Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Her stellung von Benzodiazepin-Derivaten und zwar von 1,4 -Benzodiazepin-2-onen der allgemeinen Formel
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worin A Phenyl, Monohalogenphenyl oder Pyridyl, R, und R_ Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl oder Alkyl bis zu 7 Kohlenstoffatomen und R., Wasserstoff oder Alkyl bis zu 7 C-Atomen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin A, R,, R, und R, die vorstehend angegebene Be deutung haben, mit einem Halogenierungsmittel, das eine
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Gruppe aufweist, worin X Halogen bedeutet, um setzt und die erhaltene 3-Halogenverbindung mit Am moniak behandelt.
Verbindungen der Formel I können zur Herstellung der entsprechenden, in 3-Stellung durch eine Hydroxy- gruppe substituierten Verbindungen verwendet werden; hierbei wird die Aminogruppe in 3-Stellung in eine Hy- droxygruppe umgewandelt.
Bevorzugte Halogenierungsmittel mit einer
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Gruppe sind solche, worin X Chlor, Brom oder Jod be deutet; besonders geeignet sind Verbindungen der Formel
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in welchen Formeln X Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod und R" Wasserstoff oder Alkyl bis zu 7 C-Atomen bedeuten und der mit I bezeichnete Ring substituiert oder unsubstituiert sein kann. Wenn der Ring substituiert ist, dann ist niederes Alkyl als Substi- tuent bevorzugt.
Die Formeln IIIa, IIlb und 1lIc umfassen Verbin dungen wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N- Halo-niederes Alkanoylamid, z.B. N-Chloracetamid, N- Chlorsulfonamid wie N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Chlor- -p-toluolsulfonamid u. dgl.
Jeder Radikale bildende Katalysator, der die Haloge- nierung von Verbindungen der Formel II bewirkt, ist in dem erfindungsgemässen Verfahren anwendbar. Ge eignete Katalysatoren sind Azo-bis-niederalkylnitrile wie Azobisisobutyronitril, Diniederalkylperoxyde wie di-tert. -Butylperoxyde, Diacylperoxydewie Diniederalkanoylper- oxyde (z.B. Acetylperoxyd),
Perester wie tert.-Butylper- benzoat und tert.-Butylperphthalat, Hydroperoxyde wie tert.-Butylhydroperoxyd, Cumolhydroperoxyd und der gleichen. Bevorzugt ist Azodiisobutyronitril.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die 1-Talo- genierung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol und dgl; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlor benzol, Tetrachlorkohlenstoff und dgl. Temperatur und Druck sind bei diesem Verfahrensschritt nicht von Be lang und es kann daher bei Raumtemperatur und At mosphärendruck oder oberhalb Raumtemperatur gear beitet werden.
Es ist jedoch jedem Fachmann geläufig, dass die Temperatur, bei der die Halogenierung von Verbindungen der Formel 1I durchgeführt wird, teil weise durch den Katalysator bestimmt wird. Es ist be kannt, dass einige Radikalbildungen die durch Spaltung einer Bindung hervorgerufen werden, bei Raumtempera tur erfolgen. Die Reaktion kann daher bei Raumtempe ratur durchgeführt werden, wenn man einen Katalysator einsetzt, der bei Raumtemperatur dissoziiert. Die mei sten Radikale bildenden Katalysatoren dissoziieren jedoch erst oberhalb Raumtemperatur. Es ist daher bevorzugt, diesen Schritt bei geeigneten Temperaturen, vorzugs weise bei Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchzuführen.
Die zweite Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens umfasst die Umwandlung der 3-H < < logen-1,4-benzodi2tze- pine in entsprechenden Verbindungen der Formel 1.
Dies kann durch Behandlung einer 3-Halogen-Ver- bindung mit Ammoniak in Gegenwart eines inerten or ganischen Lösungsmittels, wie Dichlormethan, erfolgen.
Die erhaltene 3-Amino-Verbindungen der Formel I kiinnen erwünschtenfalls durch Diazotierung und an- schliessendes Erwärmen mit Wasser in 3-Hydroxy-Ver- binduncen übergeführt werden.
Der Ausdruck All < yl bis zu 7 C-Atomen umfasst ver zweigte und unverzweiete Kohlenwasserstoffgruppen, wie Meth-,I, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl und dgl. Der Ausdruck (#Halogena umfasst alle 4-Halogene, d.h. Jod, Brom, Chlor und Fluor, wenn nicht anders gegeben.
Der Ausdruck eniederes .Acyl.) bezeichnet Acylreste von aro matischen Carbonsäuren, wie Benzoyl oder einen ver zweigten oder unverzweigten niederen Alkanoylrest, z.B. Acetyl, Propionyl und dgl. Geeignete .Alkali und Erdal- kalimetalle sind Natrium. Kalium, Calcium, Magnesium und dal.
In@Verbinduneen der Formel 1 bedeutet A vorzugs weise Phenyl oder 7.-Pyridyl, R vorzugsweise Wasser stoff und R, ist bevorzugt Halogen, besonders bevorzugt Chlor.
tni folcenden Beispiel sind alle Temperaturen in C an gegeben. <I>Beispiel</I> Eine Lösung von 5,4 g (0,02 Mol) 7-Chlor-1,3-dihy- dro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 3 g (0,022 Mol) N-Chlorsuccinimid, 0,1g Azodiisobutyronitril und 200 ml Benzol wird 1 Stunde am Rückfluss erhitzt.
Die erhal tene Suspension wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand, der 3,7-Dichlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on enthält wird in 50 ml Dichlorme- than suspendiert. Die erhaltene Suspension wird un ter Rühren ztr 100 ml Dichlormethan, das mit Ammoniak gesättigt ist, gegebzn. Die Mischung wird 1 Stunde in einem Eisbad und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Dichlormethan wird im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wird in 35 ml Acetonitril aufgenommen und zum Rückfluss erhitzt.
Nach dem Filtrieren wird das Acetonitrilfiltrat zur Trok- kene eingedampft. Fraktionierte Umkristallisation des Rückstandes aus Äthanol gibt rotbraunes 3-Amino-7- - chlor-1,3 - d ihyd ro-5-phenyl-2H-1,4 - benzod iazepin-2-on vom Schmelzpunkt 187 - 192 (Zerr.). Nach Umkristalli sation aus Acetonitril erhält man schwach braune Kri stalle vom Schmelzpunkt 218 - 22t) (Zers.).
Process for the preparation of benzodiazepine derivatives The invention relates to a new process for the preparation of benzodiazepine derivatives, namely 1,4-benzodiazepin-2-ones of the general formula
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where A is phenyl, monohalophenyl or pyridyl, R, and R_ are hydrogen, halogen, nitro, trifluoromethyl or alkyl up to 7 carbon atoms and R, hydrogen or alkyl up to 7 carbon atoms.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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wherein A, R ,, R, and R, have the meaning given above Be, with a halogenating agent, the one
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Has group in which X is halogen, to sets and the 3-halogen compound obtained is treated with ammonia.
Compounds of the formula I can be used to prepare the corresponding compounds substituted in the 3-position by a hydroxyl group; here the amino group in the 3-position is converted into a hydroxy group.
Preferred halogenating agents with a
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Groups are those in which X is chlorine, bromine or iodine; Compounds of the formula are particularly suitable
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in which formulas X is halogen, preferably chlorine, bromine or iodine and R "is hydrogen or alkyl up to 7 carbon atoms and the ring labeled I can be substituted or unsubstituted. If the ring is substituted, then lower alkyl is a substituent. tuent preferred.
The formulas IIIa, IIlb and 1lIc include compounds such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-halo-lower alkanoylamide, e.g. N-chloroacetamide, N-chlorosulphonamide such as N-chlorobenzenesulphonamide, N-chloro-p-toluenesulphonamide and the like. like
Any catalyst which forms free radicals and which brings about the halogenation of compounds of the formula II can be used in the process according to the invention. Ge suitable catalysts are azo-bis-lower alkyl nitriles such as azobisisobutyronitrile, di-lower alkyl peroxides such as di-tert. -Butyl peroxides, diacyl peroxides such as di-lower alkanoyl peroxides (e.g. acetyl peroxide),
Peresters such as tert-butyl perbenzoate and tert-butyl perphthalate, hydroperoxides such as tert-butyl hydroperoxide, cumene hydroperoxide and the like. Azodiisobutyronitrile is preferred.
In a preferred embodiment, the 1-talogenation is carried out in an inert organic solvent. Suitable inert organic solvents are aromatic hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene and the like; chlorinated hydrocarbons such as chlorobenzene, carbon tetrachloride and the like. Temperature and pressure are not of long in this process step and it can therefore be worked at room temperature and atmospheric pressure or above room temperature.
However, every person skilled in the art is familiar with the fact that the temperature at which the halogenation of compounds of the formula II is carried out is partly determined by the catalyst. It is known that some radical formations that are caused by cleavage of a bond take place at room temperature. The reaction can therefore be carried out at room temperature if a catalyst is used which dissociates at room temperature. Most catalysts which form free radicals only dissociate above room temperature. It is therefore preferred to carry out this step at suitable temperatures, preferably at the reflux temperature of the reaction medium.
The second step of the process according to the invention comprises the conversion of the 3-H <<log-1,4-benzodi2tze- pine into corresponding compounds of formula 1.
This can be done by treating a 3-halogen compound with ammonia in the presence of an inert organic solvent such as dichloromethane.
The 3-amino compounds of the formula I obtained can, if desired, be converted into 3-hydroxy compounds by diazotization and subsequent heating with water.
The expression all <yl up to 7 carbon atoms includes branched and unbranched hydrocarbon groups, such as meth, I, ethyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl and the like. The expression (#Halogena includes all 4-halogens, i.e. iodine, Bromine, chlorine and fluorine, unless otherwise stated.
The term eniederes .Acyl.) Denotes acyl radicals of aromatic carboxylic acids, such as benzoyl or a branched or unbranched lower alkanoyl radical, e.g. Acetyl, propionyl and the like. Suitable alkali and alkaline earth metals are sodium. Potassium, calcium, magnesium and dal.
In compounds of the formula 1, A is preferably phenyl or 7-pyridyl, R is preferably hydrogen and R is preferably halogen, particularly preferably chlorine.
In the following example, all temperatures are given in C. <I> Example </I> A solution of 5.4 g (0.02 mol) 7-chloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, 3 g (0.022 mol) of N-chlorosuccinimide, 0.1 g of azodiisobutyronitrile and 200 ml of benzene are refluxed for 1 hour.
The suspension obtained is evaporated to dryness and the residue, which contains 3,7-dichloro-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4- benzodiazepin-2-one, is suspended in 50 ml dichloromethane . The suspension obtained is added, with stirring, to 100 ml of dichloromethane which is saturated with ammonia. The mixture is stirred in an ice bath for 1 hour and at room temperature for 3 hours. The dichloromethane is removed in vacuo. The oily residue is taken up in 35 ml of acetonitrile and heated to reflux.
After filtering, the acetonitrile filtrate is evaporated to dryness. Fractional recrystallization of the residue from ethanol gives red-brown 3-amino-7- - chloro-1,3 - dihydro-5-phenyl-2H-1,4 - benzodiazepin-2-one with a melting point of 187-192 (Zerr.) . After recrystallization from acetonitrile, pale brown crystals with a melting point of 218-22t) (decomp.) Are obtained.