Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegede Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der Formel 1:
EMI1.1
in welcher R1 eine Alkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, eine 2-(N-Alkanoyl-anilino) äthylruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen im Alkanoylrest, den 2-Anilinoäthyl-, 2-(N-Allyl-anilino) äthyl-, 2-Phenoxyäthyl-, 2-Benzoyläthyl- oder Cinnamylrest, und R2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere analgetische und antitussive Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index, besitzen. Die analgetische Wirksamkeit ist besonders ausgeprägt bei den Verbindungen, die in R1 einen Phenylkern enthalten.
Antitussive Wirksamkeit liegt bei allen Verbindungstypen vor, von besonderem Interesse ist sie jedoch bei Verbindungen mit einer definitionsgemässen Alkylgruppe als R1. Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze eignen sich deshalb als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese oder des Hustenreizes. Ihre Anwendung kann oral, rektal oder parenteral erfolgen.
Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Säureadditionssalze lassen sich herstellen, indem man eine l-substituierte 4-Allyl-isonipecotinsäure der For mel IZ:
EMI1.2
in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise in einen niederen Alkylester überführt und gewünschtenfalls letzteren in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure umwandelt. Beispielsweise setzt man eine Carbonsäure der Formel II mit einem niederen Diazoalkan, insbesondere Diazomethan, oder in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels, wie z. B.
Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem niederen Alkanol um Nach einer Variante der Veresterung führt man die Carbonsäure der Formel II zunächst in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat über und setzt letzteres, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, mit einem niederen Alkanol um. Zum Beispiel erhält man durch Erwärmen der Carbonsäure mit Thionylchlorid das entsprechende Carbonsäurechlorid, das beim Kochen mit einem niederen Alkanol das Hydrochlorid des entsprechenden niederen Alkylesters liefert. Gemäss einer andern Variante der Veresterung führt man die Carbonsäure der Formel II zunächst in ein Metallsalz, insbesondere ein Alkalimetall-, Silber- oder Bleisalz, über und setzt dieses mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols, z.
B. mit einem niederen Alkylhaloge nid, niederen p-Toluolsulfonsäurealkylester oder Dimethylsulfat, um. Gegebenenfalls wird die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt und durch Erhitzen vervollständigt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidinderivate der Formel I werden anschlie ssend gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Äthanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Pipersi- dinderivaten der Formel I kann z. B.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansul- fonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure oder 1,5-Naphthalindisulfonsäure verwendet werden.
Die neuen Piperidinderivate der Formel I und ihre Salze werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht.
Die täglichen Dosen von freien Basen oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 1 und 100 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Kapseln, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines Piperidinderivates der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Besonders für die Behandlung des Hustens kommen ferner auch Lutschtabletten sowie nichteinzeldosierte orale Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirups und Hustentropfen, in Betracht.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
3,0 g g 1-(2-Phenyläthyl)-4-allyl-isonipecotonitril werden mit 30 ml konz. Salzsäure 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Salzsäure unter Vakuum abgedampft und der Rückstand in Wasser gelöst Die wässrige Lösung wird zweimal mit Äther gewaschen, hierauf ri ; mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt, erneut mit Äther extrahiert und schliesslich mit konz.
Salzsäure angesäuert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Isopropanol gelöst, die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft.
Die zurückbleibende, rohe 1-(2-Phenyläthyl)-4-allyl-iso- nipecotinsäure wird mit 30 ml Thionylchlorid 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 20 ml abs. Benzol versetzt und wiederum eingedampft. Das erhaltene, rohe 1-(2-Phenyläthyl)-4-allyl- isonipecotinoyl-chlorid-hydrochlorid wird mit 30 ml abs.
Äthanol 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Äthanol wird unter Vakuum abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und zweimal mit Äther extrahiert. Die Vereinigten Atherlösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man den 1-(2-Phenyl äthyl)-4-allyl-isonipecotinsäure-äthylester (Kp. 126 bis 1280/0,015 Torr) erhält, der mit Fumarsäure in Ather in das Fumarat vom Smp. 1380 (aus Isopropanol umkristallisiert) übergeführt wird.
In analoger Weise werden der l-(3-Phenylpropyl)-4- allyl-isonipecotinsäure-äthylester, Kp. 1780/0,01 Torr, Fumarat Smp. 1380 und der l-n-Octyl-4-allyl-isonipeco- tinsäure-äthyIester, Kp. 130l400/0,0l Torr, Fumarat Smp. 247-1480 erhalten.
Process for the preparation of new piperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that piperidine derivatives of the formula 1:
EMI1.1
in which R1 is an alkyl group with 7 to 9 carbon atoms, a phenylalkyl group with a maximum of 4 carbon atoms in the alkyl radical, a 2- (N-alkanoyl-anilino) ethyl group with a maximum of 4 carbon atoms in the alkanoyl radical, the 2-anilinoethyl, 2- (N-allyl -anilino) ethyl, 2-phenoxyethyl, 2-benzoylethyl or cinnamyl radical, and R2 is a lower alkyl group, and their addition salts with inorganic and organic acids have valuable pharmacological properties, in particular analgesic and antitussive activity with a favorable therapeutic index. The analgesic effectiveness is particularly pronounced with the compounds which contain a phenyl nucleus in R1.
Antitussive activity is present in all types of compounds, but it is of particular interest in compounds with an alkyl group as defined as R1. The compounds of the formula I and their acid addition salts are therefore suitable as active ingredients for pharmaceutical preparations for the alleviation and elimination of pain of various origins or of the coughing stimulus. They can be used orally, rectally or parenterally.
The new piperidine derivatives of the formula I and their acid addition salts can be prepared by adding an 1-substituted 4-allyl-isonipecotic acid of the formula IZ:
EMI1.2
in which R1 has the meaning given under formula I, converted in a manner known per se into a lower alkyl ester and, if desired, converts the latter into an addition salt with an inorganic or organic acid. For example, a carboxylic acid of the formula II is used with a lower diazoalkane, especially diazomethane, or in the presence of a dehydrating agent, such as. B.
Hydrogen chloride, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid or dicyclohexylcarbodiimide, with a lower alkanol. According to a variant of the esterification, the carboxylic acid of the formula II is first converted into a reactive functional derivative and the latter is reacted with a lower alkanol, optionally in the presence of an acid-binding agent . For example, by heating the carboxylic acid with thionyl chloride, the corresponding carboxylic acid chloride is obtained, which when boiled with a lower alkanol gives the hydrochloride of the corresponding lower alkyl ester. According to another variant of the esterification, the carboxylic acid of the formula II is first converted into a metal salt, in particular an alkali metal, silver or lead salt, and this is mixed with a reactive ester of a lower alkanol, e.g.
B. with a lower alkyl halide, lower alkyl p-toluenesulfonate or dimethyl sulfate. Optionally, the reaction in an organic solvent, such as. B. benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran or dioxane, carried out and completed by heating.
The piperidine derivatives of the formula I obtained by the process according to the invention are then, if desired, converted into their addition salts with inorganic and organic acids in the customary manner. For example, a solution of a piperidine derivative of the formula I in an organic solvent, such as diethyl ether, methanol or ethanol, is mixed with the acid desired as the salt component or a solution thereof, and this is separated immediately or after adding a second organic liquid, such as B. diethyl ether to methanol, precipitated salt.
For use as active ingredients for medicaments, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used instead of free bases; H. Salts with those acids, the anions of which show either no or desired pharmacological effect of their own at the dosages in question. It is also advantageous if the salts to be used as active ingredients can be readily crystallized and are not or only slightly hygroscopic. For salt formation with Pipersidinderivaten of the formula I can, for. B.
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, β-hydroxyethanesulphonic acid, acetic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid or 1,5-naphthalic acid, mandelic acid used will.
The new piperidine derivatives of the formula I and their salts are administered orally, rectally or parenterally.
The daily doses of free bases or pharmaceutically acceptable salts thereof range between 1 and 100 mg for adult patients. Suitable dosage unit forms, such as coated tablets, capsules, tablets, suppositories or ampoules, preferably contain 0.5-50 mg of a piperidine derivative of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Lozenges and non-single-dose oral forms of application, such as, for example, are also suitable for the treatment of coughs. B. cough syrups and cough drops prepared with the usual excipients.
The following example explains the preparation of the new compounds of the formula I. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
3.0 g g of 1- (2-phenylethyl) -4-allyl-isonipecotonitrile are concentrated with 30 ml. Hydrochloric acid boiled under reflux for 15 hours. The hydrochloric acid is then evaporated off under vacuum and the residue is dissolved in water. The aqueous solution is washed twice with ether, then ri; Made alkaline with dilute sodium hydroxide solution, extracted again with ether and finally with conc.
Hydrochloric acid acidified and evaporated to dryness in vacuo. The residue is dissolved in isopropanol, the solution is filtered and the filtrate is evaporated.
The remaining, crude 1- (2-phenylethyl) -4-allyl-isonipecotinic acid is refluxed with 30 ml of thionyl chloride for 2 hours. The excess thionyl chloride is then evaporated off under vacuum, the residue with 20 ml abs. Benzene added and again evaporated. The crude 1- (2-phenylethyl) -4-allyl isonipecotinoyl chloride hydrochloride obtained is mixed with 30 ml of abs.
Ethanol refluxed for 3 hours. The ethanol is evaporated off under vacuum, the residue dissolved in water, the solution made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and extracted twice with ether. The combined ether solutions are dried over potassium carbonate and evaporated. The residue is distilled in a high vacuum, giving ethyl 1- (2-phenyl) -4-allyl-isonipecotinate (boiling point 126 to 1280 / 0.015 Torr) which, with fumaric acid in ether, is converted into fumarate with a melting point of 1380 (recrystallized from isopropanol) is transferred.
In an analogous manner, the 1- (3-phenylpropyl) -4-allyl-isonipecotinic acid ethyl ester, boiling point 1780 / 0.01 Torr, fumarate melting point 1380 and the in-octyl-4-allyl-isonipecotinic acid ethyl ester, Bp 130l400 / 0.0l torr, fumarate m.p. 247-1480.