEP> concentrée <SEP> <B>à <SEP> '/3</B>
<tb> environ <SEP> du <SEP> volume <SEP> initial <SEP> et <SEP> extraite <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'acétate
<tb> d'éthvle. <SEP> On <SEP> concentre <SEP> l'extrait <SEP> organique <SEP> <B>à</B> <SEP> un <SEP> faible
<tb> volume <SEP> <B>:
</B> <SEP> les <SEP> cristaux <SEP> orange <SEP> jaune <SEP> précipités <SEP> sont <SEP> lavés
<tb> avec <SEP> de <SEP> l'acétate <SEP> d'éthyle <SEP> et <SEP> séchés <SEP> <B>à</B> <SEP> 4C#,C <SEP> dans <SEP> le
<tb> vide. <SEP> Rendement <SEP> <B>3,8g</B> <SEP> i48%) <SEP> d'un <SEP> produit <SEP> fondant <SEP> <B>à</B>
<tb> <B>175-27(#, <SEP> C</B> <SEP> (décomposition). <SEP> Analysc <SEP> <B>:</B> <SEP> calculé <SEP> pour
<tb> <B>C:;!,H.-,,#N401,: <SEP> C <SEP> 59,84,</B> <SEP> H <SEP> 6,44, <SEP> <B>N <SEP> 7,16;</B> <SEP> trouvé:
<SEP> <B>C <SEP> 60,06.</B>
<tb> FI <SEP> <B>6,70, <SEP> N <SEP> 7,30.</B> <SEP> Spectre <SEP> ultraviolet <SEP> et <SEP> visible <SEP> <B>(pH <SEP> 7,38):</B>
<tb> <B>à <SEP> 332</B> <SEP> rntt <SEP> <B>(E',",-- <SEP> =</B> <SEP> 34221-1) <SEP> et <SEP> 475 <SEP> nitt <SEP> (E#%#= <SEP> <B>195,1).</B>
<tb> <I>Fxemple <SEP> <B>3</B></I>
<tb> <B><I>3-phén <SEP> SV</I></B>
<tb> <B>A</B> <SEP> une <SEP> solution <SEP> de <SEP> <B>7,3 <SEP> g <SEP> (0,01</B> <SEP> mole) <SEP> de <SEP> forniyi-rifamy cine <SEP> <B>SV</B> <SEP> dans <SEP> 50ml <SEP> de <SEP> tétrahydrofuranne, <SEP> refroidie <SEP> <B>à</B>
<tb> environ <SEP> <B>5-,Ç.</B> <SEP> on <SEP> ajoute <SEP> par <SEP> portions <SEP> une <SEP> solution <SEP> de
<tb> <B>1</B> <SEP> ml <SEP> <B>(0,011</B> <SEP> mole) <SEP> d'aniline <SEP> fraîchement <SEP> distillée,
<SEP> dis soute <SEP> dans <SEP> 10ml <SEP> de <SEP> tétrahydrofuranne. <SEP> <B>A</B> <SEP> la <SEP> fin <SEP> de
<tb> l'addition, <SEP> la <SEP> solution <SEP> est <SEP> brassée <SEP> <B>à</B> <SEP> la <SEP> température
<tb> ambiante <SEP> pendant <SEP> <B>3</B> <SEP> h, <SEP> puis <SEP> concentrée <SEP> <B>à</B> <SEP> un <SEP> petit <SEP> volume
<tb> et <SEP> <B>le</B> <SEP> concentrat <SEP> est <SEP> repris <SEP> avec <SEP> <B>60-70</B> <SEP> ml <SEP> de <SEP> méthanol.
<tb> Après <SEP> quelques <SEP> minutes, <SEP> une <SEP> cristallisation <SEP> se <SEP> produit.
<tb> Le <SEP> précipité <SEP> cristallin <SEP> de <SEP> COUIeUr <SEP> <U>rouge</U> <SEP> foncé <SEP> est <SEP> recueilli,
<tb> <B>1</B>
<tb> lavé <SEP> avec <SEP> du <SEP> méthanol <SEP> et <SEP> séché <SEP> <B>;
</B> <SEP> rendement <SEP> <B>6,6 <SEP> g, <SEP> 82</B>
<tb> <B>Le</B> <SEP> produit, <SEP> cristallisé <SEP> <B>à</B> <SEP> nouveau <SEP> dan,, <SEP> du <SEP> méthanol, <SEP> pré <I>,ente <SEP> les</I> <SEP> caractéristiques <SEP> sLi*l\#intc,, <SEP> <B>#</B> <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> 240 -4 <B>5-C</B> <SEP> (décomposition). <SEP> >pecire <SEP> ultra\iolet <SEP> et <SEP> visible
<tb> <B><I>(CFICP:</I></B> <SEP> a <SEP> '58m-# <SEP> <B>(El</B> <SEP> et <SEP> 500niii.
<tb> <B>(Il <SEP> 151 <SEP> #9).</B>
EMI0007.0002
kxcinple <SEP> <I>4:
</I>
<tb> <I>0xime <SEP> <B>de <SEP> /il</B></I><B> <SEP> Sv</B>
<tb> Un <SEP> mélange <SEP> de <SEP> <B>7,3 <SEP> e <SEP> de</B> <SEP> 3-formvl-rifarnycine <SEP> <B>SV,</B>
<tb> 20o <SEP> iiil <SEP> <B>de</B> <SEP> tétrahydrofura#ne, <SEP> <B>227</B> <SEP> ml <SEP> de-pyridine <SEP> et <SEP> <B>0,75 <SEP> g</B>
<tb> de <SEP> chlorhydrate <SEP> d*ll\-drox>,Iaiiiine <SEP> est <SEP> brassé <SEP> pendant
<tb> heures <SEP> <B>à</B> <SEP> lit <SEP> tenipérature <SEP> ambiante. <SEP> puis <SEP> versé <SEP> dans
<tb> 2 <SEP> litres <SEP> environ <SEP> (Peau <SEP> çlacée. <SEP> rendu <SEP> acide <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'acide
<tb> clilorhydrklue <SEP> et <SEP> extrait <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'acétate <SEP> d'éthyle.
L'extrait organique est concentré<B>à</B> environ 50mi et refroidi; il se sépare des cristaux oranges qui sont recueillis et séchés. Rendement<B>5,7 g (76</B> %)<B>;</B> point<B>de</B> fusion 190-1931> <B>C,</B> spectre ultraviolet et visible<B>:</B> maxi- #', <B>= 273,9)</B> et<B>à</B> 468 niu <B>(El'</B> 179.4).
muni<B>à 323</B> m#t <B>(El,</B> <I>Exemple<B>5:</B></I> Hydrazone <I>de la</I> 3-formyl-rifainycine SV <B>A</B> une solution de<B>0,6</B> ml d'hydrate d'hydrazine dans 50rnl de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement<B>à 5-</B> <B>100 C</B> une solution de<B>7,3 g</B> de 3-formyl-rifarnycine SV dans 100ml de tétrahydrofuranne. On concentre le mé lange<B>à</B> 20 ml environ,
on le dilue avec un mélange de 200ml d'acétate d'éthyle et 200nil de ligroïne et on<B>le</B> concentre<B>à</B> Lin petit volume. Au refroidissement,<B>il</B> se sépare des cristaux rouge pourpre #lui sont recueillis et séchés. Rendement<B>5 g (67,5 0/0),</B> point de fusion supé rieur<B>à 165-, C</B> avec décomposition<B>;</B> spectre ultraviolet et visible: maximums<B>à 325</B> mit<B>(El,:,-,., =</B> 247,4) et 473 nin <B>(El,</B> 1521).
Quand les mêmes composés de départ de cet exemple réagissent ensemble<B>à</B> des températures plus élevées, par exeiliplc au point d'ébullition du tétrahydrofurkinne. il se produit une cyclisation avec formation d'une rifa- mycine-[4.3-c]-pyrazole
EMI0007.0030
EMI0007.0031
<I>Exemple <SEP> <B>6</B></I><B> <SEP> .-</B>
<tb> <I>1,11éti</I> <SEP> <B>" <SEP> vlli</B>
<tb> <I>(le <SEP> la</I>
<tb> On <SEP> prëpare <SEP> ce <SEP> corp,, <SEP> par <SEP> le <SEP> mênie <SEP> pr(-)cédé
<tb> I*cxenin!e <SEP> <B>-#</B> <SEP> en <SEP> utilisant <SEP> <B>l3g</B> <SEP> de <SEP> pliéti\,Ih-,dra,-ir,##
<tb> la <SEP> place <SEP> de <SEP> l'hydrazine.
<SEP> Rendement <SEP> 4.8g <SEP> <B>(5911 <SEP> 1 .</B> <SEP> point
<tb> de <SEP> fusion <SEP> <B>200-205,, <SEP> <I>C</I></B><I> <SEP> (décomposition)</I> <SEP> <B>#</B> <SEP> cristaii,#
<tb> orange. <SEP> Le <SEP> spectre <SEP> ultraviolet <SEP> et <SEP> visible <SEP> montre <SEP> un
<tb> mumà <SEP> 358mtt(E#";",#= <SEP> <B>208.5)</B> <SEP> et <SEP> <B>à</B> <SEP> 484 <SEP> mu <SEP> <B>(E#' <SEP> 7-2021.1</B>
<tb> <B><I>7</I></B><I> <SEP> il <SEP> 40:
</I>
<tb> Les <SEP> produits <SEP> de <SEP> condensation <SEP> <B>(le</B> <SEP> la <SEP> forni\l-rif#iiii\ cine <SEP> <B>SV</B> <SEP> a%ec <SEP> une <SEP> série <SEP> d'amines <SEP> et <SEP> d'hydrazincs <SEP> moll trent <SEP> les <SEP> propriétés <SEP> indiquées <SEP> dan> <SEP> le <SEP> tableau <SEP> suivani,
<tb> Le <SEP> procédé <SEP> <B>de</B> <SEP> préparat <SEP> <B>Il</B> <SEP> on <SEP> suivi <SEP> est <SEP> pratiquement <SEP> Ic
<tb> ménie <SEP> qu'indiqué <SEP> dans <SEP> <B>les</B> <SEP> exemple,,; <SEP> précédents.
EMI0007.0032
Composé <SEP> condens-C <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> Spectre <SEP> itlti-zi,.Iolet
<tb> a#,ec <SEP> la <SEP> forniyl-rifztiiivcine <SEP> <B>SV</B> <SEP> (déc.)
<tb> 1-aininotzuanidine <SEP> <B>- <SEP> 270- <SEP> 337</B> <SEP> 304,1
<tb> 479 <SEP> <B>183,6</B>
<tb> -lbenzènestilfonyllivclrL#zine
<tb> niéth> <SEP> <B><I>150</I> <SEP> - <SEP> 157- <SEP> 338 <SEP> 238</B>
<tb> -479 <SEP> 142
<tb> O-toluidine <SEP> <B>255 <SEP> -- <SEP> 260-- <SEP> 325 <SEP> 177</B>
<tb> 490 <SEP> 141
EMI0008.0001
<B>Composé</B> <SEP> condensé <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> Spectre <SEP> ultraviolet
<tb> avec <SEP> la <SEP> formyl-rifamycine <SEP> <B>SV</B> <SEP> (déc.) <SEP> <B>411ax</B> <SEP> (niLI)
<SEP> <B>E <SEP> Il</B>
<tb> <I>eni</I>
<tb> m-toluidine
<tb> <B>180 <SEP> + <SEP> 183o <SEP> 325</B> <SEP> 201
<tb> p-toluidine <SEP> <B>175,j</B> <SEP> 490 <SEP> 148
<tb> <B>170 <SEP> 325 <SEP> 169</B>
<tb> p-chloroaniline <SEP> 490 <SEP> <B><I>155</I></B>
<tb> <B>170</B> <SEP> 175o <SEP> <B>325</B> <SEP> 174,4
<tb> 2-aminopyridine <SEP> 490 <SEP> 157,4
<tb> <B>></B> <SEP> 27(Y <SEP> <B>262</B> <SEP> 417
<tb> <B>308</B> <SEP> 209
<tb> 4-aminopyridine <SEP> <B>190o <SEP> 487</B> <SEP> 174,3
<tb> <B>185 <SEP> 260</B> <SEP> <I>514</I>
<tb> <B>320 <SEP> 168</B>
<tb> 2-aminothiazole <SEP> 485 <SEP> 146
<tb> <B>170</B> <SEP> MY, <SEP> <B>260 <SEP> 391</B>
<tb> <B>360 <SEP> 219</B>
<tb> 2-naphthylamine <SEP> <B>502 <SEP> 162,3</B>
<tb> <B>165 <SEP> + <SEP> 170#, <SEP> 268</B> <SEP> 493
<tb> <B>360 <SEP> 282</B>
<tb> (CHCI:
,)
<tb> 4-dilllétilyl#tminoaniline <SEP> <B>180 <SEP> - <SEP> 190- <SEP> <I>500</I></B> <SEP> 140
<tb> niéthvlhvdrazine
<tb> <B>160 <SEP> # <SEP> 170- <SEP> 330</B> <SEP> 342
<tb> 2-hydroxyéthylhydrazine <SEP> 470 <SEP> <B>191</B>
<tb> <B><I>- <SEP> <U>'150</U></I> <SEP> 333 <SEP> 329</B>
<tb> henzylh <SEP> drazine <SEP> 475 <SEP> <B>192</B>
<tb> <B>y <SEP> <I>155</I> <SEP> - <SEP> 160,-</B> <SEP> 234 <SEP> <B>381</B>
<tb> 334 <SEP> <B>315</B>
<tb> 4-carboxyphény1hydrazine <SEP> 475 <SEP> <B>177</B>
<tb> <B>- <SEP> 185, <SEP> 365 <SEP> 302</B>
<tb> <B>1</B> <SEP> -niéthyl- <SEP> <B>1</B> <SEP> -phénylhydrazine <SEP> <B>'</B> <SEP> 200 <SEP> <B>488 <SEP> 258</B>
<tb> <B>195 <SEP> 35-1 <SEP> 265</B>
<tb> <B>1 <SEP> # <SEP> 1</B> <SEP> -diétlivlhvdr#tzine <SEP> <I>485</I> <SEP> 222
<tb> 165 <SEP> <B>177-- <SEP> '138 <SEP> 3 <SEP> <I>10,5</I></B>
<tb> <B>1.
<SEP> 1</B> <SEP> -dipropylh#,cirazine <SEP> -4 <SEP> <B>7S <SEP> 187.8</B>
<tb> 140 <SEP> <B>1</B>
<tb> 342 <SEP> <B>300,3</B>
<tb> <B>1 <SEP> # <SEP> 1</B> <SEP> -dibLJtvlhydrtzine <SEP> 480 <SEP> <B>187,4</B>
<tb> <B>3</B> <SEP> 4 <SEP> <B>3 <SEP> 280</B>
<tb> -ar, <SEP> <B>1</B> <SEP> inopyrrolid <SEP> ine <SEP> 481 <SEP> <B>186</B>
<tb> 240 <SEP> <B>- <SEP> <I>5 <SEP> 0-</I> <SEP> - <SEP> '138 <SEP> -'</B> <SEP> 340 <SEP> 304,7
<tb> -am <SEP> inopipérid <SEP> me <SEP> 476 <SEP> <B>-</B> <SEP> 480 <SEP> <B>187.5</B>
<tb> <B><I><U>'150</U></I> <SEP> 258,, <SEP> 335 <SEP> 385</B>
<tb> <B>333 <SEP> 303</B>
<tb> 3-hydrox <SEP> .1-aiiiinopipéridine <SEP> 475 <SEP> <B>177</B>
<tb> <B>y <SEP> 180 <SEP> 185,- <SEP> <U>137</U> <SEP> 330</B>
<tb> 334 <SEP> <B>316</B>
<tb> -470 <SEP> <B>183</B>
<tb> <I><U>'145</U></I> <SEP> <B>26(),
</B> <SEP> 343 <SEP> 345 <SEP> <B>320</B>
<tb> 4-aminomorpholine <SEP> <B>478</B> <SEP> 480 <SEP> <B>199,3</B>
<tb> <B>260 <SEP> 26T, <SEP> 335 <SEP> 321</B>
<tb> <B>1</B> <SEP> -aminopipérazine <SEP> 475 <SEP> <B>186</B>
<tb> <B>-</B> <SEP> 170o <SEP> <B>335 <SEP> 337</B>
<tb> 4-niéthyl. <SEP> <B>1</B> <SEP> -arninopipérazine <SEP> 475 <SEP> <B>190</B>
<tb> <B>183 <SEP> 188.1 <SEP> 213 <SEP> 8 <SEP> 380</B>
<tb> 334 <SEP> <B>316</B>
<tb> 476 <SEP> <B>180</B>
EMI0009.0001
Composé <SEP> condensé <SEP> Point <SEP> <B>de</B> <SEP> fusion <SEP> Spectre <SEP> ultraviolet
<tb> avec <SEP> la <SEP> formyl-rifamycine <SEP> <B>SV</B> <SEP> (déc.) <SEP> (MLO <SEP> <B>E <SEP> <I>Il</I></B><I> <SEP> *i-</I>
<tb> eni
<tb> 2,4,6 <SEP> <B>-</B> <SEP> t <SEP> rim <SEP> éth <SEP> <B>y <SEP> 1- <SEP> 1</B> <SEP> -am <SEP> inopipérazine <SEP> <B>..... <SEP> .
<SEP> 170+ <SEP> 175,, <SEP> 325</B> <SEP> 200,4
<tb> 480 <SEP> <B>157</B>
<tb> 2,6-diméthyl-4-benzyl-1-aminopipérazine <SEP> <B>l#O <SEP> + <SEP> l60#, <SEP> 325</B> <SEP> 200
<tb> 475 <SEP> 146
<tb> 4-dimétliyiamino-1-aniinopipéridine <SEP> <B>1601, <SEP> 335</B> <SEP> 304
<tb> 472 <SEP> <B>171,5</B>
<tb> 4-(I-pipéridine)-l-aminopipéridine <SEP> <B>. <SEP> .
<SEP> ...........</B> <SEP> -2400 <SEP> 334 <SEP> <B>275</B>
<tb> 475 <SEP> <B>159,3</B>
<tb> 1-(2-diméthyla.minoéthyl)-l-méthylhydrazine <SEP> <B>192 <SEP> + <SEP> 195-, <SEP> 337 <SEP> 353,2</B>
<tb> 475 <SEP> <B>170,3</B>
<tb> 4-aminotriazole <SEP> 240 <SEP> 24T, <SEP> <B>230</B> <SEP> 422
<tb> <B>262</B> <SEP> 417
<tb> <B>338 <SEP> 277,5</B>
<tb> 494 <SEP> 184,2
<tb> 0-méthyl-hydroxylamine <SEP> 240 <SEP> <B>25(#, <SEP> 325 <SEP> 298</B>
<tb> 470 <SEP> <B>198</B>
<tb> 0-[2-(4-morpholino)-éthyl]-hydroxylamine <SEP> <B>157 <SEP> - <SEP> 162-, <SEP> 325 <SEP> 253,2</B>
<tb> 465 <SEP> +470 <SEP> 164,3