Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der Formel
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worin R1 ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe und R3 ein Wasserstoff- oder Jodatom bedeuten.
Eine niedere Alkylgruppe, wie sie als R2-Substituent vorliegen kann, ist vorzugsweise eine 1-7 C-Atome ent haltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl. Als Halo- gensubstituenten kommen alle 4 Halogene in Betracht, also Chlor, Brom, Jod und Fluor. Brom und Chlor bil den eine bevorzugte Gruppe. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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mit einer Halogenwasserstoffsäure umsetzt.
Diese Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsäure kann bei Raumtemperatur durch Zugabe der Säure er folgen. Es kommen jedoch auch höhere und niedrigere Temperaturen in Frage.
Die dabei als Ausgangsmaterialien verwendeten Ver bindungen der Formel Ia können erhalten werden, indem man ein 4(5)-Nitroimidazol der Formel II
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worin eines der A-Symbole eine Nitrogruppe und das andere ein Wasserstoff- oder Jodatom bedeutet, mit einem Bis(3-halogen-2-hydroxypropyl)-sulfat um setzt und das Umsetzungsprodukt mit einer starken Base, wie NaOH oder KOH, behandelt. Diese Umsetzung mit dem Bis(3-halogen-2-hydroxypropyl)-sulfat wird zweck- mässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 120 C und I40 C vorgenommen.
Die als Ausgangsstoffe für die Herstellung von ent sprechenden 4-Jod-5-nitro- bzw. 5-Jod-4-nitro-verbindun- gen verwendbaren 2-nieder-Alkyl-4(5)-jod-5(4)-nitro- -imidazole werden vorzugsweise durch Nitrierung von 2-nieder-Alkyl-4,5-dijod-imidazol gewonnen. Die Be handlung einer solchen Dijodverbindung mit einem Ni- trierungsmittel führt überraschenderweise zum Austausch eines der beiden Jodatome durch eine Nitrogruppe. Als Nitrierungsmittel kann beispielsweise eine Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und Salpetersäure verwen det werden.
Die Nitrierung erfolgt zweckmässig bei Tem peraturen unterhalb Raumtemperatur, vorzugsweise un terhalb etwa 10 C.
Die Verfahrensprodukte können erwünschtenfalls mit Säuren in Salze übergeführt werden. Zur Salzbildung sind z. B. starke Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, geeignet.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch chemo therapeutische Aktivität aus. Sie können zur Behandlung von durch pathogene Protozoen (z. B. gewissen Amöben arten) verursachten Infektionen verwendet werden, im besondern als Trichomonacide, z. B. gegen Trichomonas vaginalis. Die 5-Nitro-isomeren haben sich als besonders wirksame Trichomonacide erwiesen. Die Verfahrenspro dukte können, z. B. oral, in den üblichen pharmazeuti schen Formen, gegebenenfalls im Gemisch mit den üb lichen organischen oder anorganischen Trägermaterialien wie Stärke, Lactose, Sucrose, Gelatine, Magnesiumstea- rat, Talk, vegetabilische Öle oder Gummi) verabreicht werden.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe und/oder Hilfsstoffe, wie Konservie- rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, ent halten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder flüssiger Form vorliegen, z. B. als Tabletten, Kap seln, Lösungen oder Emulsionen.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel</I> Ein Gemisch von 50 g 2-Methyl-4(oder 5)-nitro-imid- azol und 125 g Bis-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-sulfat wird 3 Stunden unter Rühren auf 125-135 erhitzt. Der resul tierende homogene Sirup wird abgekühlt und in 80 ml Wasser bei einer Temperatur unterhalb 40 gelöst. Die Lösung wird auf l0-15 abgekühlt und bei l0-20 mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd (l50 ml, 3-n) und mit Methylenchlorid (200 ml) versetzt. Nach Trennung der Schichten wird die wässrige Lösung noch einmal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die ver einigten Methylenchloridschichten werden mehrmals mit 3-n wässrigen Natriumhydroxydlösung gewaschen. Das Methylenchlorid wird durch Vakuumdestillation ent fernt. Der Rückstand wird mit Äther zur Kristallisation gebracht.
Das so erhaltene 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-methyl- -5-nitro-imidazol bildet nach Umkristallisation aus Was ser oder Äthylacetat praktisch farblose Prismen und schmilzt bei 110-111 .
Zu 30 ml konzentrierter wässeriger Salzsäure werden 5 g 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol gege- ben. Die Lösung wird 20 Minuten zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, mit 30 ml Wasser verdünnt, sorgfältig mit Ammoniak auf ein pH von 7-8 gebracht und schliess- lich mit Ammoniumsulfat gesättigt. Das ausgeschiedene Öl kristallisiert nach einigen Tagen.. Nach Umkristallisa tion aus Toluol erhält man so 1-(3-Chlor-2-hydroxypro- pyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol vom Schmelzpunkt 77-78 .
In analoger Weise erhält man 1-(3-Brom-2-hydroxy- propyl)-2-methyl-5-nitroimidazol als schweres Öl. Das Pikrat dieser Verbindung kristallisiert und schmilzt bei 137 .
Process for the preparation of imidazole derivatives The invention relates to a process for the preparation of new imidazole derivatives of the formula
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wherein R1 is a halogen atom, R2 is a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl group and R3 is a hydrogen or iodine atom.
A lower alkyl group, as it can be present as an R2 substituent, is preferably a straight-chain or branched alkyl group containing 1-7 C atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl. All 4 halogens are suitable as halogen substituents, that is, chlorine, bromine, iodine and fluorine. Bromine and chlorine are a preferred group. The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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reacted with a hydrohalic acid.
This treatment with a hydrohalic acid can be carried out at room temperature by adding the acid. However, higher and lower temperatures are also possible.
The compounds of the formula Ia used as starting materials can be obtained by adding a 4 (5) -nitroimidazole of the formula II
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wherein one of the A symbols is a nitro group and the other is a hydrogen or iodine atom, with a bis (3-halogen-2-hydroxypropyl) sulfate and the reaction product is treated with a strong base such as NaOH or KOH. This reaction with the bis (3-halogen-2-hydroxypropyl) sulfate is expediently carried out at an elevated temperature, e.g. B. made between 120 C and I40 C.
The 2-lower-alkyl-4 (5) -iodo-5 (4) -nitro which can be used as starting materials for the production of the corresponding 4-iodo-5-nitro or 5-iodo-4-nitro compounds - -imidazoles are preferably obtained by nitration of 2-lower-alkyl-4,5-diiodo-imidazole. The treatment of such a diiodine compound with a nitrating agent surprisingly leads to the replacement of one of the two iodine atoms by a nitro group. A mixture of concentrated sulfuric acid and nitric acid, for example, can be used as the nitrating agent.
The nitration is expediently carried out at temperatures below room temperature, preferably below about 10 C.
If desired, the products of the process can be converted into salts with acids. For salt formation z. B. strong acids such as hydrohalic acids are suitable.
The products of the process are characterized by their chemotherapeutic activity. They can be used to treat infections caused by pathogenic protozoa (e.g. certain types of amoeba), in particular as trichomonacides, e.g. B. against Trichomonas vaginalis. The 5-nitro isomers have proven to be particularly effective trichomonacids. The procedural products can, for. B. orally, in the usual pharmaceutical forms, optionally mixed with the usual organic or inorganic carrier materials such as starch, lactose, sucrose, gelatin, magnesium stearate, talc, vegetable oils or gum) are administered.
You can also contain other therapeutically valuable substances and / or auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers. The pharmaceutical preparations can be in solid or liquid form, e.g. B. as tablets, capsules, solutions or emulsions.
In the following example, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example </I> A mixture of 50 g of 2-methyl-4 (or 5) -nitro-imid-azole and 125 g of bis (3-chloro-2-hydroxypropyl) sulfate is stirred for 3 hours 125-135 heated. The resulting homogeneous syrup is cooled and dissolved in 80 ml of water at a temperature below 40. The solution is cooled to 10-15 and an aqueous solution of sodium hydroxide (150 ml, 3-n) and methylene chloride (200 ml) are added at 10-20. After separating the layers, the aqueous solution is extracted once more with 100 ml of methylene chloride. The united methylene chloride layers are washed several times with 3N aqueous sodium hydroxide solution. The methylene chloride is removed by vacuum distillation. The residue is crystallized with ether.
The 1- (2,3-epoxypropyl) -2-methyl- -5-nitro-imidazole obtained in this way forms practically colorless prisms after recrystallization from water or ethyl acetate and melts at 110-111.
5 g of 1- (2,3-epoxypropyl) -2-methyl-5-nitro-imidazole are added to 30 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid. The solution is heated to boiling for 20 minutes, then cooled, diluted with 30 ml of water, carefully brought to a pH of 7-8 with ammonia and finally saturated with ammonium sulphate. The separated oil crystallizes after a few days. After recrystallization from toluene, 1- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -2-methyl-5-nitro-imidazole with a melting point of 77-78 is obtained.
In an analogous manner, 1- (3-bromo-2-hydroxypropyl) -2-methyl-5-nitroimidazole is obtained as a heavy oil. The picrate of this compound crystallizes and melts at 137.