Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureamidderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate der Zimtsäure, insbesondere auf bestimmte ungesättigte Amide, die zur Linderung bestimmter menschlicher Geisteskrankheiten und zur Beruhigung von Tieren in der veterinärmedizinischen Praxis brauchbar sind.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können durch die folgende Formel I dargestellt werden :
EMI1.1
wobei R'Wasserstoff oder Methyl, R= und R Methyl, Athyl, n-Propyl oder Isopropyl, Rt den Rest-C¯CR) und R--, Wasserstoff oder Methyl bedeuten.
Zu den neuen Verbindungen gehören beispielsweise :
N-Äthyl-N-[3-(1-butynyl)]-3, 4, 5-trimethoxy zimtsäureamid,
N-Isopropyl-N- [3- (1-hexynyl)]-3, 4, 5-trimethoxy zimtsäureamid.
N-n-Propyl-N- [3- ( 1-pentynyl)]-3, 4, 5-trimethoxy- zimtsäureamid, N-Methyl-N- [4- (2-hexenyl)]-3, 4, 5-trimethoxy zimtsäureamid und ähnliche.
Die Verbindungen können aus den leicht erhältlichen substituierten Zimtsäuren oder ihren-Methylderivaten und Acetylaminen nach bereits bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der 1,-Methyl-3, 4, 5-trimethoxyzimtsäuren und der sich davon ableitenden N-substituierten Amide kann ohne Schwierigkeiten ausgefüh, rt werden, indem man von einer der verfügbaren Substanzen ausgeht. Gallussäure (3, 4*5-Trihydroxybenzoesäure) kann beispielsweise als bequemes Ausgangsmaterial für die Synthese verwendet werden.
Als erster Schritt wird Trimethylgallussäure hergestellt durch Methyberung von Gallussäure mit Dimethylsulfat unter basischen Bedingun- gen (vgl. Organic Syntheses , Collectiv Volume 1, 573 [1941]). Im zweiten Schritt wird die Trimethylgallussäure mit einem Überschuss an Thiony) ch) orid am Rückfluss gekocht, um Trimethylalloylchlorid herzustellen, das in üblicher Weise von dem Umsetzungsgemisch abgetrennt wird. Diäthylmalonat und Trimethylgalloylchlorid werden sodann in Gegenwart von Magnesiumäthylat umgesetzt unter Bildung von Diäthyl-3, 4, 5-trimethoxybenzoylmalonat.
Dieser Ester wird hydrolysiert und decarboxyliert durch Rückflusskochen in einem Ge misch aus Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure unter Bildung von 3, 4, 5-Trimethoxyacetophenon ( Organic Syntheses , Collectiv Volume IV, 708 [1963]), das ein für die Synthese der erfindungsgemä#en ss-Methyl- verbindungen geeignetes Zwischenprodukt darstellt.
Das substituierte Keton, wie es auf Grund des oben aufgezeigten Herstellungsverfahrens zur Verfügung steht, wird verwendet zur Herstellung der j3-Nlethyl-3, 4, 5 trimethoxyzimtsäuren. Ein Herstellungsverfahren besteht in der Aldolkondensation nach Dunnavant und Hauser (vgl. J. Org. Chem., 25 [1960] 506). Die Synthese wird in folgender Weise durchgeführt : Zu einer gerührten Suspension von Lithiumamid in wasserfreiem flüssigem Ammoniak wir deine Lösung von Athylacetat in Äther zugesetzt, wobei das Rühren noch etwa 20 Min. danach fortgesetzt wird. Das substituierte Keton wird dann innerhalb von 1 Minute hinzugefügt und das Umsetzungsgemisch etwa 1 Stunde lang gerührt.
Das Reaktionsproduktgemisch wird aufgearbeitet durch Neutralisieren mit festem Ammoniumchlorid und durch allmähliches Ersetzen des flüssigen Ammoniaks durch Äther. Wenn der Austausch vollkommen ist, wird kaltes Wasser hinzugefügt und die ätherische Schicht, die das Rohprodukt enthält, abgetrennt und nacheinander mit verdünnter Mineralsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, um Verunreinigungen und unerwünschte Nebenprodukte zu entfernen. Die Atherlösung wird getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei sich ein Ester, ss-Methyl-p-hydroxy-3, 4, 5-trimethoxyhydrozimtsäureäthylester ergibt.
Diesem Ester wird Wasser entzogen durch Rückfluusskochen mit Acetanhydrid, wasserfreier Ameisensäure, einem Gemisch aus Acetanhvdrid und Acetyt. chforid oder einem ähn- lichen wasserentziehenden Mittet. Der auf diese Weise erhaltene ungesättigte Ester. ss-Methyl-3,4,5-trimethoxy zimtsäureäthylester, wird hydrolysiert durch Rückfluss- kochcn mit einer starken Base in wässrigäthanotischer Lösung. Geeignete starke Basen zur Durchführung dieser Hydrolyse sind Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen.
Das Hydrolysegemisch wird dann mit wäss- river Mineralsäure angesäuert. um die ss-Methyl-3,4,5trimethyoxyzimtsäure auszufällen, die bequem aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisierbar ist.
Ein weiteres Verfahren zur Synthese von substituier, ten Zimtsäuren stellt die bekannte Reformatzky-Reaktion dar (vgl. Shriner. Org. Reactions, 1 [1942] 1). Bei diesem Verfahren wird ein Gemisch aus aktiviertem Zink und wasserfreiem Tetrahydrofuran gerührt und am Rückfluss zum Sieden eebracht ; eine Lösung von Athylbromacetat und substituiertem Keton in einem Gemisch aus gleichen Volumteilen trockenem Benzol und Tetrahydrofuran wird mit einer solchen Geschwindigkeit hin¯ zugefügt, dass ein gutes Rückflussverhäl, tnis aufrechterhalten bleibt. Nach vollständigem Zusatz und nachdem das Umsetzungsgemisch eine Stunde lang am Rückfluss gekocht hat. wird es gekühlt und mit einem Überschuss an gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt.
Das Gemisch. das sich teilweise verfestigt hat, wird mehrmals mit Äther extrahiert, und die Atherextrakte werden mit Wasser ausgewaschen und getrocknet. Die getrocknete Lösung wird im Vakuum destilliert, wobei sich der Ester, ss-Methyl-ss-hydroxy-3, 4, 5-trimethoxyhydro zimtsäureathylester, ergibt. Der Ester wird wie oben aufgezeigt dehydratisiert und hydrolysiert unter Bildung der ss-Alkyl-3, 4. 5-tri methoxyzimtsäure.
Eine dritte Methode zur Herstellung der ss-Methyl- 3. 4, 5-trimethoxyzimtsäuren beruht auf der Anwendung der Phosphonat-Carbanion-Arbeitsweise von Wadsworth und Emmons (vgl. J. Am. Chem. Soc. 83 [1961] 1737), wobei Phosphonat-Carbanionen, die elektronenabzie- hende Gruppen enthalten, mit Ketonen in einem aproti schen (amenikan. : aprotic ) Lösungsmittel umgesetzt werde n.
Beispielsweise wird ein Gemisch von Triäthy) phos- phonacetat und Natriumhydrid (50 ; ige Dispersion in Mineralöl) gerührt und in einem geeigneten inerte Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dimethoxyäthyn. be@ Zimmertemperatur umgesetzt, bis die Wasserstoffgns- Entwicklung aufgehört hat. Geeignete lösungsmittel sind solche, bei denen die Löungsmittlmoleküle keine um setzungsfähigen und keineersetzbarenWasserstoffatom aufweisen. Zu dem sich ergebenden Gemisch wird eine Lösung von 3. 4. 5-Trimethoxyacetophenon, vorzugsweise in dem gleichen Lösungsmittel, gegeben und das Ge- misch so lange gerührt. bis die Umsetzung vollständig abgelaufen ist.
Der auf diese WeisegebildeteEster.
ss-Methyl-3 4,5-trimthoxyzimtsäureäureäthylester, wird hydrolysiert und die freie Säure, wie oben geschildert, erhalten.
Aus den nach einem der angegebenen Verfahren hergestellten Zimtsäuren werden die N-substituierten Zimtsäureamide synthetisiert. Bei einer bevorzugten Aus- führungsform werden das Zimtsäurechiorid und ein Überschu# an 3-N1ethylamino-1-butyn in Benzol und über Nacht bei etwa Raumtemperatur umgesetzt.
Der tAberschuss an 3-Methylamino-1-butyn wirkt als Säureakzeptor und neutralisiert den während der Um- setzung gebildeten Chlorwasserstoff. Au#er Benzol gehören zu den geeigneten Verdünnungsmitteln Äther, Aceton. Äthyjacetat, Benzoldimethylacetamid und ähn- liche Lösungsmittel, die nicht umsetzungsfähig sind gegenüber den Reaktionsteilnehmern und dem Endprodukt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionsproduktlösung mit Wasser gewaschen und getrock- net. Das Benzolverdünnungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand aus einem geeigneten Lö sungsmittel, wie z.
B. einer Mischung aus Benzol und Petroläther, umkristalbsiert.
Die Amine können nach dem Verfahren von G. F.
Hennion und J. J. Sheehan, J. Am. Chem. Soc. 71, 1964 (1949) und dem von G. F. Hennion und J. M.
Campbell, J. org. Chem. 21, 791 (1956) hergestellt werden. Diese Mthoden schlie#en die Umsetzung von Natriumacetylid mit einem geeigneten substituierten Aldehyd, den Austausch der Hydroxylgruppe des entstehenden Carbinols gegen Chlor oder Brom. z.
B. unter Verwendung von Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphortribromid, und den anschliessenden Ersatz der Halogengruppe durch ein geeignetes substituiertes Amin dem folgenden Umsetzungsschema ein :
EMI2.1
<tb> <SEP> O <SEP> OH
<tb> <SEP> NH3 <SEP> Hydrolyse <SEP> 1
<tb> R3-C-H-f-Na ='C <SEP> = <SEP> CRb---- <SEP> R3-C-C-CR5
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> C <SEP> ! <SEP> R'-NH
<tb> SOCI-1 <SEP> 1 <SEP> R > NH2 <SEP> !
<tb> <SEP> R3-C-C-C <SEP> RS <SEP> --- <SEP> R$-C-C-C <SEP> RS
<tb> Pyridin
<tb> <SEP> H <SEP> H
<tb>
Die dargestellte gewählte Methode zeigt die Umsetzung mit Thionylchlorid in Gegenwart von Pyridin, nu die Allenacetylen-Umlagerung zu vermeiden, wie sie bei Johnson Acetylcnic Compounds , Edward Arnold & Company. London, 1946, Band I, Seite 63 beschrieben wird.
Zu den neuen Verbindungen, die nach dem obigen Verfahren hergestellt werden, gehört 3-Methylamino-l- butyn, Siedepunkt 88 C, 740 mm, n= t, 4280.
Die erfindungsgemässen neuen Zimtsäureamide haben einzigartige, unerwartete und sehr erwünschte Tranquilizer-Eigenschaften, während sie gleichzeitig von den üblichen, als Begleiterscheinungen auftretenden und uner wünschten, Muskelschlaffheit verursachenden und den Körper allgemein entspannenden Eigenschaften, die andere Tranquilizer-Drogen zeigen, frei sind. Die neurosedative Wirkung der vorliegenden Verbindungen wurde durch Versuche an männlichen Ratten nachgewiesen, die aggressiv und hvperreizbar gemacht worden waren durch mechanische Ablation des Septums.
Nach Verabreichung dieser Drogen verloren die Versuchstiere ihre Aggressivi- tät und Ansprechbarkeit auf reizauslösende sensorische Stimuli.
Die neurosedative Wirkung der vorliegenden Verbindungen machen sie in hohem Masse brauchbar in der Human-und Veterinärmedizin. Der fehlende Einfluss auf die Bewegungsfähigkeit ist ein entscheidender Vorteil, wenn die Verbindungen zur Linderung von Angst Syndromen verwendet werden, die bei geistesgestörten Personen häufig auftreten. Auch können sie vor einem operativen Eingriff verwendet werden, um einen ängst- lichen Patienten zu beruhigen.
Im Bereich der Veterinär- medizin können sie vor der Operation von verletzten Tieren verwendet werden ; zur Linderung der Angst von Tieren beim Transport (eine häufige Krankheit genannt shipping sickness ) und zur Beruhigung von Tieren, die in tierärztlichen Käfigen und Ställen dicht zusammengedrängt sind.
Das folg nde Beispiel soll die Erfindung klarer beschreiben, jedoch nicht beschränken.
Beispiel
185 g von s2o"Isiatriumhydrid in Mineralöl wurde in 3350 ml Athylenglycoldimethyläther dispergiert. Die Suspension wurde dann in einem Salz-Eis-Bad gekühlt und tropfenweise mit 905 g Triäthylphosphonacetat behandelt, wobei die Temperatur immer unter 20 C gehalten wird. Nach vollständiger Zugabe liess man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie gelinde 16 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre.
Anschliesseend wurden rasch 840 g 3, 4, 5-Trimeth- oxyacetophenon in 2520 ml Athytenglycoldimethyläther zugefügt. Die entstehende Lösung wurde drei Tage lang bei Raumtemperatur zelinde gerührt ; dann mit 10 Liter Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert, der Äther getrocknet und im Vakuum verdampft, um eine Roh- mischung von Athylmethyl-3, 4, 5-trimethoxyzimtsäure und Mineralöl zu erhalten.
2350 g Kaliumhydroxid wurden in 3560 ml Wasser und 3560 ml Äthanol gelöst. Die rohe Ester-Mineralöl Mischung wurde hinzugefügt und das Gemisch 16 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Flüssigkeit wurde durch Vakuumdestitlation entfernt, wobei ein fester Salzkuchen erhalten wurde. Der Festkörper wurde in einem Mim- mum an Wasser dispergiert und zweimal mit gleichen Äthervolumen gewaschen. Die resultierende wässrige Lösung wurde gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das so ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute : 2075 g. Smp. : 153, 5 bis 154. 5'C.
5 g (0, 021 Mol) 3, 4, 5-Trimethoxyzimtsäure wurden in 50 ml trockenem Benzol gelöst und 6, 7 g (0, 0528 Mol) Oxalvlchlorid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluss erhitzt, bis die Entwicklung von Chlorwasserstoffgas aufhörte. wonach unter Vakuum die Lösungsmittel abgezogen wurden. Der Rückstand wurde in 25 ml Dimethylacetamid aufgenommen und tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 50 ml Dimethyl- acetamid, enthaltend 1, 72 g (0, 021 Mol) 3-Methylamino- 1-butyn und 2, 1 g (0, 021 Mol) Triäthylamin, hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden lang am Rückfluss gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das so erhaltene Gemisch der Umsetzungsprodukte wurde in ein grosses Volumen Wasser gegossen und die entstandene Lösung zweimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt und der Reihe nach mit gesättigter NaHCO3-Lösung. 6n HCI und Wasser gewaschen. Die Atherschicht wurde schliesslich mit Kohle entfärbt, filtriert, getrocknet und der Äther verdampft.
Der Rückstand wurde in der kleinen Menge Benzol aufgenommen und bis zur leichten Trübung mit Petrol- äther verdünnt.
Kühlen der Lösung ergab das kristalline Produkt N-Methyl-N-[2-(3-butynyl)]-3, 4, 5-trimethoxy zimtsäureamid, Schmelzpunkt : 82 bis 84 C.
Ebenso wurde nach dem obigen Verfahren die folgende Verbindung hergestellt : N-Methyl-N- [2- (3-butynyl)]-l-methyl-3, 4, 5-tri- methoxyzimtsäureamid, Schmelzpunkt : 77 bis 80"'C.
Process for the preparation of cinnamic acid amide derivatives
The invention relates to a process for the preparation of novel derivatives of cinnamic acid, in particular to certain unsaturated amides which are useful in the alleviation of certain human mental illnesses and for the calming of animals in veterinary practice.
The compounds prepared according to the invention can be represented by the following formula I:
EMI1.1
where R 'is hydrogen or methyl, R = and R is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, Rt is the radical-C¯CR) and R--, hydrogen or methyl.
The new connections include, for example:
N-Ethyl-N- [3- (1-butynyl)] - 3, 4, 5-trimethoxy cinnamic acid amide,
N-Isopropyl-N- [3- (1-hexynyl)] -3, 4, 5-trimethoxy cinnamic acid amide.
Nn-Propyl-N- [3- (1-pentynyl)] -3, 4, 5-trimethoxycinnamic acid amide, N-methyl-N- [4- (2-hexenyl)] -3, 4, 5-trimethoxycinnamic acid amide and similar.
The compounds can be prepared from the readily available substituted cinnamic acids or their methyl derivatives and acetylamines by processes already known.
The preparation of the 1, -methyl-3, 4, 5-trimethoxycinnamic acids and the N-substituted amides derived therefrom can be carried out without difficulty by starting from one of the available substances. Gallic acid (3,4 * 5-trihydroxybenzoic acid), for example, can be used as a convenient starting material for the synthesis.
As a first step, trimethyl gallic acid is produced by methylation of gallic acid with dimethyl sulfate under basic conditions (cf. Organic Syntheses, Collectiv Volume 1, 573 [1941]). In the second step, the trimethylgallic acid is refluxed with an excess of thiony) ch) oride in order to produce trimethylalloyl chloride, which is separated off from the reaction mixture in the usual way. Diethyl malonate and trimethylgalloyl chloride are then reacted in the presence of magnesium ethylate to form diethyl 3, 4, 5-trimethoxybenzoyl malonate.
This ester is hydrolyzed and decarboxylated by refluxing in a mixture of glacial acetic acid and concentrated sulfuric acid to form 3, 4, 5-trimethoxyacetophenone (Organic Syntheses, Collectiv Volume IV, 708 [1963]), the one for the synthesis of the invention # s ss-methyl compounds is a suitable intermediate.
The substituted ketone, as it is available on the basis of the production process outlined above, is used to produce the j3-methyl-3, 4, 5-trimethoxycinnamic acids. One production process consists in the aldol condensation according to Dunnavant and Hauser (cf. J. Org. Chem., 25 [1960] 506). The synthesis is carried out in the following way: Your solution of ethyl acetate in ether is added to a stirred suspension of lithium amide in anhydrous liquid ammonia, the stirring being continued for about 20 minutes thereafter. The substituted ketone is then added over 1 minute and the reaction mixture stirred for about 1 hour.
The reaction product mixture is worked up by neutralizing it with solid ammonium chloride and gradually replacing the liquid ammonia with ether. When the exchange is complete, cold water is added and the ethereal layer containing the crude product is separated and washed successively with dilute mineral acid, dilute sodium bicarbonate solution and water to remove impurities and unwanted by-products. The ether solution is dried, the solvent is removed in vacuo, and the residue is distilled under reduced pressure, an ester, β-methyl-p-hydroxy-3, 4, 5-trimethoxyhydrocinnamate being obtained.
Water is removed from this ester by refluxing with acetic anhydride, anhydrous formic acid, a mixture of acetanhydride and acetyl. chforid or a similar dehydrating agent. The unsaturated ester thus obtained. ß-Methyl-3,4,5-trimethoxy ethyl cinnamate is hydrolyzed by refluxing with a strong base in an aqueous-ethanotic solution. Suitable strong bases for carrying out this hydrolysis are sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
The hydrolysis mixture is then acidified with aqueous mineral acid. to precipitate the ß-methyl-3,4,5trimethyoxycinnamic acid, which can be conveniently recrystallized from a mixture of benzene and petroleum ether.
Another method for the synthesis of substituted cinnamic acids is the well-known Reformatzky reaction (cf. Shriner. Org. Reactions, 1 [1942] 1). In this process, a mixture of activated zinc and anhydrous tetrahydrofuran is stirred and brought to the boil under reflux; a solution of ethyl bromoacetate and substituted ketone in a mixture of equal parts by volume of dry benzene and tetrahydrofuran is added at such a rate that a good reflux ratio is maintained. After the addition is complete and the reaction mixture has refluxed for one hour. it is cooled and treated with an excess of saturated ammonium chloride solution.
The mixture. that has partially solidified is extracted several times with ether, and the ether extracts are washed out with water and dried. The dried solution is distilled in vacuo, giving the ester, ß-methyl-ß-hydroxy-3, 4, 5-trimethoxyhydro cinnamic acid ethyl ester. The ester is dehydrated and hydrolyzed as shown above, with formation of the ß-alkyl-3,4,5-tri methoxycinnamic acid.
A third method for the preparation of the β-methyl-3,4,5-trimethoxycinnamic acids is based on the application of the phosphonate-carbanion method of Wadsworth and Emmons (cf. J. Am. Chem. Soc. 83 [1961] 1737), whereby Phosphonate carbanions, which contain electron withdrawing groups, are reacted with ketones in an aprotic (amenican: aprotic) solvent.
For example, a mixture of triethy) phosphonacetate and sodium hydride (50% dispersion in mineral oil) is stirred and in a suitable inert solvent, preferably 1,2-dimethoxyethyne. be @ room temperature until the evolution of hydrogen has stopped. Suitable solvents are those in which the solvent molecules have no reactable or replaceable hydrogen atoms. A solution of 3.4.5-trimethoxyacetophenone, preferably in the same solvent, is added to the resulting mixture and the mixture is stirred for so long. until the implementation is complete.
The Esther formed in this way.
ss-methyl-3 4,5-trimthoxycinnamic acid ethyl ester is hydrolyzed and the free acid, as described above, is obtained.
The N-substituted cinnamic acid amides are synthesized from the cinnamic acids produced by one of the specified processes. In a preferred embodiment, the cinnamic acid chloride and an excess of 3-N-ethylamino-1-butyne are reacted in benzene and overnight at about room temperature.
The excess of 3-methylamino-1-butyne acts as an acid acceptor and neutralizes the hydrogen chloride formed during the reaction. Besides benzene, suitable diluents include ether and acetone. Ethyjacetat, benzene dimethylacetamide and similar solvents, which are not reactive towards the reactants and the end product. After the reaction has ended, the reaction product solution is washed with water and dried. The benzene diluent is removed under vacuum and the residue from a suitable solvent such as.
B. a mixture of benzene and petroleum ether, recrystallized.
The amines can be prepared by the method of G. F.
Hennion and J. J. Sheehan, J. Am. Chem. Soc. 71, 1964 (1949) and that of G. F. Hennion and J. M.
Campbell, J. org. Chem. 21, 791 (1956). These methods include the reaction of sodium acetylide with a suitable substituted aldehyde and the replacement of the hydroxyl group of the resulting carbinol with chlorine or bromine. z.
B. using thionyl chloride, phosphorus oxychloride or phosphorus tribromide, and the subsequent replacement of the halogen group by a suitable substituted amine according to the following implementation scheme:
EMI2.1
<tb> <SEP> O <SEP> OH
<tb> <SEP> NH3 <SEP> hydrolysis <SEP> 1
<tb> R3-C-H-f-Na = 'C <SEP> = <SEP> CRb ---- <SEP> R3-C-C-CR5
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> C <SEP>! <SEP> R'-NH
<tb> SOCI-1 <SEP> 1 <SEP> R> NH2 <SEP>!
<tb> <SEP> R3-C-C-C <SEP> RS <SEP> --- <SEP> R $ -C-C-C <SEP> RS
<tb> pyridine
<tb> <SEP> H <SEP> H
<tb>
The chosen method shown shows the reaction with thionyl chloride in the presence of pyridine, only to avoid the allene acetylene rearrangement, as is the case with Johnson Acetylcnic Compounds, Edward Arnold & Company. London, 1946, Volume I, page 63.
The new compounds that are produced by the above process include 3-methylamino-1-butyne, boiling point 88 ° C., 740 mm, n = t, 4280.
The novel cinnamic acid amides of the present invention have unique, unexpected, and very desirable tranquilizer properties, while at the same time they are free from the usual accompanying and undesirable muscle slackening and general body relaxing properties exhibited by other tranquilizer drugs. The neurosedative effect of the present compounds was demonstrated by experiments on male rats which had been rendered aggressive and excitable by mechanical ablation of the septum.
After administration of these drugs, the test animals lost their aggressiveness and responsiveness to sensory stimuli that trigger irritation.
The neurosedative effects of the present compounds make them highly useful in human and veterinary medicine. The lack of influence on the ability to move is a decisive advantage when the compounds are used for the relief of anxiety syndromes that are common in mentally disturbed individuals. They can also be used before surgery to calm a frightened patient.
In veterinary medicine, they can be used on injured animals before surgery; to relieve animal anxiety during transport (a common disease called shipping sickness) and to calm animals that are crowded together in veterinary cages and stalls.
The following example is intended to describe the invention more clearly, but not to limit it.
example
185 g of s2o "isiatrium hydride in mineral oil was dispersed in 3350 ml of ethylene glycol dimethyl ether. The suspension was then cooled in a salt-ice bath and treated dropwise with 905 g of triethyl phosphonoacetate, the temperature always being kept below 20 ° C. After the addition was complete, it was left the solution warmed to room temperature and stirred for a gentle 16 hours under a nitrogen atmosphere.
Then 840 g of 3, 4, 5-trimethoxyacetophenone in 2520 ml of ethylene glycol dimethyl ether were quickly added. The resulting solution was gently stirred at room temperature for three days; then diluted with 10 liters of water, extracted with ether, the ether dried and evaporated in vacuo to obtain a crude mixture of ethylmethyl-3, 4, 5-trimethoxycinnamic acid and mineral oil.
2350 g of potassium hydroxide were dissolved in 3560 ml of water and 3560 ml of ethanol. The crude ester-mineral oil mixture was added and the mixture was refluxed for 16 hours. The liquid was removed by vacuum distillation to give a solid salt cake. The solid was dispersed in a membrane in water and washed twice with the same volume of ether. The resulting aqueous solution was cooled and acidified with concentrated hydrochloric acid. The product thus precipitated was filtered off and air-dried. Yield: 2075 g. M.p .: 153.5 to 154.5'C.
5 g (0.021 mol) 3, 4, 5-trimethoxycinnamic acid were dissolved in 50 ml dry benzene and 6.7 g (0.0528 mol) oxalic chloride were added. The reaction mixture was heated to reflux until the evolution of hydrogen chloride gas ceased. after which the solvents were removed under vacuum. The residue was taken up in 25 ml of dimethylacetamide and added dropwise to a stirred solution of 50 ml of dimethylacetamide containing 1.72 g (0.021 mol) of 3-methylamino-1-butyne and 2.1 g (0.021 mol) Triethylamine added. The reaction mixture was stirred at reflux for three hours and then cooled to room temperature.
The resulting mixture of the reaction products was poured into a large volume of water and the resulting solution was extracted twice with ether. The ether extracts were combined and sequentially with saturated NaHCO3 solution. Washed 6n HCl and water. The ether layer was finally decolorized with charcoal, filtered, dried and the ether evaporated.
The residue was taken up in the small amount of benzene and diluted with petroleum ether until it was slightly cloudy.
Cooling the solution gave the crystalline product N-methyl-N- [2- (3-butynyl)] - 3, 4, 5-trimethoxy cinnamic acid amide, melting point: 82 to 84 C.
The following compound was also prepared by the above process: N-methyl-N- [2- (3-butynyl)] -1-methyl-3, 4, 5-trimethoxycinnamic acid amide, melting point: 77 to 80 "C.