Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstel lung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel
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worin R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C1-C7-Alkylgruppe und eines der A-Symbole eine Nitrogruppe und das andere ein Wasserstoff- oder Jodatom bedeutet.
Eine C1-C7-Alkylgruppe, wie sie als R1-Substituent vorliegen kann, ist vorzugsweise eine 1-7 C-Atome enthaltende, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl. Als Halogensubstituenten kommen alle 4 Halogene in Be tracht, also Chlor, Brom, Jod und Fluor. Brom und Chlor bilden eine bevorzugte Gruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R2 ein Halogenatom darstellt, mit Alkali behan delt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des er- findungsgemässen Verfahrens setzt man eine Verbin dung der Formeln III oder IV
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worin Ra ein Wasserstoff oder Jodatom darstellt, mit Alkali um und gelangt so zu Verbindungen der For meln V und VI
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Die Behandlung mit Alkali wird zweckmässig bei Raumtemperatur vorgenommen. Es können jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaturen zur Anwen dung kommen. Als Alkali kommen z. B. starke Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in Frage.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organi schen Lösungsmittel, insbesondere einem Alkohol, durchgeführt.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln III und IV können erhalten werden, indem man ein 4(5)-Nitro- imidazol der allgemeinen Formel Ia mit einem Epiha- logenhydrin (vorzugsweise Epichlorhydrin) bei erhöh ter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereiche von etwa 80-120 C umsetzt. Diese Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart eines basischen Katalysa- tors aus geführt. Als basische Katalysatoren kommen z. B. Alkalimetallsalze in Betracht, wie z. B. Natrium acetat, Kaliumcarbonat oder ein Alkahmetallsalz von z. B. 2-Methyl-4(5)-nitro-imidazol. Es ist zweckmässig, für die Umsetzung überschüssiges Epihalogenhydrin als Lösungsmittel zu verwenden.
Es können jedoch auch andere inerte organische Lösungsmittel verwendet wer den. Nach dieser Methode erhält man Gemische von 4- und 5-Nitro-imidazolen der Formeln V und VI.
Falls R9 ein Jodatom bedeutet, können die erhalte nen Gemische leicht in die beiden Komponenten aufge trennt werden.
Die Verfahrensprodukte können erwünschtenfalls mit Säuren in Salze übergeführt werden. Zur Salzbil dung sind z. B. starke Säuren, wie Halogenwasserstoff säuren, geeignet.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch che motherapeutische Aktivität aus. Sie können zur Be handlung von durch pathogene Protozoen (z. B. gewis sen Amöbenarten) verursachten Infektionen verwendet werden, im besondern als Trichomonacide, z. B. gegen Trichomonas vaginalis. Die 5-Nitro-isomeren haben sich als besonders wirksame Trichomonacide erwiesen. Die Verfahrensprodukte können, z. B. oral, in den üblichen pharmazeutischen Formen, gegebenenfalls im Gemisch mit den üblichen organischen oder anorgani schen Trägermaterialien (wie Stärke Lactose, Sucrose, 4 Gelatine, Magnesiumstearat, Talk, vegetabilische öle oder Gummi) verabreicht werden.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe und/oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder flüssiger Form vorlie gen, z. B. als Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Emulsionen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer Lösung von 1,2 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser werden 4 g 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl- 4-nitro-imidazol bei 10-20 zugefügt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 20-25 gerührt, dann 1 Minute auf 50-70 erhitzt und hierauf abgekühlt. Man erhält so kristallisiertes 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-methyl-4-nitro-imidazol, das durch Filtration isoliert wird. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat beträgt der Schmelzpunkt 90-91 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3-Chlor-2- hydroxypropyl)-2-methyl-4-nitro-imidazol kann folgen- ermassen erhalten werden: 300 ml Epichlorhydrin werden zusammen mit 50 g 2-Methyl-4(oder 5)-nitro-imidazol und 0,5-1 g des Natriumsalzes von 2-Methyl-4(oder 5)-nitro-imidazol unter Rühren 10 Minuten zum Sieden unter Rückfluss (l10-118 ) erhitzt. Nach Abkühlung kristallisiert das Produkt [1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2- methyl-4-nitro-imidazol]. Nach der Filtration wird die Mutterlauge im Vakuum destilliert, um überschüssiges Epichlorhydrin wiederzu gewinnen.
Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Alkohol erhält man eine zusätzliche Menge an dem genannten Imidazolderivat. Schmelzpunkt 150-15l . <I>Beispiel 2</I> 55 g 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl- 4-nitro-5-jod-imidazol werden mit 100 ml Äthanol vermischt und mit 55 ml 3-n wässriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Zu nächst tritt Lösung ein, aber nach wenigen Minuten kristallisiert das 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-methyl- 4-nitro-5-jod-imidazol in schwach gelblichen voluminösen Nadeln. Nach Fil tration und Umkristallisation aus Toluol beträgt der Schmelzpunkt 139 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl- 4-nitro-5-jod-imidazol kann folgendermassen erhalten werden: Ein Gemisch von 100 g 2-Methyl-4(oder 5)-jod- 5(oder 4)-nitro-imidazol, 400 ml Äthanol und 80 g Epi- chlorhydrin wird 12 Stunden unter Rühren zum Rück- fluss erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird in 1,5 Liter Wasser gegossen und 3-4 Stunden gerührt. Der halbkristalline Niederschlag wird filtriert und zweimal mit einer Mischung von 100 ml Äthylacetat und 1 ml absolutem Äther verrieben.
Man erhält so 1-(3-Chlor-2-hydroxy-propyl)-2-methyl- 4-nitro-5-jod-imidazol als sandiges, kristallines gelbes Produkt vom Schmelz punkt 142 . Beispiel <I>3</I> 10 g 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl- 4-jod-5-nitro-imidazol werden mit 20 ml Alkohol vermischt und dann mit 10 ml 3-n wässeriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das Gemisch wird 3 Minuten bei 50-60 gehalten, worauf sich alles Material gelöst hat.
Man stellt die Lösung bei 0-5 zur Kristallisation und erhält so 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-methyl-4-jod-5-nitro-imidazol von Schmelzpunkt 99-100 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(Chlor-2-hydroxypropyl)- 2-methyl-4-jod-5-nitro-imidazol kann folgendermassen erhalten werden: Zur wässerigen alkoholischen Mutterlauge (siehe Beispiel 3: Herstellung des Ausgangstoffes) gibt man 150-200 g Ammoniumsulfat. Die Lösung wird zweimal mit je 250-300 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylace- tatextrakt wird mit den Äthylacetat-Äther-Waschlösun- gen des vorhergehenden Beispiels vereinigt. Das Lösungsmittel wird ab Dampbad durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Der sirupöse Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgenommen und mit 100 ml kon zentrierter Salzsäure versetzt.
Nach einigen Minuten kristallisiert das Hydrochlorid der 4-Nitroverbindung, welches durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat wird mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Ammoniak auf ein pH von 6-7 gestellt.
Nach Animpfen kristallisiert das 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-methyl-4-jod-5-nitro- imidazol. Nach Umkristallisation aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 136--l37 . <I>Beispiel 4</I> Zu einem Gemisch von 45 g 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)- 2-jod-4-nitro-imidazol in 80 ml Alkohol werden unter Rühren 45 ml einer 3-n wässerigen Natriumhydroxydlösung gegeben. Zu nächst geht alles Material in Lösung. Nach einigen Minuten kristallisiert das 1-(2,3-Epoxypropyl)-2-jod- 4-nitro-imidazol aus. Nach 5 Stunden Stehen bei 0-5 wird das Produkt abfiltriert und aus Alkohol umkri stallisiert. Es schmilzt bei 117 .
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(3-Chlor-2-hydroxy- propyl)-2-jod-4-nitro-imidazol kann wie folgt erhalten werden: Ein Gemisch von 100 g 2-Jod-4(oder 5)-nitro-imi- dazol, 400 ml Alkohol und 80 g Epichlorhydrin wird 2 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach dem alles in Lösung gegangen ist, wird die Lösung in 2 Liter Wasser gegossen und das auskristallisierende Pro dukt abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Äthanol er hält man schwach gelbe Kristalle von 1-(3-Chlor-2-hydroxypropyl)-2-jod- 4-nitro-imidazol vom Schmelzpunkt 161-162 .
Process for the production of imidazole derivatives The invention relates to a process for the production of new imidazole derivatives of the general formula
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wherein R, a hydrogen or halogen atom or a C1-C7-alkyl group and one of the A symbols is a nitro group and the other is a hydrogen or iodine atom.
A C1-C7 alkyl group, as it can be present as an R1 substituent, is preferably a straight-chain or branched alkyl group containing 1-7 C atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl. All 4 halogens come into consideration as halogen substituents, i.e. chlorine, bromine, iodine and fluorine. Bromine and chlorine form a preferred group.
The inventive method is characterized in that a compound of the formula
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wherein R2 represents a halogen atom, treated with alkali.
According to a preferred embodiment of the process according to the invention, a compound of the formulas III or IV is used
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where Ra represents a hydrogen or iodine atom, with alkali and thus arrives at compounds of the formulas V and VI
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The treatment with alkali is expediently carried out at room temperature. However, higher or lower temperatures can also be used. As alkali z. B. strong bases such as sodium or potassium hydroxide in question.
The reaction is preferably carried out in an inert organic solvent, in particular an alcohol.
The starting materials of the formulas III and IV can be obtained by mixing a 4 (5) -nitroimidazole of the general formula Ia with an epihalohydrin (preferably epichlorohydrin) at elevated temperature, preferably at a temperature in the range of about 80- 120 C converts. This reaction is preferably carried out in the presence of a basic catalyst. The basic catalysts are such. B. alkali metal salts into consideration, such as. B. sodium acetate, potassium carbonate or an alkali metal salt of z. B. 2-methyl-4 (5) -nitro-imidazole. It is advisable to use excess epihalohydrin as solvent for the reaction.
However, other inert organic solvents can also be used. This method gives mixtures of 4- and 5-nitro-imidazoles of the formulas V and VI.
If R9 is an iodine atom, the mixtures obtained can easily be separated into the two components.
If desired, the products of the process can be converted into salts with acids. To Salzbil training are z. B. strong acids such as hydrohalic acids are suitable.
The products of the process are characterized by chemical therapeutic activity. They can be used to treat infections caused by pathogenic protozoa (z. B. certain amoeba species), in particular as trichomonacids, e.g. B. against Trichomonas vaginalis. The 5-nitro isomers have proven to be particularly effective trichomonacids. The process products can, for. B. orally, in the usual pharmaceutical forms, optionally mixed with the usual organic or inorganic carrier materials (such as starch, lactose, sucrose, 4 gelatin, magnesium stearate, talc, vegetable oils or gum) are administered.
They can also contain other therapeutically valuable substances and / or auxiliary substances, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers. The pharmaceutical preparations can be in solid or liquid form, z. B. as tablets, capsules, solutions or emulsions.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> To a solution of 1.2 g of potassium hydroxide in 10 ml of water, 4 g of 1- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -2-methyl-4-nitro-imidazole are added at 10-20 added. The mixture is stirred for 30 minutes at 20-25, then heated to 50-70 for 1 minute and then cooled. This gives crystallized 1- (2,3-epoxypropyl) -2-methyl-4-nitro-imidazole, which is isolated by filtration. After recrystallization from ethyl acetate, the melting point is 90-91.
The 1- (3-chloro-2- hydroxypropyl) -2-methyl-4-nitro-imidazole used as starting material can be obtained as follows: 300 ml of epichlorohydrin are added together with 50 g of 2-methyl-4 (or 5) - nitro-imidazole and 0.5-1 g of the sodium salt of 2-methyl-4 (or 5) -nitro-imidazole heated to boiling under reflux (110-118) with stirring for 10 minutes. After cooling, the product [1- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -2-methyl-4-nitro-imidazole] crystallizes. After the filtration, the mother liquor is distilled in vacuo to recover excess epichlorohydrin.
Recrystallization of the residue from alcohol gives an additional amount of the imidazole derivative mentioned. Melting point 150-15l. <I> Example 2 </I> 55 g of 1- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -2-methyl-4-nitro-5-iodo-imidazole are mixed with 100 ml of ethanol and mixed with 55 ml of 3-N aqueous Sodium hydroxide solution added. At first solution occurs, but after a few minutes the 1- (2,3-epoxypropyl) -2-methyl-4-nitro-5-iodo-imidazole crystallizes in pale yellowish, voluminous needles. After filtration and recrystallization from toluene, the melting point is 139.
The 1- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -2-methyl-4-nitro-5-iodo-imidazole used as starting material can be obtained as follows: A mixture of 100 g of 2-methyl-4 (or 5) -iodine - 5 (or 4) -nitro-imidazole, 400 ml of ethanol and 80 g of epichlorohydrin are refluxed for 12 hours while stirring. The clear solution obtained is poured into 1.5 liters of water and stirred for 3-4 hours. The semi-crystalline precipitate is filtered and triturated twice with a mixture of 100 ml of ethyl acetate and 1 ml of absolute ether.
1- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -2-methyl-4-nitro-5-iodo-imidazole is thus obtained as a sandy, crystalline yellow product with a melting point of 142. Example <I> 3 </I> 10 g of 1- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -2-methyl-4-iodo-5-nitro-imidazole are mixed with 20 ml of alcohol and then with 10 ml of 3-n aqueous sodium hydroxide solution added. The mixture is held at 50-60 for 3 minutes after which time all material has dissolved.
The solution is set at 0-5 for crystallization and thus 1- (2,3-epoxypropyl) -2-methyl-4-iodo-5-nitro-imidazole of melting point 99-100 is obtained.
The 1- (chloro-2-hydroxypropyl) -2-methyl-4-iodo-5-nitro-imidazole used as starting material can be obtained as follows: 150-200 are added to the aqueous alcoholic mother liquor (see Example 3: Preparation of the starting material) g ammonium sulfate. The solution is extracted twice with 250-300 ml of ethyl acetate each time. The ethyl acetate extract is combined with the ethyl acetate-ether wash solutions from the previous example. The solvent is removed from the steam bath by evaporation in vacuo. The syrupy residue is taken up in 100 ml of methanol, and 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added.
After a few minutes, the hydrochloride of the 4-nitro compound crystallizes and is removed by filtration. The filtrate is diluted with 500 ml of water and adjusted to a pH of 6-7 with ammonia.
After seeding, the 1- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -2-methyl-4-iodo-5-nitro-imidazole crystallizes. After recrystallization from methanol, the melting point is 136-137. <I> Example 4 </I> To a mixture of 45 g of 1- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -2-iodo-4-nitro-imidazole in 80 ml of alcohol are added 45 ml of a 3-N aqueous solution with stirring Given sodium hydroxide solution. At first all material goes into solution. After a few minutes, the 1- (2,3-epoxypropyl) -2-iodo-4-nitro-imidazole crystallizes out. After standing at 0-5 for 5 hours, the product is filtered off and recrystallized from alcohol. It melts at 117.
The 1- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -2-iodo-4-nitro-imidazole used as starting material can be obtained as follows: A mixture of 100 g of 2-iodo-4 (or 5) -nitro- imidazole, 400 ml of alcohol and 80 g of epichlorohydrin are heated to reflux with stirring for 2 hours. After everything has gone into solution, the solution is poured into 2 liters of water and the product which crystallizes out is filtered off. After recrystallization from ethanol, pale yellow crystals of 1- (3-chloro-2-hydroxypropyl) -2-iodo-4-nitro-imidazole with a melting point of 161-162 are obtained.